Acide valproïque - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance active:	300 mg	500 mg
Valproate sodique	199,8 mg *	333,0 mg *^:
Acide valproïque Excipients:	87,0 mg *	145,0 mg *^:
Dioxyde de silicone	30,0 mg	50,0 mg
Hypromellose 4000	105,6 mg	176,0 mg
Éthylcellulose	7,2 mg	12,0 mg
Saccharinate de sodium	6,0 mg	10,0 mg
Silice colloïdale	2,4 mg	4,0 mg
*Masse de base:* *Composition de la coquille de film:* Film de revêtement Opadrai II blanc	438,0 mg	730,0 mg
[alcool polyvinylique - 46,9%; Macrogol 4000 - 23,6%; talc - 17,4%; dioxyde de titane - 12,1%]	21,0 mg	35,0 mg
*Poids de la tablette enduite*	459,0 mg	765,0 mg

gaine de film:

* qui correspond à 300 mg de valproate de sodium par comprimé.

** ce qui correspond à 500 mg de valproate de sodium pour 1 comprimé.

La description:

Comprimés ovales biconvexes recouverts d'une membrane pelliculaire blanche ou presque blanche, sur une section transversale de couleur blanche ou presque blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Remède antiépileptique

ATX: & nbsp

N.03.A.G.01 Acide valproïque

Pharmacodynamique:

Médicament antiépileptique, qui a un effet relaxant musculaire et sédatif central.

L'acide valproïque et son sel, le valproate de sodium, sont des dérivés d'un groupe d'acides gras. Le mécanisme d'action le plus probable est l'augmentation de l'effet inhibiteur de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA, GABA) en raison de son effet sur sa synthèse et son métabolisme ultérieur.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité du valproate de sodium et de l'acide valproïque dans le sang pour administration orale est proche de 100%.

Lors de la prise d'acide valproïque à la dose de 1000 mg / jour, la concentration plasmatique minimale (C_min) est de 44,7 ± 9,8 μg / ml, et la concentration plasmatique maximale (C_m_Oh) - 81,6 ± 15,8 μg / ml. La concentration maximale dans le plasma (T_de_m_Oh) est atteint environ après 6,58 ± 2,23 heures, et la concentration d'équilibre - pour 3-4 jours de consommation régulière.

La gamme thérapeutique des concentrations d'acide valproïque est de 50 mg / l à 100 mg / l (équivalent à 278-694 μM / L). À des concentrations supérieures à 100 mg / l, une augmentation des effets secondaires est attendue jusqu'au développement de l'intoxication. À des concentrations plasmatiques supérieures à 150 mg / l, une réduction de la dose est requise.

Distribution

Le volume de distribution dépend de l'âge (chez les personnes âgées, il est plus élevé) et est généralement de 0,13-0,23 l / kg de poids corporel; chez les jeunes 0,13-0,19 l / kg de poids corporel.La communication avec les protéines plasmatiques (principalement avec l'albumine) est élevée (90-95%), dépendante de la dose et saturable. Chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique, l'association avec les protéines plasmatiques sanguines diminue, et en cas d'insuffisance rénale sévère, le taux de fraction d'acide valproïque libre peut augmenter à 8,5-20%.

Avec l'hypoprotéinémie, le taux total d'acide valproïque (libre + lié aux protéines plasmatiques de la fraction) peut rester inchangé, mais il peut également diminuer en raison d'une augmentation du métabolisme de la fraction d'acide valproïque libre.

Le taux d'acide valproïque dans le liquide céphalo-rachidien correspond approximativement au taux de la fraction libre, soit environ 10% de la concentration totale. Acide valproïque est excrété dans le lait maternel des mères qui allaitent. La concentration d'équilibre de l'acide valproïque dans le lait maternel est de 1% à 10% de sa concentration sérique.

Métabolisme

L'acide valproïque est métabolisé au moins trois fois: dans le foie par glucuronidation (environ 50% du contenu total), oxydation bêta, oméga et oméga-1 (environ 40%) et oxydation par le cytochrome P450 (environ 10%) Plus de 20 métabolites ont été détectés, et les métabolites formés à la suite de l'oxydation mitochondriale sont hépatotoxiques. Acide valproïquecontrairement à la plupart des autres médicaments antiépileptiques, il n'induit pas d'enzymes hépatiques microsomiques et, par conséquent, n'a aucun effet sur son propre métabolisme et sur le degré de métabolisme d'autres substances, comme les œstrogènes, les progesgènes et les anticoagulants indirects.

Excrétion

L'acide valproïque est principalement excrété par les reins après conjugaison avec l'acide glucuronique et la bêta-oxydation. Moins de 5% de l'acide valproïque est excrété par les reins sans modification. La clairance plasmatique de l'acide valproïque chez les patients épileptiques est de 12,7 ml / min.

La demi-vie de l'acide valproïque est habituellement de l'ordre de 8 à 20 heures, habituellement de 15 à 17 heures. La valeur de la demi-vie chez les enfants de plus de 2 mois est proche de celle des adultes.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, un ajustement de la dose peut être nécessaire en fonction de la concentration du médicament dans le plasma. La quantité de préparation libre est habituellement de 6 à 15% du taux total d'acide valproïque dans le plasma, tandis que l'effet pharmacologique du médicament ne dépend pas toujours clairement du taux total d'acide valproïque dans le plasma ou de la quantité de substance libre .

Lorsqu'il est combiné avec des médicaments antiépileptiques qui induisent des enzymes microsomiques du foie, la clairance plasmatique de l'acide valproïque augmente, et la demi-vie diminue, le degré de leur changement dépend du degré d'induction des enzymes hépatiques microsomiques avec d'autres médicaments antiépileptiques.

Chez les patients atteints d'une maladie du foie, la demi-vie de l'acide valproïque augmente. En cas de surdosage, une augmentation de la demi-vie pouvant atteindre 30 heures a été observée. Seul l'acide valproïque libre dans le sang est sujet à l'hémodialyse (10%).

Les particularités de la pharmacocinétique pendant la grossesse

Avec une augmentation du volume de distribution de l'acide valproïque au cours du troisième trimestre de la grossesse, sa clairance rénale augmente. Dans ce cas, malgré la prise du médicament à dose constante, il est possible de réduire les concentrations sériques de l'acide valproïque. En outre, pendant la grossesse, la relation de l'acide valproïque avec les protéines plasmatiques peut changer, ce qui peut conduire à une augmentation de la teneur en sérum de la fraction libre (thérapeutiquement active) de l'acide valproïque.

Par rapport à la forme recouverte d'une coquille à enrobage entérique, la forme d'action prolongée à doses équivalentes se caractérise par: absence d'absorption retardée après l'ingestion; absorption prolongée; biodisponibilité identique; une concentration maximale plus faible (une diminution de la concentration maximale d'environ 25%), mais avec une phase de plateau plus stable de 4 à 14 heures après l'administration; corrélation plus linéaire entre la dose et la concentration plasmatique du médicament.

