Depakin - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Les données expérimentales et cliniques soutiennent l'existence de deux mécanismes de l'action anticonvulsivante du médicament Depakin. Le premier est une action pharmacologique directe associée à la concentration d'acide valproïque dans le plasma sanguin et les tissus cérébraux qui affecte le système GABAergique, entraînant une augmentation de la concentration en acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans le système nerveux central (SNC) et activation de la transmission GABA-ergic.Le second, apparemment, est une action pharmacologique indirecte associée au fait de rester dans les métabolites cérébraux de l'acide valproïque, soit avec des modifications des neurotransmetteurs, soit avec une exposition directe aux membranes cellulaires.

Pharmacocinétique

La biodisponibilité de l'acide valproïque avec administration intraveineuse est de 100%. Habituellement, les concentrations sériques d'acide valproïque de 40-100 mg / l (300-700 μmol / L) sont efficaces (déterminées avant la prise de la première dose du médicament dans les 24 heures). Avec la nécessité justifiée d'atteindre des concentrations plus élevées d'acide valproïque dans le plasma sanguin, le rapport entre le bénéfice attendu et le risque d'effets secondaires, notamment dose-dépendante, doit être soigneusement pesé, car des concentrations en acide valproïque supérieures à 100 mg / l sont attendues pour augmenter les effets secondaires jusqu'à ce que l'intoxication se développe. Avec une concentration plasmatique d'acide valproïque supérieure à 150 mg / l, une réduction de la dose est nécessaire.

Au cours de la prise du médicament, la concentration d'équilibre dans le sérum est atteinte dans les 3-14 jours.

Distribution

Le volume de distribution dépend de l'âge et est habituellement de 0,13-0,23 l / kg de poids corporel ou chez les jeunes de 0,13-0,19 l / kg de poids corporel.

Le lien avec les protéines plasmatiques (principalement avec l'albumine) est élevé (90-95%), dose-dépendante et saturable.

Chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique l'association avec les protéines plasmatiques est réduite. En cas d'insuffisance rénale sévère, la concentration de la fraction libre (thérapeutiquement active) de l'acide valproïque peut être augmentée à 8,5-20%.

Avec hypoprotéinémie la concentration totale d'acide valproïque (fraction libre + liée à la protéine) peut ne pas changer, mais peut également diminuer en raison d'une augmentation du métabolisme des fractions d'acide valproïque libres (non liées aux protéines).

L'acide valproïque pénètre dans le liquide céphalo-rachidien et dans le cerveau. La concentration d'acide valproïque dans le LCR est de 10% de la concentration sérique correspondante.

L'acide valproïque pénètre dans le lait maternel des mères qui allaitent. Dans l'état d'atteindre une concentration d'équilibre de l'acide valproïque dans le sérum sanguin, sa concentration dans le lait maternel est jusqu'à 10% de sa concentration sérique.

Métabolisme

Le métabolisme est effectué dans le foie par glucuronation, ainsi que l'oxydation bêta, oméga et oméga-1. Plus de 20 métabolites ont été identifiés, les métabolites après oméga-oxydation ont un effet hépatotoxique.

L'acide valproïque n'a pas d'effet inducteur sur les enzymes qui entrent dans le système métabolique du cytochrome P450: contrairement à la plupart des autres médicaments antiépileptiques, acide valproïque n'affecte pas le degré de métabolisme propre et le degré de métabolisme d'autres substances, telles que les œstrogènes, les progestatifs et les antagonistes de la vitamine K.

Excrétion

L'acide valproïque est principalement excrété par les reins après conjugaison avec l'acide glucuronique et la bêta-oxydation.

La clairance plasmatique de l'acide valproïque chez les patients épileptiques est de 12,7 ml / min.

La demi-vie est de 15-17 heures. Lorsqu'il est combiné avec des médicaments antiépileptiques qui induisent des enzymes microsomiques du foie, la clairance plasmatique de l'acide valproïque augmente, et la demi-vie diminue, le degré de leur changement dépend du degré d'induction des enzymes hépatiques microsomiques avec d'autres médicaments antiépileptiques.

Demi vie chez les enfants de plus de 2 mois approche celle des adultes.

Chez les patients atteints d'une maladie du foie la demi-vie de l'acide valproïque augmente.

En cas de surdosage, la demi-vie de l'acide valproïque a été portée à 30 heures.

L'hémodialyse n'est affectée que par la fraction libre de l'acide valproïque dans le sang (10%).

Les particularités de la pharmacocinétique pendant la grossesse

Avec une augmentation de la distribution de l'acide valproïque au cours du troisième trimestre de la grossesse, sa clairance rénale et hépatique augmente. Dans ce cas, malgré la prise du médicament à dose constante, il est possible de réduire les concentrations sériques de l'acide valproïque. En outre, pendant la grossesse, la relation de l'acide valproïque avec les protéines plasmatiques peut changer, ce qui peut conduire à une augmentation de la teneur en sérum de la fraction libre (thérapeutiquement active) de l'acide valproïque.

Les indications:

La forme galénique injectable de l'acide valproïque est indiquée pour le remplacement temporaire de ses formes posologiques orales, dont l'utilisation est temporairement impossible.

Chez les adultes:

- crises d'épilepsie généralisées: tonique clonique, tonico-clonique, absences, myoclonique, atonique; Syndrome de Lennox-Gastaut (en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments antiépileptiques);

- épilepsie partielle crises: crises partielles avec généralisation secondaire ou sans (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques).

Enfants:

- crises d'épilepsie généralisées: clonique, tonique, tonico-clonique, absences, myoclonique, atonique; Syndrome de Lennox-Gastaut (en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments antiépileptiques);

- crises d'épilepsie partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques);

- Prévention des crises à haute température, lorsqu'une telle prophylaxie est nécessaire.