Les indications:

Avoir des adultes

- Pour le traitement des crises d'épilepsie généralisées: cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, myocloniques, atoniques; Syndrome de Lennox-Gastaut (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques).

- Pour le traitement des crises d'épilepsie partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques).

- Pour le traitement et la prévention des troubles affectifs bipolaires.

Enfants

- Pour le traitement des crises d'épilepsie partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques).

Contre-indications

- Hypersensibilité au valproate sodique, à l'acide valproïque, au valproate à semi-valence, au valpromide ou à l'un des composants du médicament;

- Hépatite aiguë;

- Hépatite chronique;

- Maladie hépatique sévère (en particulier l'hépatite médicamenteuse) dans l'anamnèse du patient et / ou des parents proches;

- Dommages hépatiques lourds avec issue fatale lors de l'utilisation de l'acide valproïque dans les proches parents du patient;

- Dysfonction grave du foie ou du pancréas;

- Porphyrie hépatique:

- Les maladies mitochondriales établies causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale γ-polymérase (POTG), par exemple, le syndrome d'Alper's-Huttenlohera. et suspicion de maladies dues à des défauts de la γ-polymérase) (voir rubrique "Instructions spéciales");

- Patients présentant des troubles connus de l'urée carbamide (cycle de l'urée) (voir rubrique "Instructions spéciales");

- Combinaison avec la méfloquine;

- Combinaison avec des préparations de millepertuis;

- Enfants de moins de 6 ans (risque de tomber dans les voies respiratoires pendant la déglutition).

Soigneusement:

- Avec le foie et la maladie pancréatique dans l'histoire;

- Pendant la grossesse

- Avec la fermentopathie congénitale;

- Lorsque l'oppression de la moelle osseuse hématopoïèse (leucopénie, thrombocytopénie, anémie);

- Avec insuffisance rénale (ajustement de la dose est nécessaire);

- Pour l'hypoprotéinémie (voir les sections «Pharmacocinétique», «Mode d'administration et dose»);

- Avec l'administration simultanée de plusieurs anticonvulsivants (en raison du risque accru de dommages au foie);

- Avec l'utilisation simultanée de médicaments qui provoquent des convulsions convulsives ou qui réduisent le seuil de préparation convulsive, tels que les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les dérivés de la phénothiazine, les dérivés de la phénophénone, chloroquine, bupropion, tramadol (risque de provoquer des convulsions convulsives);

- Avec l'administration simultanée de neuroleptiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO), antidépresseurs, benzodiazépines (la possibilité de potentialiser leurs effets);

- Avec l'administration simultanée de phénobarbital, primidon, phénytoïne, lamotrigine, zidovudine, felbamate. acide acétylsalicylique, anticoagulants indirects, cimétidine, érythromycine, carbapénèmes, rifampicine, nimodipine, ruffinamide (surtout chez les enfants), inhibiteurs de protéase (lopinavir, ritonavir), colestyramine (en raison d'interactions pharmacocinétiques au niveau métabolique ou au niveau de la communication avec le plasma sanguin). les protéines changent dans les concentrations plasmatiques ou de ces médicaments et / ou de l'acide valproïque, pour plus de détails, voir «Interaction avec d'autres médicaments»);

- Avec l'utilisation simultanée de carbamazépine (le risque de potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine et de réduire la concentration plasmatique de l'acide valproïque);

- Avec l'utilisation simultanée de topiramate ou d'acétazolamide (risque d'encéphalopathie);

- Chez les patients ayant une insuffisance existante carnitine palmitoyltransférase (TCC) de type II (risque plus élevé de rhabdomyolyse avec l'acide valproïque).

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Risque, associée au développement de crises d'épilepsie pendant la grossesse

Pendant la grossesse, le développement de crises épileptiques généralisées tonico-cloniques, le statut épileptique avec le développement de l'hypoxie peut présenter un risque particulier pour la mère et le fœtus, en relation avec la possibilité d'un résultat létal.

Le risque associé à l'utilisation de la drogue Acide valproïque pendant la grossesse

Des études expérimentales sur la toxicité pour la reproduction menées chez la souris, le rat et le lapin ont démontré la présence d'une action tératogène dans l'acide valproïque.

Malformations congénitales

Les données cliniques disponibles ont montré une forte incidence de défauts de développement petits et graves, en particulier des anomalies du tube neural, des déformations craniofaciales, des malformations du membre et du système cardiovasculaire, des hypospadias et des malformations multiples affectant divers systèmes organiques chez les enfants nés de mères valproïques. acide pendant la grossesse, par rapport à leur fréquence avec l'apport pendant la grossesse de 7 un certain nombre d'autres médicaments antiépileptiques. Ainsi, le risque de malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques ayant reçu une monothérapie par l'acide valproïque pendant la grossesse était d'environ 1,5, 2,3, 2,3 et 3,7 fois plus élevé que la phénytoïne seule, la carbamazépine, le phénobarbital et la lamotrigine.

Les méta-analyses, y compris les études de registre et de cohorte, ont montré que l'incidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques ayant reçu de l'acide valproïque en monothérapie était de 10,73% (intervalle de confiance à 95% 8,13-13). Ce risque est supérieur au risque de malformations congénitales graves dans la population générale de 2-3%. Ce risque dépend de la dose, mais il n'est pas possible d'établir une dose seuil en deçà de laquelle un tel risque n'existe pas.

Troubles du développement mental et physique

Il est démontré que l'effet intra-utérin de l'acide valproïque peut avoir des effets indésirables sur le développement mental et physique des enfants exposés à de tels effets. Apparemment, ce risque dépend de la dose, mais il n'est pas possible d'établir une dose seuil en dessous de laquelle il n'y a pas de risque. La période gestationnelle exacte pour le risque de ces effets n'est pas établie, et le risque n'est pas exclu tout au long de la grossesse. Des études sur les enfants d'âge préscolaire exposés aux effets intra-utérins de l'acide valproïque ont montré que jusqu'à 30-40% de ces enfants présentaient des retards de développement (retard de la marche et retard de la parole) et des capacités intellectuelles réduites. et la compréhension de la parole) et les problèmes de mémoire. Coefficient de développement mental (index QI), défini chez les enfants à l'âge de 6 ans avec une anamnèse de l'exposition intra-utérine au valproate, était en moyenne 7-10 points de moins que chez les enfants exposés aux effets intra-utérins d'autres médicaments antiépileptiques. Bien que l'on ne puisse exclure le rôle d'autres facteurs susceptibles d'affecter de manière indésirable le développement intellectuel des enfants exposés aux effets intra-utérins de l'acide valproïque, il est évident que chez ces enfants le risque de troubles intellectuels peut être indépendant de l'indice QI mère.

Les données sur les résultats à long terme sont limitées.