Contre-indications

- Augmenté sensibilité à le valproate de sodium, acide valproïque, séminaire de valproate, valmromid ou à l'un des composants du médicament;

hépatite aiguë;

- Hépatite chronique;

- maladie hépatique sévère (en particulier hépatite médicamenteuse) dans l'anamnèse du patient et / ou des parents proches;

- Dommages graves au foie avec résultat létal lors de l'utilisation de l'acide valproïque dans les parents proches du sang du patient;

- la porphyrie hépatique;

- maladies mitochondriales établies causées par mutations d'un gène nucléaire codant enzyme mitochondriale γ-polymérase (POLG), par exemple, le syndrome d'Alpers-Huttenlohera et la suspicion de maladie, causés par des anomalies de la γ-polymérase, chez les enfants de moins de 2 ans (voir la section "Instructions spéciales")

- Les patients avec établi troubles de l'urée cycle (cycle de l'urée) (voir la section "Instructions spéciales");

- diathèse hémorragique, thrombocytopénie;

- combinaison avec la méfloquine;

- combinaison avec des préparations de millepertuis (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Soigneusement:

- Chez les enfants de moins de 3 ans en raison du risque accru de dommages au foie (voir "Instructions spéciales");

- avec l'administration simultanée de plusieurs anticonvulsivants (en raison du risque accru de dommages au foie);

- avec insuffisance rénale (correction de dosage requise);

- aux maladies du foie et le pancréas dans l'anamnèse;

- pendant la grossesse;

- avec une fermentopathie congénitale;

- lors de l'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse (leucopénie, thrombocytopénie, anémie);

- avec hypoprotéinémie;

- avec l'utilisation simultanée de médicaments qui provoquent des crises convulsives ou qui réduisent le seuil de convulsion, tels que les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, les dérivés de phénothiazine, les dérivés de butyrophénone, chloroquine, bupropion, tramadol (risque de provoquer des convulsions convulsives);

- avec l'administration simultanée de neuroleptiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO), antidépresseurs, benzodiazépines (la possibilité de potentialiser leurs effets);

- avec l'administration simultanée de phénobarbital, primidon, phénytoïne, lamotrigine, zidovudine, felbamate, acide acétylsalicylique, anticoagulants indirects, cimétidine, érythromycine, carbapénèmes, rifampicine, nimodipine, rubinamide (en particulier chez les enfants), inhibiteurs de la protéase (lopinavir, ritonavir), la colestyramine (en relation avec les interactions pharmacocinétiques au niveau du métabolisme ou au niveau de la communication avec les protéines plasmatiques, il est possible de modifier les concentrations plasmatiques de ces médicaments et / ou de l'acide valproïque. Interaction avec d'autres drogues ");

- avec l'utilisation simultanée de carbamazépine (le risque de potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine et de réduire la concentration plasmatique de l'acide valproïque);

- avec application simultanée de topiramate ou d'acétazolamide (risque d'encéphalopathie);

- chez les patients présentant une insuffisance existante carnitine palmitoyltransférase (TCC) de type II (risque plus élevé de rhabdomyolyse avec l'acide valproïque).

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Le risque associé au développement de crises épileptiques pendant la grossesse

Pendant la grossesse, le développement d'un épileptique tonico-clonique généralisé saisies, état épileptique avec le développement de l'hypoxie peut représentent un risque particulier pour la mère et le fœtus, en relation avec la possibilité d'un résultat létal.

Le risque associé à l'utilisation du médicament Depakin® pendant la grossesse

Études expérimentales de la toxicité pour la reproduction, menée sur des souris, des rats et des lapins, a démontré la présence d'un effet tératogène de l'acide valproïque.

Malformations congénitales

Les données cliniques disponibles ont montré une incidence élevée et de graves anomalies du développement, en particulier des anomalies congénitales du tube neural, des déformations craniofaciales, des malformations du membre et du système cardiovasculaire, des hypospadias, ainsi que de multiples anomalies du développement affectant différents systèmes organiques. de grossesse valproate acide, en comparaison avec leur fréquence avec l'admission pendant la grossesse d'un certain nombre d'autres médicaments antiépileptiques. Ainsi, le risque de malformations congénitales chez les enfants nés de mères atteintes d'épilepsie qui ont reçu en monothérapie avec l'acide valproïque pendant la grossesse, était d'environ 1,5, 2,3, 2,3 et 3,7 fois plus élevé que la monothérapie à la phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et lamotrigine, respectivement.

Les données de méta-analyse, y compris les études de registre et de cohorte, ont montré que l'incidence des malformations chez les enfants, né de mères atteintes d'épilepsie, qui ont été reçus pendant grossesse monothérapie l'acide valproïque était de 10,73% (confiance de 95% intervalle 8,16-13,29). Ce risque est supérieur au risque lourd malformations congénitales de la population générale, qui était de 2-3%. Ce risque dépend de la dose, mais la dose seuil, en dessous de laquelle il n'y a pas de risque, n'est pas établie Pest possible.

Troubles du développement mental et physique

Il est montré que l'effet intra-utérin de l'acide valproïque peut avoir des effets indésirables sur le développement mental et physique des enfants exposés à de tels effets. Apparemment, ce risque dépend de la dose, mais il n'est pas possible d'établir une dose seuil en dessous de laquelle il n'y a pas de risque. La période gestationnelle exacte pour le risque de ces effets n'est pas établie, et le risque n'est pas exclu tout au long de la grossesse.

Études sur les enfants d'âge préscolaire soumis à l'intra-utérinl'effet de l'acide valproïque, a montré que jusqu'à 30-40% de ces enfants avaient des retards de développement précoces (tels que la marche retardée et le retard de la parole), ainsi que des compétences intellectuelles inférieuresparcapacités, faibles capacités de parole (propre langage et compréhension de la parole) et problèmes de mémoire.Coissance du développement mental (indice QI), défini chez les enfants à l'âge de 6 ans avec une anamnèse de l'exposition intra-utérine au valproate, était en moyenne 7-10 points de moins que chez les enfants exposés aux effets intra-utérins d'autres médicaments antiépileptiques. Bien qu'il soit impossible d'exclure le rôle d'autres facteurs qui pourraient affecter de manière indésirable le développement intellectuel des enfants qui ont été exposés en dehorsl'exposition utérine à l'acide valproïque, il est évident que chez ces enfants, le risque de troubles intellectuels peut être indépendant de l'indice QI mère.

Les données sur les résultats à long terme sont limitées.

Il existe des preuves suggérant que les enfants exposés aux effets intra-utérins de l'acide valproïque ont un risque accru de développer un éventail de troubles autistiques (environ trois à cinq fois l'augmentation du risque), y compris l'autisme infantile. Des données limitées suggèrent que les enfants qui ont été exposés in utero à l'acide valproïque ont une forte probabilité de développer un trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH).