Il existe des preuves suggérant que les enfants exposés aux effets intra-utérins de l'acide valproïque ont un risque accru de développer la 8ème gamme de troubles autistiques (augmentation d'environ trois à cinq fois le risque), y compris l'autisme infantile. Des données limitées suggèrent que les enfants qui ont été exposés in utero à l'acide valproïque ont une forte probabilité de développer un trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH).

La monothérapie par l'acide valproïque et l'association de l'acide valproïque sont associées à une issue défavorable de la grossesse, mais selon les données disponibles, un traitement antiépileptique combiné incluant l'acide valproïque est associé à un risque plus élevé d'issue défavorable de la grossesse. acide (c'est-à-dire que le risque d'anomalies fœtales est moindre en cas d'utilisation de l'acide valproïque en monothérapie).

Les facteurs de risque pour le développement de malformations fœtales sont: une dose de plus de 1000 mg / jour (cependant, une dose plus faible n'exclut pas ce risque) et la combinaison de l'acide valproïque avec d'autres médicaments anticonvulsivants.En relation avec ce qui précède, le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans nécessité extrême, c'est-à-dire dans d'autres cas où les médicaments antiépileptiques sont inefficaces ou non tolérés.

La question de la nécessité de la drogue Acide valproïque ou la possibilité de refuser son utilisation devrait être décidée avant que le médicament soit commencé ou révisé si la femme prenant le médicament prévoit une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par l'acide valproïque.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques et des avantages de l'utilisation de l'acide valproïque pendant la grossesse.

Si une femme prévoit une grossesse ou si une grossesse a été diagnostiquée, l'acide valproïque doit être réévalué en fonction des indications (voir ci-dessous).

- Lorsque le trouble bipolaire est indiqué, il faut envisager d'arrêter le traitement par l'acide valproïque.

- Lorsque l'épilepsie est indiquée, la question de la poursuite du traitement par l'acide valproïque ou de son retrait est décidée après une réévaluation du rapport bénéfice-risque. Si après une réévaluation du rapport bénéfice / risque, traitement médicamenteux Acide valproïque tout de même doit être continué pendant la grossesse, il est recommandé de l'appliquer dans la dose quotidienne efficace minimale divisée en plusieurs méthodes. Il convient de noter que pendant la grossesse, l'utilisation de formes posologiques de la préparation à libération prolongée est plus préférable que d'autres formes posologiques.

Si possible, même avant le début de la grossesse, vous devriez également commencer à prendre de l'acide folique (à la dose de 5 mg par jour), puisque acide folique peut réduire le risque de développer des anomalies du tube neural.Cependant, les données disponibles à l'heure actuelle ne confirment pas son action préventive contre les malformations congénitales résultant de l'action de l'acide valproïque.

Un diagnostic prénatal spécial doit être effectué (y compris au cours du troisième trimestre de la grossesse) afin d'identifier d'éventuels défauts dans la formation du tube neural ou d'autres malformations fœtales, y compris une échographie détaillée.

Risque pour les nouveau-nés

Il y a eu des rapports sur le développement de cas uniques de syndrome hémorragique chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est associé à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et / ou une diminution de la teneur en autres facteurs de coagulation. Également rapporté sur le développement de l'afibrinogenemii, ce qui pourrait entraîner la mort. Ce syndrome hémorragique doit être distingué de la carence en vitamine K causée par le phénobarbital et d'autres inducteurs des enzymes hépatiques microsomales.

Par conséquent, chez les nouveau-nés dont les mères ont reçu un traitement par l'acide valproïque pendant la grossesse, doivent nécessairement subir des tests de coagulation (pour déterminer le nombre de plaquettes dans le sang périphérique, la concentration plasmatique du fibrinogène, les facteurs de coagulation et la coagulation).

Les cas d'hypoglycémie signalés chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque au cours du troisième trimestre de la grossesse.

L'hypothyroïdie a été rapportée chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque pendant la grossesse.

Chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque au cours du dernier trimestre de grossesse, le sevrage peut survenir (apparition d'agitation, irritabilité, hyperréflexie, tremblements, hyperkinésie, troubles du tonus musculaire, tremblements, convulsions et difficulté à s'alimenter).

La fertilité

En relation avec la possibilité de développer une dysménorrhée, une aménorrhée, des ovaires polykystiques, une augmentation de la concentration de testostérone dans le sang, la fertilité chez les femmes peut diminuer (voir la section «Effet secondaire»). Chez les hommes acide valproïque peut réduire la motilité des spermatozoïdes et altérer la fertilité (voir la section «Effet secondaire») Il est établi que ces violations de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.

Période d'allaitement

L'excrétion de l'acide valproïque dans le lait maternel est faible, sa concentration dans le lait est de 1 à 10% de sa concentration sérique.

Il y a des données cliniques limitées sur l'utilisation de l'acide valproïque dans l'allaitement, et par conséquent, l'utilisation du médicament dans cette période n'est pas recommandée.

Sur la base des données de la littérature et de l'expérience clinique limitée, l'allaitement en monothérapie par l'acide valproïque peut être envisagé, mais le profil d'effets secondaires du médicament, en particulier les troubles hématologiques provoqués par celui-ci, doit être pris en compte.

Dosage et administration:

Ce médicament est destiné uniquement aux adultes et aux enfants de plus de 6 ans pesant plus de 17 kg!

Cette forme posologique n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans (risque d'ingestion de la pilule dans les voies respiratoires lors de la déglutition)!

Le médicament est une forme posologique à libération prolongée de l'ingrédient actif. La libération prolongée évite une augmentation soudaine de la concentration de l'acide valproïque dans le sang après la prise du médicament et maintient plus longtemps une concentration constante d'acide valproïque dans le sang pendant la journée.

Comprimés d'action prolongée L'acide valproïque 300 mg / 500 mg peut être divisé pour faciliter la réception d'une dose choisie individuelle.

Les comprimés sont pris sans les écraser ou les mâcher.

Régime posologique pour l'épilepsie

La dose quotidienne est sélectionnée individuellement par le médecin traitant.

Il est nécessaire de sélectionner la dose efficace minimale pour prévenir le développement d'attaques d'épilepsie (en particulier pendant la grossesse). La dose quotidienne doit être ajustée en fonction de l'âge et du poids corporel. Une augmentation progressive (graduelle) de la dose est recommandée jusqu'à ce que la dose efficace minimale soit atteinte.

Il n'y avait pas de relation claire entre la dose quotidienne, la concentration plasmatique et l'effet thérapeutique.Par conséquent, la dose optimale doit être déterminée principalement par la réponse clinique. La détermination de la concentration d'acide valproïque dans le plasma peut servir de complément à l'observation clinique si l'épilepsie n'est pas contrôlée ou s'il y a suspicion d'effets secondaires. La plage de concentration thérapeutique dans le sang est habituellement de 40-100 mg / l (300-700 μmol / L).

En monothérapie, la dose quotidienne initiale est habituellement de 5-10 mg d'acide valproïque par kg de poids corporel, qui est ensuite progressivement augmentée tous les 4-7 jours à raison de 5 mg d'acide valproïque par kg de poids corporel à la dose nécessaire pour contrôler les crises d'épilepsie.