La monothérapie avec l'acide valproïque et la polythérapie avec inclusion de l'acide valproïque sont associées à une issue défavorable de la grossesse, mais, selon les données disponibles, combiné traitement antiépileptique, y compris l'acide valproïque, est associé à une risque d'un résultat défavorable de la grossesse en comparaison avec la monothérapie de valproïque acide (c'est-à-dire que le risque d'anomalies fœtales est moindre en cas d'utilisation de l'acide valproïque en monothérapie).

Les facteurs de risque pour le développement de malformations fœtales sont: une dose de plus de 1000 mg / jour (cependant, une dose plus faible n'exclut pas ce risque), et la combinaison de l'acide valproïque avec d'autres anticonvulsivants.

En relation avec ce qui précède, Depakin® n'est pas devrait être appliqué quand grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans nécessité extrême, c'est-à-dire que son utilisation est possible dans des situations où d'autres les antiépileptiques sont inefficaces ou le patient ne les tolère pas.

La question du besoin application de la drogue Depakin® ou options le refus de l'utiliser devrait être résolu avant que le médicament soit utilisé ou réexaminé au cas où une femme, médicament hôte Depakin^®, des plans grossesse.

Femmes en âge de procréer Le potentiel devrait utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant le traitement avec Depakin®.

Femmes en âge de procréer Le potentiel doit être informé des risques et des avantages de l'utilisation de l'acide valproïque pendant la grossesse.

Si une femme épileptique planifie une grossesse ou a une grossesse, alors une évaluation du besoin en acide valproïque devrait être réévaluée. La question de la poursuite du traitement par l'acide valproïque ou son retrait est décidée après une réévaluation du rapport bénéfice-risque. Si, après avoir réévalué le rapport bénéfice / risque, le traitement par Depakin® doit toujours être poursuivi pendant la grossesse, il est recommandé de l'appliquer à la dose minimale efficace quotidienne divisée en plusieurs méthodes. Il convient de noter que pendant la grossesse, l'utilisation de formes posologiques de la préparation à libération prolongée est plus préférable que d'autres formes posologiques.

En outre, si possible avant le début de la grossesse, vous devriez commencer à prendre de l'acide folique (à la dose de 5 mg par jour), donc acide folique peut réduire le risque de développer des anomalies du tube neural.

Cependant, les données disponibles actuellement ne confirment pas son action préventive contre les malformations congénitales résultant de l'action de l'acide valproïque.

Un diagnostic prénatal spécial doit être effectué (y compris, dans le troisième trimestre de la grossesse) pour identifier les défauts possibles dans la formation du tube neural ou d'autres malformations fœtales, y compris l'échographie détaillée.

Risque pour les nouveau-nés

Il y a eu des rapports sur le développement de cas uniques de syndrome hémorragique chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est associé à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et / ou une diminution de la teneur en autres facteurs de coagulation. Également rapporté sur le développement de l'afibrinogenemii, ce qui pourrait entraîner la mort. Ce syndrome hémorragique doit être distingué de la carence en vitamine K causée par le phénobarbital et d'autres inducteurs des enzymes hépatiques microsomales.

Par conséquent, chez les nouveau-nés dont la mère a reçu un traitement par acide valproïque pendant la grossesse, des tests de coagulation (détermination du nombre de plaquettes dans le sang périphérique, concentration plasmatique de fibrinogène, facteurs de coagulation et coagulogramme) doivent être réalisés.

Les cas d'hypoglycémie signalés chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque au cours du troisième trimestre de la grossesse.

L'hypothyroïdie a été rapportée chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque pendant la grossesse.

Chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque au cours du dernier trimestre de grossesse, le sevrage peut survenir (apparition d'agitation, irritabilité, hyperréflexie, tremblements, hyperkinésie, troubles du tonus musculaire, tremblements, convulsions et difficulté à s'alimenter).

La fertilité

En relation avec la possibilité de développer une dysménorrhée, une aménorrhée, des ovaires polykystiques, une augmentation de la concentration de testostérone dans le sang, la fertilité chez les femmes peut diminuer (voir la section «Effet secondaire»). Chez les hommes acide valproïque peut réduire la motilité des spermatozoïdes et altérer la fertilité (voir la section «Effet secondaire»).

Il a été constaté que ces troubles de la fertilitéü sont réversibles après l'arrêt du traitement.

Période d'allaitement

L'excrétion de l'acide valproïque dans le lait maternel est faible, sa concentration dans le lait est de 1 à 10% de sa concentration sérique.

Il y a des données cliniques limitées sur l'utilisation de l'acide valproïque dans l'allaitement, et par conséquent l'utilisation du médicament dans cette période n'est pas recommandée.

Sur la base des données de la littérature et d'une petite expérience clinique, l'allaitement avec Depakin® en monothérapie peut être envisagé, mais le profil des effets secondaires du médicament, en particulier les troubles hématologiques causés par celui-ci, doit être pris en compte.

Dosage et administration:

Thérapie de remplacement simple

(par exemple, avant la chirurgie)

Après 4 à 6 heures après la dernière dose orale, le médicament intraveineux dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium (0,9%) est administré:

- ou sous la forme d'une perfusion continue de la dose précédemment utilisée pendant la journée;

- ou sous la forme de 4 perfusions, la durée de 1 heure (dans ce cas avec chaque perfusion introduit 1/4 de la dose quotidienne précédemment utilisée).

La dose moyenne habituelle est de 20-30 mg / kg / jour.

Situations nécessitant l'obtention rapide et le maintien d'une concentration efficace d'acide valproïque dans le plasma sanguin

Administration en bolus intraveineux du médicament à la dose de 15 mg / kg pendant 5 minutes; puis l'administration est poursuivie sous la forme d'une perfusion intraveineuse continue à raison de 1 mg / kg / heure, avec une correction progressive de la vitesse d'administration pour fournir une concentration d'acide valproïque dans le sang d'environ 75 mg / l. En outre, le taux d'administration change en fonction de l'image clinique.

Après l'arrêt de la perfusion, la transition vers le traitement avec des formes orales du médicament Depakin^®peut se produire avec l'utilisation de la dose ou de la dose précédente, ajustée pour tenir compte de l'état clinique du patient.

Enfants et adolescents femmes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes

Le traitement par Depakin® doit être instauré sous la supervision d'un spécialiste expérimenté dans le traitement de l'épilepsie et des troubles bipolaires. Le traitement doit être commencé seulement si d'autres types de traitement sont inefficaces ou non tolérés (voir les sections «Instructions spéciales», «Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement»), et avec un examen régulier du traitement, le rapport bénéfice / risque réévalué.

De préférence, Depakin® est utilisé en monothérapie et aux doses efficaces les plus faibles et, si possible, sous des formes posologiques à libération prolongée. Pendant la grossesse, la dose quotidienne doit être divisée en au moins 2 doses uniques.

Patients âgés

Bien que les patients âgés l'âge il y a des changements pharmacocinétique de l'acide valproïque, leur pertinence clinique est limitée et la dose d'acide valproïque chez les patients âgés doit être choisie en fonction de la maîtrise des crises d'épilepsie.

Insuffisance rénale et / ou hypoprotéinémie

Les patients présentant une insuffisance rénale et / ou une hypoprotéinémie tenir compte de la possibilité d'augmenter la concentration de la fraction libre (thérapeutiquement active) de l'acide valproïque dans le sérum sanguin et, si nécessaire, réduire la dose d'acide valproïque, en se guidant sur la sélection de la dose, sur le tableau clinique et non sur la teneur totale en acide valproïque dans le sérum sanguin (fraction libre et fraction associée aux protéines du plasma sanguin, ensemble) afin d'éviter d'éventuelles erreurs dans le choix de la dose.

Effets secondaires:

Pour indiquer la fréquence du développement des réactions indésirables (HP), la classification est utilisée Organisation mondiale de la santé: très souvent, • 10%; souvent, • 1% et <10%; rarement, • 0,1% et <1%; rarement, • 0,01% et <0,1%; très rarement <0,01%; la fréquence est inconnue (lorsqu'il n'est pas possible d'estimer la fréquence de développement de HP en fonction des données disponibles).

Troubles congénitaux, héréditaires et génétiques

Risque tératogène (voir rubrique "Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement maternel").

Violations du système sanguin et lymphatique

Souvent: anémie, thrombocytopénie (voir rubrique "Instructions spéciales").

Peu fréquentes: pancytopénie, leucopénie, neutropénie. La leucopénie et la pancytopénie peuvent être, avec ou sans dépression de la moelle osseuse. Après l'arrêt du médicament, l'image du sang redevient normale.

Rarement: troubles de l'hématopoïèse de la moelle osseuse, y compris aplasie / hypoplasie isolée des érythrocytes, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose; réduction de la teneur en facteurs de coagulation (au moins un), écart par rapport à la norme des paramètres de coagulation du sang (comme une augmentation du temps de prothrombine, une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée, augmentation du temps de thrombine, augmentation de la RIN [relation normalisée internationale]) (voir les sections «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement» et «Instructions spéciales»).

L'émergence d'ecchymoses spontanées et de saignements indique la nécessité d'arrêter le médicament et de mener une enquête.

Données de laboratoire et instrumentales

Rarement: carence en biotine / déficit en biotinidase.

Les perturbations du système nerveux

Très souvent: tremblement.

Souvent: troubles extrapyramidaux, stupeur *, somnolence, convulsions *, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus; vertiges (avec administration intraveineuse, des vertiges peuvent survenir en quelques minutes et passer spontanément en quelques minutes).

Peu fréquentes: coma *, encéphalopathie *, léthargie *, parkinsonisme réversible, ataxie, paresthésie.

Rarement: démence réversible, associée à une atrophie réversible du cerveau, troubles cognitifs.

La fréquence est inconnue: sédation.

* Stupeur et léthargie conduisent parfois à un coma / encéphalopathie transitoire et ont été soit isolés, soit combinés avec une fréquence accrue d'attaques convulsives sur le fond du traitement, et aussi diminué avec le retrait du médicament ou avec une diminution de sa dose. La plupart de ces cas ont été décrits dans un contexte de thérapie combinée, en particulier avec l'utilisation simultanée du phénobarbital ou du topiramate, ou après une forte augmentation de la dose d'acide valproïque.

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques

Souvent: surdité réversible et irréversible.

Les violations de la part de l'organe de la vue

La fréquence est inconnue: diplopie.

Perturbations des organes respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquent: épanchement pleural.

Troubles du système digestif

Très souvent: nausées (observées quelques minutes après l'administration intraveineuse du médicament avec sa disparition spontanée en quelques minutes).

Souvent: vomissements, changements de gencives (principalement, hyperplasie gingivale), stomatite, douleur épigastrique, diarrhée, qui surviennent souvent chez certains patients au début du traitement, mais disparaissent habituellement après quelques jours et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Rarement: pancréatite, parfois mortelle (un développement de pancréatite est possible pendant les 6 premiers mois de traitement, en cas de douleur aiguë dans l'abdomen, il est nécessaire de surveiller l'activité de l'amylase sérique, voir rubrique "Instructions particulières").

La fréquence est inconnue: crampes abdominales, anorexie, augmentation de l'appétit.

Troubles des reins et des voies urinaires

Peu fréquent: insuffisance rénale.

Rarement: énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible (complexe des manifestations biochimiques et cliniques de l'affection rénale proximale). tubules avec une violation de la réabsorption tubulaire du phosphate, du glucose, des acides aminés et du bicarbonate), dont le mécanisme de développement est encore peu clair.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent: réactions d'hypersensibilité, telles que urticaire, prurit; perte alopécique transitoire (réversible) et / ou dose-dépendante (alopécie), y compris l'alopécie androgénique sur fond d'hyperandrogénie développée, ovaires polykystiques (voir ci-dessous). Ci-dessous la sous-section "Violations des organes génitaux et cancer du sein" et "Troubles de le système endocrinien "), ainsi que l'alopécie dans le contexte de l'hypothyroïdie développée (voir ci-dessous la section" Troubles du système endocrinien "), les violations des ongles et le lit de l'ongle.

Peu fréquents: angioedème, éruptions cutanées, troubles capillaires (structure anormale des cheveux, changement de couleur des cheveux, croissance anormale des cheveux [disparition des ondulations et des cheveux bouclés, ou vice versa, apparition de cheveux bouclés chez les personnes aux cheveux raides), hirsutisme, acné .

Rarement: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, syndrome d'éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

Rarement: la réduction de la densité minérale osseuse, l'ostéopénie, l'ostéoporose et les fractures chez les patients prenant des préparations Depakin® à action prolongée. Le mécanisme de l'effet des préparations de Depakin® sur le métabolisme du tissu osseux n'est pas établi.

Rarement: lupus érythémateux systémique (voir rubrique "Instructions spéciales"), rhabdomyolyse Voir "Précautions", "Instructions spéciales".