Doses quotidiennes moyennes (avec utilisation prolongée):

- pour les enfants de 6-14 ans (poids corporel 20-30 kg) - 30 mg d'acide valproïque / kg de poids corporel (600-1200 mg);

- pour les adolescents (poids corporel 40-60 kg) - 25 mg d'acide valproïque / kg de poids corporel (1000-1500 mg);

- pour les adultes et les patients âgés (poids corporel de 60 kg et plus) - une moyenne de 20 mg d'acide valproïque / kg de poids corporel (1200-2100 mg).

Bien que la dose quotidienne soit déterminée en fonction de l'âge et du poids corporel du patient; devrait prendre en compte un large éventail de sensibilité individuelle au valproate.

Si l'épilepsie ne peut pas être contrôlée à de telles doses, elles peuvent être augmentées sous le contrôle de l'état du patient et de la concentration d'acide valproïque dans le sang. Dans certains cas, l'effet thérapeutique complet de l'acide valproïque n'apparaît pas immédiatement, mais se développe en 4-6 semaines. Par conséquent, n'augmentez pas la dose quotidienne au-dessus de la dose quotidienne moyenne recommandée avant cette heure.

La dose quotidienne peut être divisée en 1 -2 admission, de préférence au cours d'un repas. L'utilisation en une dose est possible avec une épilepsie bien contrôlée.

Lors de la substitution de comprimés de valproate à libération immédiate la dose quotidienne, qui assure le contrôle nécessaire de la maladie, doit être maintenue lors de l'administration de comprimés à libération prolongée.

Pour les patients qui ont pris des antiépileptiques plus tôt, le transfert à l'administration de l'acide valproïque doit être effectué progressivement, atteignant la dose optimale du médicament pendant environ 2 semaines. En même temps, la dose de médicament antiépileptique précédemment, en particulier phénobarbital. Si le médicament antiépileptique précédemment pris est annulé, son annulation doit être effectuée progressivement.

Puisque d'autres médicaments antiépileptiques peuvent induire de manière réversible des enzymes hépatiques microsomiques, surveiller les concentrations d'acide valproïque dans le sang dans les 4 à 6 semaines après la dernière dose de ces médicaments antiépileptiques et, si nécessaire, diminuer l'effet métabolique de ces médicaments. réduire la dose quotidienne d'acide valproïque.

Si nécessaire, des associations d'acide valproïque avec d'autres médicaments antiépileptiques doivent être ajoutées progressivement au traitement.

Régime posologique pour les épisodes maniaques avec des troubles bipolaires

Adultes

La dose quotidienne est sélectionnée individuellement par le médecin traitant.

La dose quotidienne initiale recommandée est de 750 mg. En outre, dans les essais cliniques, la dose initiale, qui était de 20 mg de valproate de sodium par kg de poids corporel, a également montré un profil d'innocuité acceptable.

Les formes à libération prolongée peuvent être prises une ou deux fois par jour. La dose doit augmenter le plus rapidement possible avant d'atteindre la dose thérapeutique minimale, ce qui entraîne l'effet clinique souhaité.

La dose quotidienne moyenne est de l'ordre de 1000-2000 mg de valproate de sodium. Les patients prenant une dose quotidienne supérieure à 45 mg / kg / jour doivent être sous étroite surveillance médicale.

La poursuite du traitement des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires doit être effectuée en prenant une dose efficace minimale choisie individuellement.

Enfants et adolescents

L'efficacité et l'innocuité du médicament dans le traitement des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées.

L'utilisation du médicament chez les patients de groupes spéciaux

Enfants et adolescents femmes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes femmes

Le traitement avec le médicament doit commencer sous la supervision d'un spécialiste ayant une expérience dans le traitement de l'épilepsie et des troubles bipolaires. Le traitement ne doit être instauré que si les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés (voir «Instructions spéciales», «Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement») et après un examen régulier du traitement, le rapport bénéfice / risque doit être soigneusement réévalué. L'utilisation de l'acide valproïque en monothérapie et aux doses efficaces les plus faibles et, si possible, dans des formes posologiques à libération prolongée est préférée. Pendant la grossesse, la dose quotidienne doit être divisée, au moins, en 2 doses uniques.

Patients âgés

Bien que les patients âgés présentent des modifications de la pharmacocinétique de l'acide valproïque, leur pertinence clinique est limitée et la dose d'acide valproïque chez les patients âgés doit être choisie en fonction de la maîtrise des crises d'épilepsie.

Insuffisance rénale et / ou hypoprotéinémie

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et / ou une hypoprotéinémie, la possibilité d'augmenter la concentration de la fraction libre (thérapeutiquement active) de l'acide valproïque dans le sérum sanguin doit être prise en compte et, si nécessaire, réduire la dose d'acide valproïque sur le choix de la dose principalement sur le tableau clinique, et non sur le général la teneur en acide valproïque dans le plasma sanguin (fraction libre et fraction associée aux protéines plasmatiques du sang, ensemble) pour éviter d'éventuelles erreurs dans le choix de la dose.

Effets secondaires:

Pour indiquer l'incidence des effets indésirables (HP) La classification de l'Organisation Mondiale de la Santé est utilisée: très souvent ≥ 10%; souvent ≥ 1% et <10%; rarement ≥ 0,1% et <1%; rarement ≥ 0,01% et <0,1%; très rarement <0,01%; la fréquence est inconnue (quand, selon les données disponibles, estimer la fréquence du développement HP cela ne semble pas possible).

Troubles congénitaux, héréditaires et génétiques

Risque tératogène (voir rubrique "Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement maternel").

Violations du système sanguin et lymphatique

Souvent: anémie, thrombocytopénie (voir rubrique "Instructions spéciales").

Rarement: pancytopénie, leucopénie, neutropénie.

La leucopénie et la pancytopénie peuvent être, avec ou sans dépression de la moelle osseuse. Après l'arrêt du médicament, l'image du sang redevient normale.

Rarement: troubles de l'hématopoïèse de la moelle osseuse, y compris les plasion / hypoplasie des érythrocytes, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose; une diminution de la teneur en facteurs de coagulation (au moins un), une déviation de la norme des paramètres de coagulation (augmentation du temps de prothrombine, augmentation du temps de thromboplastine partielle activée, augmentation du temps de thrombine, augmentation de l'INR [rapport normalisé international]) (voir «grossesse et allaitement maternel» et «instructions spéciales»). L'émergence d'ecchymoses spontanées et de saignements indique la nécessité d'arrêter le médicament et de mener une enquête.

Données de laboratoire et instrumentales

Rarement: carence en biotine / déficit en biotinidase.

Les perturbations du système nerveux

Souvent: tremblement.

Souvent: troubles extranramidaux, stupeur *, somnolence, convulsions *, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus; vertiges (avec administration intraveineuse, des vertiges peuvent survenir en quelques minutes et passer spontanément en quelques minutes).