Troubles du système endocrinien

Rarement: syndrome de sécrétion inadéquate de l'hormone antidiurétique (SNSADG), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisation, acné, alopécie de type masculin et / ou augmentation des concentrations d'androgènes dans le sang).

Rarement: hypothyroïdie (voir rubrique "Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement").

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Souvent: hyponatrémie, prise de poids (l'augmentation du poids corporel doit être surveillée attentivement, car le gain de poids est un facteur contribuant au développement du syndrome des ovaires polykystiques).

Rarement: hyperammoniémie * (voir rubrique "Instructions spéciales"), obésité.

* Il peut y avoir des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée sans changement des indicateurs de la fonction hépatique qui ne nécessitent pas l'arrêt du traitement. Des cas d'hyperammoniémie accompagnés de l'apparition de symptômes neurologiques (par exemple, développement d'encéphalopathie, de vomissements, d'ataxie et d'autres symptômes neurologiques) ont également été signalés, entraînant la cessation de la prise d'acide valproïque et un examen complémentaire (voir rubrique instructions").

Bénin, Les tumeurs malignes et vagues (y compris les kystes et les polypes)

Rarement: Syndrome myélodysplasique.

Troubles vasculaires

Souvent: saignement et hémorragie (voir les forums "Mises en garde" et "Grossesse et allaitement").

Rarement: vascularite.

Troubles généraux et changements au site d'administration

Rarement: hypothermie, œdème périphérique mineur.

Perturbations du foie et des voies biliaires

Souvent: dommages au foie: anomalie état fonctionnel foie, comme une diminution de l'indice de prothrombine, surtout en combinaison avec déclin important la teneur en fibrinogène et en facteurs de coagulation, augmentation de la concentration bilirubine et augmentation de l'activité de "hépatique" transaminase dans le sang; insuffisance hépatique, exceptionnelle cas - avec un résultat fatal; il est nécessaire de surveiller les patients pour d'éventuelles violations de la fonction de cuisson (voir la section «Instructions spéciales»).

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire

Souvent: dysménorrhée.

Rarement: aménorrhée.

Rarement: infertilité masculine, ovaire polykystique.

Fréquence inconnue: menstruations irrégulières, élargissement des glandes mammaires, galactorrhée.

Troubles de la psyché

Souvent: état de confusion, hallucinations, agressivité *, agitation *, violation de l'attention *; Dépression (lors de la combinaison de l'acide valproïque avec d'autres anticonvulsivants).

Rarement: troubles du comportement *, hyperactivité psychomotrice *, altération de la capacité d'apprentissage *; dépression (avec monothérapie avec l'acide valproïque).

* Les réactions indésirables, principalement observées chez les patients de l'enfance.

Surdosage:

Symptômes de surdosage

Les manifestations cliniques du surdosage aigu se produisent généralement sous la forme d'un coma avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, dépression respiratoire, acidose métabolique, abaissement excessif de la pression artérielle et collapsus / choc vasculaire. Des cas d'hypertension intracrânienne associée à un œdème du cerveau ont été décrits.

La présence de sodium dans la composition des préparations d'acide valproïque pendant leur surdosage peut entraîner le développement d'une hypernatrémie.

Avec un surdosage massif, un résultat létal est possible, mais généralement le pronostic est favorable en cas de surdose.

Les symptômes de surdosage peuvent varier, rapporté sur le développement de crises convulsives avec des concentrations plasmatiques très élevées de l'acide valproïque.

Traitement de surdosage

Les soins d'urgence pour un surdosage à l'hôpital doivent être les suivants: lavage gastrique, si le contenu du flacon contenant lyophilisat ou une solution pour l'administration intraveineuse, si après cela, pas plus de 10-12 heures se sont écoulées. Pour réduire l'absorption de l'acide valproïque, il peut être efficace de recevoir du charbon actif, y compris son administration par un tube nasogastrique. Il est nécessaire de surveiller l'état du système cardio-vasculaire et respiratoire, maintenir une diurèse efficace, et effectuer une thérapie symptomatique.

Il est nécessaire de surveiller le foie et le pancréas. Si la respiration est déprimée, une ventilation artificielle peut être nécessaire. Dans certains cas, naloxone. Dans les cas très graves de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion étaient efficaces.

Interaction:

L'effet de l'acide valproïque sur d'autres médicaments

Neuroleptiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO), antidépresseurs, benzodiazépines.

L'acide valproïque peut potentialiser les effets d'autres médicaments psychotropes, tels que les antipsychotiques, les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines; par conséquent, lorsqu'ils sont utilisés simultanément avec l'acide valproïque, une surveillance médicale attentive et, si nécessaire, un ajustement posologique sont recommandés.

Préparations au lithium

L'acide valproïque n'affecte pas les concentrations sériques de lithium.

Phénobarbital

L'acide valproïque augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital (en raison d'une diminution de son métabolisme hépatique), ce qui permet le développement d'une action sédative de ce dernier, surtout chez les enfants. Par conséquent, une observation médicale attentive du patient pendant les 15 premiers jours de traitement combiné avec une réduction immédiate de la dose de phénobarbital en cas de développement d'une action sédative et, si nécessaire, la détermination des concentrations plasmatiques de phénobarbital est recommandée.

Primidone

L'acide valproïque augmente les concentrations plasmatiques de primidone avec une augmentation de ses effets secondaires (tels que la sédation); avec un traitement à long terme, ces symptômes disparaissent. Une observation clinique approfondie du patient est recommandée, en particulier au début de la polythérapie, avec correction de la dose de primidone, si nécessaire.

Phénytoïne

L'acide valproïque réduit les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. En outre, acide valproïque augmente la concentration de la fraction libre de phénytoïne avec la possibilité de développer des symptômes de surdosage (acide valproïque expulser phénytoïne de la liaison avec les protéines plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique). Par conséquent, une observation clinique attentive du patient et la détermination des concentrations de phénytoïne et de sa fraction libre dans le sang sont recommandées.

Carbamazépine

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et de la carbamazépine, des manifestations cliniques de la toxicité de la carbamazépine ont été rapportées, acide valproïque peut potentialiser les effets toxiques carbamazépine. Une observation clinique approfondie de ces patients est recommandée, en particulier au début de la polythérapie avec correction, si nécessaire, d'une dose de carbamazépine.