Rarement: coma *, encéphalopathie *, léthargie *, parkinsonisme réversible, ataxie, paresthésie.

Rarement: démence réversible, associée à une atrophie cérébrale réversible, troubles cognitifs.

Fréquence inconnue: sédation.

* Stupeur et léthargie conduisent parfois à un coma / encéphalopathie transitoire et ont été soit isolés, soit combinés avec une fréquence accrue d'attaques convulsives sur le fond du traitement, et aussi diminué avec le retrait du médicament ou avec une diminution de sa dose. La plupart de ces cas ont été décrits dans un contexte de thérapie combinée, en particulier avec l'utilisation simultanée du phénobarbital ou du topiramate, ou après une forte augmentation de la dose d'acide valproïque.

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques

Souvent: surdité réversible et irréversible.

Les violations de la part de l'organe de la vue

Fréquence inconnue: diplopie.

Perturbations des organes respiratoires, thorax et médiastin

Rarement: épanchement pleural.

Troubles du système digestif

Souvent: la nausée.

Souvent: vomissements, changements de gencives (hyperplasie gingivale principalement), stomatite, douleur épigastrique, diarrhée, qui surviennent souvent chez certains patients au début du traitement, mais disparaissent habituellement après quelques jours et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement. Les réactions fréquentes du système digestif peuvent être réduites en prenant le médicament pendant ou après un repas.

Rarement: pancréatite, parfois fatale (un développement de pancréatite est possible pendant les 6 premiers mois de traitement, en cas de douleur aiguë dans l'abdomen, il est nécessaire de surveiller l'activité de l'amylase sérique, voir rubrique "Instructions particulières".

Fréquence inconnue: crampes abdominales, anorexie, augmentation de l'appétit.

Troubles de la nochek et des voies urinaires

Rarement: insuffisance rénale.

Rarement: énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible (complexe de manifestations biochimiques et cliniques d'affection des tubes tubulaires proximaux avec violation de la réabsorption tubulaire du phosphate, du glucose, des acides aminés et du bicarbonate), dont le mécanisme de développement est encore incertain.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent: réactions d'hypersensibilité, par exemple, urticaire, prurit; transitoire perte de cheveux pathologique (réversible) et / ou dose-dépendante (alopécie), y compris alopécie adrogénique sur fond d'hyperandrogénie développée, ovaire polykystique (voir ci-dessous sous-sections "Troubles génitaux et mammaires" et "troubles du système endocrinien"), alopécie l'arrière-plan de l'hypothyroïdie développée (voir ci-dessous la section "Troubles du système endocrinien"), les violations des ongles et du lit de l'ongle.

Rarement: angioedème, éruptions cutanées, troubles des cheveux (structure anormale des cheveux, changement de couleur des cheveux, croissance anormale des cheveux [disparition des ondulations et des cheveux bouclés, ou vice versa, apparition de cheveux bouclés chez les personnes aux cheveux raides), hirsutisme, acné.

Rarement: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome de l'éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (ROBE-syndrome).

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

Rarement: réduction de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures chez les patients prenant de l'acide valproïque depuis longtemps. Le mécanisme de l'effet du médicament sur le métabolisme du tissu osseux n'est pas établi.

Rarement: lupus érythémateux disséminé (voir rubrique "Instructions spéciales"), rhabdomyolyse (voir "Attention", "Instructions spéciales").

Troubles du système endocrinien

Rarement: syndrome de sécrétion inadéquate de l'hormone antidiurétique (SNSADG), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisation, acné, alopécie de type masculin et / ou augmentation des concentrations d'androgènes dans le sang).

Rarement: l'hypothyroïdie (voir la section «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement maternel»).

Troubles du métabolisme et des litanies

Souvent: hyponatrémie, prise de poids (l'augmentation du poids corporel doit être surveillée attentivement, car le gain de poids est un facteur contribuant au développement du syndrome des ovaires polykystiques).

Rarement: hyperammoniémie * (voir rubrique "Instructions spéciales"), obésité.

* Il peut y avoir des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des paramètres de la fonction hépatique qui ne nécessitent pas l'arrêt du traitement. On a également signalé la survenue d'une hyperammoniémie accompagnée de symptômes neurologiques (par exemple, développement d'encéphalopathie, vomissements, ataxie et autres symptômes neurologiques), qui ont nécessité l'arrêt de la prise d'acide valproïque et un examen complémentaire (voir rubrique "Instructions spéciales").

Les tumeurs bénignes, malignes et vagues (y compris les kystes et les polypes)

Rarement: Syndrome myélodysplasique.

Troubles vasculaires

Souvent: saignement et hémorragie (voir les sections «Instructions spéciales» et «Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement maternel»).

Rarement: vascularite.

Troubles généraux et changements au site d'administration

Rarement: hypothermie, œdème périphérique mineur.

Perturbations du foie et des voies biliaires

Souvent: lésions hépatiques: anomalies de la fonction hépatique, telles qu'une diminution de l'indice de prothrombine, notamment en association avec une diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, une augmentation de la concentration de bilirubine et une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» dans le foie. du sang; insuffisance hépatique, exceptionnellement fatale; il est nécessaire de surveiller les patients pour d'éventuelles violations de la fonction hépatique (voir la section «Instructions spéciales»).

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire

Souvent: dysménorrhée.

Rarement: aménorrhée.

Rarement: infertilité masculine, ovaire polykystique.

Fréquence inconnue: la menstruation irrégulière, l'augmentation des glandes mammaires, galactorrhée.

Troubles de la psyché

Souvent: un état de confusion, d'hallucinations, d'agressivité *, d'agitation *, de violation de l'attention *; Dépression (lors de la combinaison de l'acide valproïque avec d'autres anticonvulsivants).

Rarement: troubles du comportement *, hyperactivité psychomotrice *, troubles d'apprentissage *; dépression (avec monothérapie avec l'acide valproïque).

* Les réactions indésirables, principalement observées chez les patients de l'enfance.

Surdosage:

Les manifestations cliniques du surdosage aigu se produisent généralement sous la forme d'un coma avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, dépression respiratoire, acidose métabolique, abaissement excessif de la pression artérielle et collapsus / choc vasculaire.

Des cas d'hypertension intracrânienne associée à un œdème du cerveau ont été décrits.

La présence de sodium dans la composition des préparations d'acide valproïque pendant leur surdosage peut entraîner le développement d'une hypernatrémie.

Avec un surdosage massif, un résultat létal est possible, mais généralement le pronostic est favorable en cas de surdose.

Les symptômes de surdosage peuvent varier, rapporté sur le développement de crises convulsives avec des concentrations plasmatiques très élevées de l'acide valproïque.