Lamotrigine

L'acide valproïque ralentit le métabolisme de la lamotrigine dans le foie et augmente la demi-vie de la lamotrigine de près de 2 fois.Cette interaction peut entraîner une augmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier le développement de réactions cutanées sévères, notamment épidermiques toxiques. nécrolyse. Par conséquent, une observation clinique attentive et, si nécessaire, une correction (réduction) de la dose de lamotrigine est recommandée.

Zidovudine

L'acide valproïque peut augmenter les concentrations plasmatiques de la zidovudine, ce qui entraîne une augmentation de la toxicité de la zidovudine.

Felbamat

L'acide valproïque peut réduire la valeur moyenne de clairance du felbamate de 16%.

Olanzapine

L'acide valproïque peut réduire les concentrations plasmatiques d'olanzapine.

Rufinamide

L'acide valproïque peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de rubinamide. Cette augmentation dépend de la concentration de l'acide valproïque dans le sang. Des précautions doivent être prises, en particulier chez les enfants, car cet effet est plus prononcé dans cette population.

Nimodipine (pour l'administration orale et, pour l'extrapolation, solution pour l'administration parentérale)

Une augmentation de l'effet hypotenseur de la nimodipine due à une augmentation de sa concentration plasmatique (inhibition du métabolisme de la nimodipine valproïque acide).

Témozolomide

L'administration simultanée de témozolomide et d'acide valproïque entraîne une diminution légère mais statistiquement significative de la clairance du témozolomide.

L'effet d'autres médicaments sur acide valproïque

Les médicaments antiépileptiques qui peuvent induire des enzymes hépatiques microsomales (y compris phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) réduire concentrations plasmatiques de l'acide valproïque. Dans le cas de la polythérapie, les doses d'acide valproïque doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique et de la concentration de l'acide valproïque dans le sang.

ConcentrationqiLes métabolites de l'acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas d'utilisation simultanée avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant un traitement avec ces deux médicaments doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter les signes et symptômes d'hyperammoniémie, car certains métabolites de l'acide valproïque peuvent inhiber les enzymes urées (cycle de l'urée).

Felbamat

En association avec le felbamate et l'acide valproïque, la clairance de l'acide valproïque est réduite de 22 à 50% et, en conséquence, les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque sont augmentées. Les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque doivent être surveillées.

Meflokhin

La méflokhine accélère le métabolisme de l'acide valproïque et est elle-même capable de provoquer des crises, de sorte que lorsqu'ils sont utilisés simultanément, une crise d'épilepsie peut se développer.

Préparations de St. John's Wort perforé

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et des préparations de millepertuis, une réduction possible de l'efficacité anticonvulsivante de l'acide valproïque est possible.

Préparations qui ont une liaison forte et forte avec les protéines plasmatiques (l'acide acétylsalicylique)

En cas d'utilisation concomitante d'acide valproïque et de préparations ayant une liaison forte et forte avec les protéines plasmatiques (l'acide acétylsalicylique), il est possible d'augmenter la concentration de la fraction d'acide valproïque libre.

Anticoagulants indirects, y compris warfarine et d'autres dérivés de la coumarine

Avec l'utilisation simultanée d'acide valproïque et d'anticoagulants indirects, une surveillance attentive de l'indice de prothrombine est nécessaire.

Cimetidine, l'érythromycine

Les concentrations sériques L'acide valproïque peut augmenter dans le cas de application simultanée de cimétidine ou d'érythromycine (en raison du ralentissement de son métabolisme hépatique).

Carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème)

Réduction des concentrations d'acide valproïque dans le sang avec son application simultanée sur les carbapénèmes: pendant deux jours de traitement articulaire, une diminution de 60 à 100% de l'acide valproïque dans le sang a été observée, parfois associée à des convulsions. Les carbapénèmes ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients ayant une dose choisie d'acide valproïque, en raison de leur capacité à réduire rapidement et de manière intensive les concentrations d'acide valproïque dans le sang. Si le traitement par carbapénème ne peut pas être évité, une surveillance attentive des concentrations d'acide valproïque dans le sang doit être effectuée.

Rifampicine

La rifampicine peut réduire la concentration d'acide valproïque dans le sang, ce qui entraîne une perte de l'effet thérapeutique de l'acide valproïque. Par conséquent, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'acide valproïque avec l'application simultanée de la rifampicine.

Inhibiteurs des protéases

Les inhibiteurs de la protéase, tels que le lopinavir, ritonavir, réduire la concentration plasmatique de l'acide valproïque avec une utilisation simultanée avec elle.

Kolestyramine

La colestiramine peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque en même temps que son utilisation.

Autres interactions

Avec le topiramate ou uneles centenairesétazolamide

L'utilisation simultanée d'acide valproïque et de topiramate ou d'acétazolamide était associée à une encéphalopathie et / ou une hyperammoniémie. Les patients prenant ces médicaments de façon concomitante avec l'acide valproïque doivent être surveillés attentivement pour les symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique.

Avec la quétiapine

L'utilisation simultanée de l'acide valproïque et de la quétiapine peut augmenter le risque de développer une neutropénie / leucopénie.

DE médicaments œstrogènes-progestatifs

L'acide valproïque n'a pas la capacité d'induire des enzymes hépatiques, et, par conséquent, acide valproïque ne réduit pas l'efficacité des médicaments œstrogènes-progestatifs chez les femmes qui utilisent des méthodes hormonales la contraception.

Avec de l'éthanol et d'autres nomesocialement médicaments hépatotoxiques

Lorsqu'il est utilisé simultanément avec l'acide valproïque, il est possible d'augmenter l'effet hépatotoxique de l'acide valproïque.

DE clonazépam

L'utilisation simultanée du clonazépam avec l'acide valproïque peut conduire dans quelques cas à une augmentation de l'expression du statut absent.

Avec des médicaments myélotoxiques

Avec leur utilisation simultanée avec l'acide valproïque, le risque d'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse augmente.

Instructions spéciales:

Avant de commencer l'utilisation de Depakin® et périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients à risque de développer des lésions hépatiques, une étude de la fonction hépatique doit être effectuée.

Comme avec la majorité des médicaments antiépileptiques, avec l'utilisation de l'acide valproïque, une légère augmentation de l'activité des enzymes «hépatiques» est possible, surtout au début du traitement, qui se produit sans manifestations cliniques et est transitoire. Ces patients ont besoin d'une étude plus détaillée des indicateurs biologiques, y compris un indice de prothrombine, et un ajustement de la dose du médicament peut être nécessaire, et si nécessaire, un examen clinique et de laboratoire.