Traitement de surdosage

Les soins d'urgence pour un surdosage dans un hôpital devraient être les suivants: lavage gastrique, qui est efficace dans les 10-12 heures suivant la prise du médicament. Pour réduire l'absorption de l'acide valproïque, il peut être efficace de recevoir du charbon actif, y compris son administration par un tube nasogastrique. Il est nécessaire de surveiller l'état du système cardiovasculaire et respiratoire et maintenir une diurèse efficace. Il est nécessaire de surveiller le foie et le pancréas. Si la respiration est déprimée, une ventilation artificielle peut être nécessaire. Dans certains cas, naloxone. Dans les cas très graves de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion étaient efficaces.

Interaction:

L'effet de l'acide valproïque sur d'autres médicaments

Neuroleptiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), antidépresseurs, benzodiazépines

L'acide valproïque peut potentialiser les effets d'autres médicaments psychotropes, tels que les antipsychotiques, les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines; par conséquent, lorsqu'ils sont utilisés simultanément avec l'acide valproïque, une surveillance médicale attentive et, si nécessaire, un ajustement posologique sont recommandés.

Préparations au lithium

L'acide valproïque n'affecte pas les concentrations sériques de lithium.

Phénobarbital

L'acide valproïque augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital (en raison d'une diminution de son métabolisme hépatique), ce qui permet le développement d'une action sédative de ce dernier, surtout chez les enfants. Par conséquent, une observation médicale attentive du patient pendant les 15 premiers jours de traitement combiné avec une réduction immédiate de la dose de phénobarbital en cas de développement d'une action sédative et, si nécessaire, la détermination des concentrations plasmatiques de phénobarbital est recommandée.

Primidone

L'acide valproïque augmente les concentrations plasmatiques de primidone avec une augmentation de ses effets secondaires (tels que la sédation); avec un traitement à long terme, ces symptômes disparaissent. Une observation clinique approfondie du patient est recommandée, en particulier au début de la polythérapie, avec correction de la dose de primidone, si nécessaire.

Phénytoïne

L'acide valproïque réduit les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Outre, acide valproïque augmente la concentration de la fraction libre de phénytoïne avec la possibilité de développer des symptômes de surdosage (acide valproïque expulser phénytoïne de la liaison avec les protéines plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique). Par conséquent, une observation clinique attentive du patient et la détermination des concentrations de phénytoïne et de sa fraction libre dans le sang sont recommandées.

Carbamazépine

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et de la carbamazépine, des manifestations cliniques de la toxicité de la carbamazépine ont été rapportées, acide valproïque peut potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine. Une observation clinique approfondie de ces patients est recommandée, en particulier au début de la polythérapie avec correction, si nécessaire, d'une dose de carbamazépine. Lamotrigine

L'acide valproïque ralentit le métabolisme de la lamotrigine dans le foie et augmente la demi-vie de la lamotrigine de près de 2 fois. Cette interaction peut conduire à une augmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier au développement de réactions cutanées sévères, y compris la nécrolyse épidermique toxique. Par conséquent, une observation clinique attentive et, si nécessaire, une correction (réduction) de la dose de lamotrigine est recommandée.

Zidovudine

L'acide valproïque peut augmenter les concentrations plasmatiques de la zidovudine, ce qui entraîne une augmentation de la toxicité de la zidovudine.

Felbamat

L'acide valproïque peut réduire la valeur moyenne de clairance du felbamate de 16%. Olanzapine

L'acide valproïque peut réduire les concentrations plasmatiques d'olanzapine.

Rufinamide

L'acide valproïque peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de rubinamide. Cette augmentation dépend de la concentration de l'acide valproïque dans le sang. Des précautions doivent être prises, en particulier chez les enfants, car cet effet est plus prononcé dans cette population.

Nimodipine (pour l'administration orale et, pour l'extrapolation, solution pour l'administration parentérale)

Renforcement de l'effet hypotenseur de la nimodipine dû à une augmentation de sa concentration plasmatique (inhibition du métabolisme de la nimodipine par l'acide valproïque).

Témozolomide

L'administration simultanée de témozolomide et d'acide valproïque entraîne une diminution légère, mais statistiquement significative, de la clairance du témozolomide.

L'effet d'autres médicaments sur l'acide valproïque

Antiépileptiques capables d'induire des enzymes hépatiques microsomiques (y compris phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) réduire les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque. Dans le cas de la polythérapie, les doses d'acide valproïque doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique et de la concentration de l'acide valproïque dans le sang.

La concentration des métabolites de l'acide valproïque dans le sérum peut être augmentée si elle est utilisée simultanément avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant un traitement avec ces deux médicaments doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter les signes et symptômes d'hyperammoniémie, car certains métabolites de l'acide valproïque peuvent inhiber les enzymes urées (cycle de l'urée).

Felbamat

En association avec le felbamate et l'acide valproïque, la clairance de l'acide valproïque est réduite de 22 à 50% et, en conséquence, les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque sont augmentées. Les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque doivent être surveillées.

Meflokhin

La méflokhine accélère le métabolisme de l'acide valproïque et est elle-même capable de provoquer des crises, de sorte que lorsqu'ils sont utilisés simultanément, une crise d'épilepsie peut se développer.

Préparations de St. John's Wort

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et des préparations de millepertuis, une réduction possible de l'efficacité anticonvulsivante de l'acide valproïque est possible.

Les préparatifs, ayant une liaison forte et forte avec les protéines plasmatiques (l'acide acétylsalicylique)

En cas d'utilisation concomitante d'acide valproïque et de préparations ayant une liaison forte et forte avec les protéines plasmatiques (l'acide acétylsalicylique), il est possible d'augmenter la concentration de la fraction d'acide valproïque libre.

Anticoagulants indirects, y compris warfarine et d'autres dérivés de la coumarine

Avec l'utilisation simultanée d'acide valproïque et d'anticoagulants indirects, une surveillance attentive de l'indice de prothrombine est nécessaire.

Cimétidine, érythromycine

Les concentrations sériques d'acide valproïque peuvent augmenter en cas d'utilisation simultanée de cimétidine ou d'érythromycine (en raison d'un ralentissement de son métabolisme hépatique).

Carbapénèmes (panipénème, Méropénem, imipénème)

Réduction des concentrations d'acide valproïque dans le sang avec son application simultanée sur les carbapénèmes: pendant deux jours de traitement articulaire, une diminution de 60 à 100% de l'acide valproïque dans le sang a été observée, parfois associée à des convulsions. Les carbapénèmes ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients recevant une dose choisie d'acide valproïque en raison de leur capacité à réduire rapidement et rapidement les concentrations d'acide valproïque dans le sang. Si le traitement par carbapénème ne peut pas être évité, une surveillance attentive des concentrations d'acide valproïque dans le sang doit être effectuée.

Rifampicine

La rifampicine peut réduire la concentration d'acide valproïque dans le sang, ce qui entraîne une perte de l'effet thérapeutique de l'acide valproïque. Par conséquent, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'acide valproïque avec l'application simultanée de la rifampicine.

Inhibiteurs des protéases

Les inhibiteurs de la protéase, tels que le lopinavir, ritonavir, réduire la concentration plasmatique de l'acide valproïque avec une utilisation simultanée avec elle.

Kolestyramine

La colestiramine peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque en même temps que son utilisation.

Autres interactions

Avec le topiramate ou l'acétazolamide

L'utilisation simultanée d'acide valproïque et de topiramate ou d'acétazolamide était associée à une encéphalopathie et / ou une hyperammoniémie. Les patients prenant ces médicaments de manière concomitante avec l'acide valproïque doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler les symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique.

Avec la quétiapine

L'utilisation simultanée de l'acide valproïque et de la quétiapine peut augmenter le risque de développer une neutropénie / leucopénie.

Avec des médicaments œstrogènes-progestatifs

L'acide valproïque n'a pas la capacité d'induire des enzymes hépatiques, et, par conséquent, acide valproïque ne réduit pas l'efficacité des médicaments œstrogènes-progestatifs chez les femmes qui utilisent des méthodes de contraception hormonales.

Avec de l'éthanol et d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques

Lorsqu'il est utilisé simultanément avec l'acide valproïque, il est possible d'augmenter l'effet hépatotoxique de l'acide valproïque.

Avec le clonazépam

L'utilisation simultanée du clonazépam avec l'acide valproïque peut conduire dans quelques cas à une augmentation de l'expression du statut absent.

Avec des médicaments myélotoxiques

Avec leur utilisation simultanée avec l'acide valproïque, le risque d'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse augmente.

Instructions spéciales:

Avant de commencer la préparation Acide valproïque et périodiquement, pendant les 6 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients à risque de développer des lésions hépatiques, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués.

Comme avec la majorité des médicaments antiépileptiques, avec l'utilisation de l'acide valproïque, une légère augmentation de l'activité des enzymes «hépatiques» est possible, surtout au début du traitement, qui se produit sans manifestations cliniques et est transitoire. Ces patients ont besoin d'une étude plus détaillée des indicateurs biologiques, y compris un indice de prothrombine, et un ajustement de la dose du médicament peut être nécessaire, et si nécessaire, un examen clinique et de laboratoire.

Avant de commencer le traitement ou avant la chirurgie, ainsi qu'avec un hématome ou un saignement sous-cutané spontané, il est recommandé de déterminer le moment du saignement, le nombre d'éléments dans le sang périphérique, y compris les plaquettes.

Dommages au foie graves

Facteurs prédisposants

L'expérience clinique montre que les patients à risque sont des patients qui prennent plusieurs médicaments antiépileptiques en même temps; les enfants de moins de trois ans présentant des convulsions convulsives sévères, en particulier dans le contexte de lésions cérébrales, de retard mental et / ou de maladies métaboliques ou dégénératives congénitales; patients prenant des salicylates en même temps (puisque les salicylates sont métabolisés selon la même voie métabolique acide valproïque).

Après trois ans, le risque de lésion hépatique est significativement réduit et diminue progressivement à mesure que l'âge du patient augmente. Dans la plupart des cas, ces lésions hépatiques sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement, habituellement entre 2 et 12 semaines de traitement et généralement avec l'utilisation de l'acide valproïque dans la composition d'un traitement antiépileptique combiné.

Symptômes soupçonnés de dommages au foie

Pour le diagnostic précoce des lésions hépatiques, la surveillance clinique des patients est obligatoire. En particulier, l'attention doit être accordée à l'apparition des symptômes suivants qui peuvent précéder l'apparition de la jaunisse, en particulier chez les patients à risque (voir ci-dessus):

- des symptômes non spécifiques, en particulier une apparition soudaine, tels qu'une asthénie, une anorexie, une léthargie, une somnolence, qui s'accompagnent parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales;

- reprise des crises convulsives chez les patients épileptiques.

Il est nécessaire d'avertir les patients ou leurs familles (en utilisant le médicament par des enfants) qu'ils doivent signaler immédiatement l'apparition de l'un de ces symptômes au médecin traitant. Les patients doivent immédiatement effectuer un examen clinique et une étude en laboratoire des indicateurs de la fonction hépatique.

Identifier

La détermination des échantillons hépatiques fonctionnels doit être effectuée avant le traitement, puis périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement. Parmi les études usuelles, les plus informatives sont les études qui reflètent l'état de la fonction protéique-synthétique du foie, en particulier la définition de l'indice de prothrombine. Confirmation de la déviation de la norme de l'indice de prothrombine, en particulier en combinaison avec les déviations la norme d'autres indicateurs de laboratoire (diminution significative des facteurs fibrinogène et de coagulation, augmentation de la concentration de bilirubine et augmentation de l'activité des transaminases hépatiques) et l'apparition d'autres symptômes indiquant des lésions hépatiques voir ci-dessus), nécessite l'arrêt de la drogue Acide valproïque. Par mesure de précaution, si les patients prennent des salicylates en même temps, leur administration doit également être interrompue.

Pancréatite

Il y a des cas rares enregistrés de formes sévères de pancréatite chez les enfants et les adultes qui se sont développés indépendamment de l'âge et de la durée du traitement.

Plusieurs cas de pancréatite hémorragique ont été observés avec une progression rapide de la maladie depuis les premiers symptômes jusqu'à l'issue fatale.

Les enfants sont à risque accru de développer une pancréatite, avec l'âge croissant de l'enfant, ce risque est réduit. Les facteurs de risque de pancréatite peuvent être des convulsions sévères, des troubles neurologiques ou une thérapie anticonvulsivante. L'insuffisance hépatique, associée à une pancréatite, augmente le risque de décès.

Les patients qui souffrent de douleurs abdominales sévères, de nausées, de vomissements et / ou d'anorexie doivent être examinés immédiatement. En cas de confirmation du diagnostic de pancréatite, en particulier avec une augmentation de l'activité des enzymes pancréatiques dans le sang, l'utilisation de l'acide valproïque doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Pensées suicidaires et tentatives

Il y a eu des rapports de pensées suicidaires et de tentatives chez les patients prenant des médicaments antiépileptiques pour certaines indications. Méta-analyse d'un placebo contrôlé randomisé recherche les antiépileptiques présentaient également un risque accru de pensées suicidaires et des tentatives de 0,19% chez tous les patients prenant des antiépileptiques (y compris une augmentation de ce risque de 0,24% chez les patients prenant des médicaments antiépileptiques contre l'épilepsie) par rapport aux patients sous placebo. Le mécanisme de cet effet est inconnu. Par conséquent, les patients prenant le médicament Acide valproïque, devrait être constamment surveillé pour les pensées suicidaires et les tentatives, et, si elles se produisent, il est nécessaire de procéder à un traitement approprié. Les patients et les soignants sont avisés lorsque le patient a des pensées suicidaires ou tente de consulter immédiatement un médecin.