Avant le début du traitement ou avant la chirurgie, avec hématome sous-cutané spontané ou saignement, il est recommandé de déterminer le temps de saignement, le nombre d'éléments uniformes dans sang périphérique, y compris les plaquettes.

Dommages au foie graves

Facteurs prédisposants

L'expérience clinique montre que les patients à risque sont des patients qui prennent plusieurs médicaments antiépileptiques en même temps; les enfants de moins de trois ans présentant des convulsions convulsives sévères, en particulier dans le contexte de lésions cérébrales, de retard mental et / ou de maladies métaboliques ou dégénératives congénitales; patients prenant des salicylates en même temps (puisque les salicylates sont métabolisés selon la même voie métabolique acide valproïque).

Après trois ans, le risque de lésion hépatique est significativement réduit et diminue progressivement à mesure que l'âge du patient augmente. Dans la plupart des cas, ces lésions hépatiques sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre 2 et 12 semaines de traitement, et généralement avec l'utilisation de l'acide valproïque en association avec un traitement antiépileptique.

Symptômes soupçonnés de dommages au foie

Pour le diagnostic précoce des lésions hépatiques, la surveillance clinique des patients est obligatoire. En particulier, l'attention doit être accordée à l'apparition des symptômes suivants qui peuvent précéder l'apparition de la jaunisse, en particulier chez les patients à risque (voir ci-dessus):

- des symptômes non spécifiques, en particulier une apparition soudaine, tels qu'une asthénie, une anorexie, une léthargie, une somnolence, qui s'accompagnent parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales;

- reprise des crises convulsives chez les patients épileptiques.

Il est nécessaire d'avertir les patients ou leurs familles (en utilisant le médicament par des enfants) qu'ils doivent signaler immédiatement l'apparition de l'un de ces symptômes au médecin traitant. Les patients doivent immédiatement effectuer un examen clinique et une étude en laboratoire des indicateurs de la fonction hépatique.

Identifier

La détermination des échantillons hépatiques fonctionnels doit être effectuée avant le traitement, puis périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement. Parmi les études habituelles, les études les plus informatives reflétant l'état de la fonction de synthèse protéique du foie, en particulier la définition de l'indice de prothrombine.

Confirmation de la déviation de la norme de l'index de prothrombine, en particulier en combinaison avec des déviations de la norme d'autres indicateurs de laboratoire (diminution significative des facteurs de fibrinogène et de coagulation, augmentation de la concentration de bilirubine et augmentation de l'activité des transaminases hépatiques) ), et l'apparition d'autres symptômes indiquant des dommages au foie cm.above), nécessite l'arrêt de Depakin®. Par mesure de précaution, si les patients prennent des salicylates en même temps, leur administration doit également être interrompue.

Pancréatite

Il y a des cas rares enregistrés de formes sévères de pancréatite chez les enfants et les adultes qui se sont développés indépendamment de l'âge et de la durée du traitement. Plusieurs cas de pancréatite hémorragique ont été observés avec une progression rapide de la maladie depuis les premiers symptômes jusqu'à l'issue fatale.

Les enfants sont à risque accru de développer une pancréatite, avec l'âge croissant de l'enfant, ce risque est réduit. Les facteurs de risque de pancréatite peuvent être des convulsions sévères, des troubles neurologiques ou une thérapie anticonvulsivante. L'insuffisance hépatique, associée à une pancréatite, augmente le risque de décès.

Les patients qui souffrent de douleurs abdominales sévères, de nausées, de vomissements et / ou d'anorexie doivent être examinés immédiatement. En cas de confirmation d'une pancréatite, en particulier avec une augmentation de l'activité des enzymes pancréatiques dans le sang, l'utilisation de l'acide valproïque doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Pensées suicidaires et tentatives

Il y a eu des rapports de pensées suicidaires et de tentatives chez les patients prenant des médicaments antiépileptiques pour certaines indications. Une méta-analyse d'essais contrôlés par placebo randomisés sur des médicaments antiépileptiques a également montré un risque accru d'idées suicidaires et une tentative à 0,19% chez tous les patients prenant des médicaments antiépileptiques (incluant une augmentation de ce risque de 0,24% la patients prenant des médicaments antiépileptiques contre l'épilepsie), comparativement à leur fréquence chez les patients prenant un placebo. Le mécanisme de cet effet est inconnu. Par conséquent, les patients prenant le médicament Depakin^®, devrait être constamment surveillé pour les pensées suicidaires et les tentatives, et, si elles se produisent, il est nécessaire de procéder à un traitement approprié. Les patients et les soignants sont avisés lorsque le patient a des pensées suicidaires ou tente de consulter immédiatement un médecin.

Carbapenems

L'utilisation simultanée de carbapénèmes n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Les patients atteints de maladies mitochondriales établies ou soupçonnées d'eux

L'acide valproïque peut initier ou peser les manifestations des maladies mitochondriales du patient causées par les mutations de l'ADN mitochondrial, ainsi que le gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale γ-polymérase (POLG). En particulier, chez les patients avec des neurones congénitauxthébolitesles syndromes provoqués par des mutations du gène codant pour la γ-polymérase (POLG); par exemple, chez les patients atteints du syndrome d'Alpers-Huttenlohera, l'utilisation de l'acide valproïque était associée à une incidence plus élevée d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés au foie. Des maladies dues à des anomalies de la γ-polymérase peuvent être suspectées chez des patients ayant des antécédents familiaux de telles maladies ou présentant des symptômes suspects, notamment une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état épileptique, un retard mental et physique, une répression psychomotrice, unexonAlьнуYu sensorimoteur neuropathie, myopathie, ataxie cérébelleuse, ophtalmoplégie ou une migraine compliquée avec une aura visuelle (occipitale) et d'autres.En conformité avec la pratique clinique moderne pour le diagnostic de ces maladies devrait conduire le test de mutations du gène de la γ-polymérase (POLG) (voir la section "Contre-indications").

Femmes en âge de procréer potentiels, les femmes enceintes femmes

Depakin® ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, à moins que d'autres traitements ne soient inefficaces ou non tolérés. Cette limitation est associée à un risque élevé d'effets tératogènes et de troubles mentaux et physiques du développement chez les enfants exposés in utero à l'acide valproïque. Il devrait être soigneusement surestimé rapport bénéfice / risque dans les cas suivants: lors de la révision régulière du traitement, lorsque la fille atteint la puberté et, de toute urgence, en cas de planification ou de grossesse, les femmes prennent de l'acide valproïque.