Carbapenems

L'utilisation simultanée de carbapénèmes n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Les patients atteints de maladies mitochondriales établies ou soupçonnées d'eux

L'acide valproïque peut initier ou pondérer les manifestations des maladies mitochondriales du patient causées par des mutations de l'ADN mitochondrial. ainsi que le gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale γ-polymérase (POLG). En particulier, chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques congénitaux provoqués par des mutations du gène codant pour la γ-polymérase (POLG); par exemple, les patients atteints du syndrome d'Alpers-Huttenlohera avec l'acide valproïque ont une incidence plus élevée d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés au foie. Des maladies dues à des anomalies de la γ-polymérase peuvent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes suspects, y compris encéphalopathie inexpliquée, épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), état épileptique, retard mental et physique, régression psychomotrice, neuropathie sensorimotrice axonale, myopathie, ataxie cérébelleuse, ophtalmoplégie ou migraine compliquée avec aura visuelle (occipitale) et autres. Conformément à la pratique clinique moderne pour le diagnostic de ces maladies devrait conduire le test de mutations du gène de la γ-polymérase (POLG) (voir la section "Contre-indications").

Femmes en âge de procréer, femmes enceintes

Une drogue Acide valproïque ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de sexe féminin, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, à moins que d'autres traitements ne soient inefficaces ou non tolérés. Cette limitation est associée à un risque élevé d'effets tératogènes et de troubles mentaux et physiques du développement chez les enfants exposés in utero à l'acide valproïque. Le rapport bénéfice / risque doit être soigneusement surestimé dans les cas suivants: lors d'une revue régulière du traitement, avec la réalisation de la maturité sexuelle de la fille et, de toute urgence, en cas de planification ou de grossesse d'une femme prenant de l'acide valproïque.

Pendant le traitement par l'acide valproïque, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables et doivent être informées des risques associés à la prise du médicament. Acide valproïque pendant la grossesse (voir «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement»). Pour aider le patient à comprendre ces risques, le médecin qui prescrit l'acide valproïque doit fournir au patient des informations complètes sur les risques associés à la prise du médicament. Acide valproïque pendant la grossesse.

En particulier, le médecin prescrivant l'acide valproïque devrait s'assurer. que le patient comprend:

- la nature et l'ampleur des risques associés à l'utilisation de l'acide valproïque pendant la grossesse, en particulier les risques d'effets tératogènes, ainsi que les risques de troubles mentaux et physiques du développement;

- la nécessité d'utiliser une contraception efficace;

- la nécessité d'une révision régulière du traitement;

- le besoin d'une consultation urgente avec votre médecin si elle soupçonne qu'elle est tombée enceinte ou quand elle suggère la possibilité d'une grossesse.

Une femme qui planifie une grossesse doit absolument essayer, si possible, de passer à un traitement alternatif avant d'essayer de concevoir (voir «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement»).

Le traitement par l'acide valproïque ne doit être poursuivi qu'après qu'un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de l'épilepsie et des troubles bipolaires, réévaluera la relation entre le bénéfice et les risques du traitement.

Insuffisance rénale

Il peut être nécessaire de réduire la dose d'acide valproïque en raison d'une augmentation de la concentration de sa fraction libre dans le sérum sanguin. En cas d'impossibilité de surveiller les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque, la dose du médicament doit être ajustée en fonction de l'observation clinique du patient.

Insuffisance enzymatique du cycle du carbamide (cycle de l'urée)

Si le déficit enzymatique du cycle du carbamide est suspecté, l'utilisation de l'acide valproïque est contre-indiquée. Ces patients ont décrit plusieurs cas d'hyperammoniémie avec stupeur ou coma. Dans ces cas, des études métaboliques doivent être effectuées avant le traitement par l'acide valproïque (voir «Contre-indications»).

Chez les enfants présentant des symptômes gastro-intestinaux inexpliqués (anorexie, vomissements, cas de cytolyse), des antécédents de léthargie ou de coma, un retard mental ou des antécédents familiaux de décès d'un nouveau-né ou d'un enfant avant traitement par l'acide valproïque, des études du métabolisme , l'ammoniac (présence d'ammoniac et de ses composés dans le sang) à jeun et après un repas (voir «Contre-indications»).

Les patients atteints de lupus érythémateux disséminé

Bien qu'il soit démontré que pendant le traitement avec le médicament Acide valproïque les troubles du système immunitaire sont extrêmement rares, le bénéfice potentiel de son utilisation doit être comparé au risque potentiel d'utilisation du médicament chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé.

Gain de poids

Les patients doivent être avertis du risque de prise de poids au début du traitement, et des mesures, principalement diététiques, doivent être prises pour minimiser ce phénomène.

Les patients atteints de diabète sucré

Compte tenu du potentiel d'effets indésirables de l'acide valproïque sur le pancréas, l'utilisation du médicament chez les patients diabétiques devrait surveiller attentivement la concentration de glucose dans le sang. Dans l'étude de l'urine pour la présence de corps cétoniques chez les patients atteints de diabète sucré, il est possible d'obtenir des résultats faussement positifs, tels que acide valproïque est excrété par les reins, partiellement sous la forme de corps cétoniques.

Les patients, infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

À dans in vitro il s'est avéré que acide valproïque stimule la réplication du VIH dans certaines conditions expérimentales. La signification clinique de ce fait, le cas échéant, est inconnue. En outre, la valeur de ces données obtenues dans les études dans in vitro, pour les patients recevant un traitement antirétroviral suppressif maximal. Cependant, ces données doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la surveillance continue de la charge virale chez les patients infectés par le VIH prenant de l'acide valproïque.

Patients avec une insuffisance existante carnitine palmitoyltransférase (CBT) type II

Patients avec un type d'insuffisance KIT existant II devrait être averti d'un risque plus élevé de rhabdomyolyse avec l'acide valproïque.

Ethanol

Pendant le traitement avec l'acide valproïque, l'éthanol n'est pas recommandé.

Autres instructions spéciales

Matrice inerte de la préparation Acide valproïque (préparation à libération prolongée) des liaisons avec la nature de ses excipients ne sont pas absorbés dans le tractus gastro-intestinal; Après la libération des substances actives, la matrice inerte est excrétée avec des masses caloriques.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

L'utilisation de l'acide valproïque peut fournir le niveau de contrôle requis pour conduire les véhicules automobiles au cours des saisies.

Cependant, le médicament provoque également de la somnolence, en particulier en cas de traitement combiné ou en association avec des benzodiazépines (voir "Interaction avec d'autres médicaments "), donc les patients pendant le traitement devraient Faites attention lors de la conduite de véhicules et de s'engager dans d'autres activités qui nécessitent une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Comprimés à action prolongée, enduit de 300 mg, 500 mg.

Emballage:

Pour 30 ou 100 comprimés dans des flacons avec un déshydratant dans le couvercle pour les médicaments en plastique.

Chaque bouteille ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004080

Date d'enregistrement:16.01.2017

Date d'expiration:16.01.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:R-PHARM, CJSC R-PHARM, CJSC Russie

Fabricant: & nbsp

R-PHARM, JSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp30.01.2017

Instructions illustrées

Instructions

Acide valproïque (Acide valproïque)