Pendant le traitement par l'acide valproïque, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables et être informées des risques associés à la prise de Depakin® pendant la grossesse (voir rubrique «Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement»). , le médecin qui prescrit de l'acide valproïque doit fournir au patient une à propos des informations sur les risques associés à la prise du médicament Depakin® pendant la grossesse.

En particulier, le médecin prescrivant l'acide valproïque doit s'assurer que le patient comprend:

- la nature et l'ampleur des risques associés à l'utilisation de l'acide valproïque pendant la grossesse, en particulier les risques d'effets tératogènes, ainsi que les risques de troubles mentaux et physiques du développement;

- la nécessité d'utiliser une contraception efficace;

- la nécessité d'une révision régulière du traitement;

- le besoin d'une consultation urgente avec votre médecin si elle soupçonne qu'elle est tombée enceinte ou quand elle suggère la possibilité d'une grossesse.

Une femme qui planifie une grossesse devrait certainement essayer, si possible, de passer à un autre traitement avant de tenter de concevoir (voir «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement»).

Le traitement par l'acide valproïque doit être poursuivi seulement après que le médecin, qui a de l'expérience dans le traitement de l'épilepsie et des troubles bipolaires, réévaluera les avantages et les risques du traitement.

Enfants

Les enfants de moins de trois ans, si nécessaire, utiliser le médicament, son utilisation en monothérapie et sous la forme posologique recommandée pour les enfants est recommandée. Dans ce cas, avant le début du traitement doit peser le rapport entre les avantages potentiels de l'acide valproïque et le risque de lésions hépatiques et le développement de la pancréatite quand il est utilisé.

Les enfants de moins de 3 ans doivent éviter l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et des salicylates en raison du risque d'effets toxiques sur le foie.

Insuffisance rénale

Il peut être nécessaire de réduire la dose d'acide valproïque en raison d'une augmentation de la concentration de sa fraction libre dans le sérum sanguin. En cas d'impossibilité de surveiller les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque, la dose du médicament doit être ajustée sur la base de la surveillance clinique pour patient.

Insuffisance enzymatique du cycle du carbamide (cycle de l'urée)

Si le déficit enzymatique du cycle carbamide est suspecté, l'utilisation de l'acide valproïque est contre-indiquée. Ces patients ont décrit plusieurs cas d'hyperammoniémie avec une stupeur ou un coma. Dans ces cas, des études métaboliques doivent être effectuées avant le traitement par l'acide valproïque (voir «Contre-indications»).

Chez les enfants présentant des symptômes gastro-intestinaux inexpliqués (anorexie, vomissements, cas de cytolyse), léthargie ou coma dans l'histoire, avec retard mental ou avec des antécédents familiaux de décès d'un nouveau-né ou d'un enfant, des études du métabolisme doivent être réalisées avant en particulier, la détermination de l'ammoniac (la présence d'ammoniac et de ses composés dans le sang) à jeun et après avoir mangé (voir "Contre-indications").

Les patients atteints de lupus érythémateux disséminé

Bien qu'il soit démontré que pendant le traitement avec le médicament Depakin^® les troubles du système immunitaire sont extrêmement rares, le bénéfice potentiel de son utilisation doit être comparé au risque potentiel d'utilisation du médicament chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé.

Gain de poids

Les patients doivent être avertis du risque de prise de poids au début du traitement, et des mesures, principalement diététiques, doivent être prises pour minimiser ce phénomène.

Les patients atteints de diabète sucré

Compte tenu de la possibilité effets indésirables de l'acide valproïque sur pancréas, lors de l'utilisation du médicament chez les patients diabétiques devrait surveiller attentivement la concentration de glucose dans le sang. Dans l'étude de l'urine pour la présence de corps cétoniques chez des patients atteints de diabète sucré, il est possible d'obtenir des résultats faussement positifs, puisque acide valproïque est excrété par les reins, partiellement sous la forme de corps cétoniques.

Patients infectés par le virus de l'immunodéficience être humain (VIH)

À dans in vitro il s'est avéré que acide valproïque stimule la réplication du VIH dans certaines conditions expérimentales.

La signification clinique de ce fait, le cas échéant, est inconnue. En outre, la valeur de ces données obtenues dans les études dans in vitro, pour les patients recevant la thérapie antirétrovirale maximale suppressive. Cependant, ces données doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la surveillance continue de la charge virale chez les patients infectés par le VIH prenant de l'acide valproïque.

Patients avec une insuffisance existante carnitine palmierstutoiltransférase (CBT) type II

Les patients présentant un déficit en CPT de type II doivent être avertis d'un risque plus élevé de développer une rhabdomyolyse avec l'acide valproïque.

Ethanol

Pendant le traitement avec l'acide valproïque, l'éthanol n'est pas recommandé.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Les patients doivent être avertis du risque de somnolence, en particulier si un traitement anticonvulsivant combiné est utilisé ou si le médicament Depakin® est associé à des benzodiazépines (voir «Interactions avec d'autres médicaments»).

Forme de libération / dosage:

Lyophilizate pour la préparation d'une solution pour l'administration intraveineuse, 400 mgs (complet avec un solvant).

Emballage:

400 mg de lyophilisat dans des flacons de verre incolore (type I), ukuBouchon en caoutchouc poreux, enroulé avec un bouchon en aluminium avec un couvercle en plastique de type "flip-de"Pour 4 ml de solvant en ampoules de verre incolore (type I) avec une ligne de faille et un anneau supplémentaire sur le dessus de l'ampoule.

Pour 1 flacon et 1 ampoule dans un emballage en plastique sans revêtement (palette). 1 palette avec les instructions d'utilisation dans le carton intérieur.

4 paquets de carton intérieur dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

Lyophilisat - 3 années; solvant - 5 années.

Remarque. La durée de conservation du kit correspond à la durée de conservation la plus courte du composant inclus dans le kit.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-001530

Date d'enregistrement:24.02.2012

Date d'annulation:2017-02-24

Le propriétaire du certificat d'inscription:Sanofi-Aventis FranceSanofi-Aventis France France

Fabricant: & nbsp

GRUPPO LEPETIT, S.R.L. Italie

Représentation: & nbspGroupe Sanofi AventisGroupe Sanofi Aventis

Date de mise à jour de l'information: & nbsp11.12.2015

Instructions illustrées

Instructions

Depakin® (Depakine®)