Depakin chrono - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

ingrédients actifs: valproate de sodium - 199,8 mg, acide valproïque - 87,0 mg; Excipients: méthylhydroxypropylcellulose 4000 mPa.s (hypromellose) 105,6 mg, éthylcellulose (20 mPa.s) 7,2 mg, saccharate de sodium 6,0 mg. dioxyde de silicium colloïdal hydraté - 32,4 mg, méthylhydroxypropylcellulose 6 mPa.s (hypromellose) - 4,8 mg, dispersion à 30% de polyacrylate - 16,0 mg, macrogol 6000 - 4,8 mg, talc - 4,8 mg, dioxyde de titane - 0,8 mg.

Dans 1 comprimé Depakin® chrono avec une dose de 500 mg contient:

ingrédients actifs: valproate de sodium - 333 mg, acide valproïque - 145,0 mg;

Excipients: dioxyde de silicium colloïdal anhydre 4,0 mg, méthylhydroxypropylcellulose 4000 mPa.s (hypromellose) 176,0 mg, éthylcellulose (20 mPa.s) 12,0 mg, saccharinate de sodium 10,0 mg, dioxyde de silicium colloïdal hydraté - 50,0 mg, méthylhydroxypropylcellulose 6 mPa.s ( hypromellose) 7,2 mg, dispersion à 30% de polyacrylate 24,0 mg, macrogol 6000 7,2 mg, talc 7,2 mg, dioxyde de titane 1,2 mg.

La description:

Oblong comprimés enrobés, presque blancs, présentant un risque des deux côtés.

Groupe pharmacothérapeutique:Remède antiépileptique

ATX: & nbsp

N.03.A.G.01 Acide valproïque

Pharmacodynamique:

Médicament antiépileptique, qui a un effet relaxant musculaire et sédatif central.

Il montre une activité antiépileptique dans divers types d'épilepsie.

Le principal mécanisme d'action, semble-t-il, est associé à l'action de l'acide valproïque sur le système GABAergique: augmentation de la teneur en acide gamma-aminobutyrique (GABA) du système nerveux central (SNC) et activation de la transmission GABA-ergique.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité du valproate de sodium et de l'acide valproïque administré est proche de 100%.

Lorsque vous prenez Depakin® chrono 500 mg comprimés à la dose de 1000 mg / jour, la concentration plasmatique minimale (C_min) est de 44,7 ± 9,8 μg / ml, et la concentration plasmatique maximale (DE_max) est de 81,6 ± 15,8 μg / ml. Le temps d'atteindre la concentration maximale (T_max) est de 6,58 ± 2,23 heures. La concentration à l'équilibre est atteinte dans les 3-4 jours suivant l'ingestion régulière du médicament.

La plage thérapeutique moyenne des concentrations sériques d'acide valproïque est de 50-100 mg / l. Si le besoin d'atteindre des concentrations plasmatiques plus élevées est justifié, le rapport entre les bénéfices attendus et le risque d'effets secondaires, en particulier dose-dépendante, doit être soigneusement pesé , car à des concentrations supérieures à 100 mg / l, les effets secondaires devraient augmenter jusqu'à l'apparition d'une intoxication. À des concentrations plasmatiques supérieures à 150 mg / l, une réduction de la dose est requise.

Distribution

Le volume de distribution dépend de l'âge et est habituellement de 0,13-0,23 l / kg de poids corporel ou chez les jeunes de 0,13-0,19 l / kg de poids corporel.

La communication avec les protéines du plasma sanguin (principalement avec l'albumine) est élevée (90-95%), dose-dépendante et saturable.Chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique, l'association avec les protéines plasmatiques diminue. En cas d'insuffisance rénale sévère, la concentration de la fraction libre (thérapeutiquement active) de l'acide valproïque peut augmenter à 8,5-20%.

Avec l'hypoprotéinémie, la concentration totale d'acide valproïque (libre + lié aux protéines plasmatiques de la fraction) peut ne pas changer, mais peut également diminuer en raison d'une augmentation du métabolisme de la fraction d'acide valproïque libre (non associée aux protéines plasmatiques).

L'acide valproïque pénètre dans le liquide céphalo-rachidien et dans le cerveau. La concentration d'acide valproïque dans le LCR est de 10% de la concentration sérique correspondante.

L'acide valproïque pénètre dans le lait maternel des mères qui allaitent. Dans l'état de réalisation d'une concentration d'équilibre de l'acide valproïque dans le sérum, sa concentration dans le lait maternel est de 1% à 10% de sa concentration sérique.

Métabolisme

Le métabolisme est effectué dans le foie par glucuronation, ainsi que l'oxydation bêta, oméga et oméga-1. Plus de 20 métabolites ont été identifiés, les métabolites après oméga-oxydation ont un effet hépatotoxique.

L'acide valproïque n'a pas d'effet inducteur sur les enzymes qui entrent dans le système métabolique du cytochrome P450: contrairement à la plupart des autres médicaments antiépileptiques, acide valproïque n'affecte pas l'étendue de son propre métabolisme et le degré de métabolisme d'autres substances, telles que les œstrogènes, les progestatifs et les anticoagulants indirects.

Excrétion

L'acide valproïque est principalement excrété par les reins après conjugaison avec l'acide glucuronique et la bêta-oxydation. Moins de 5% de l'acide valproïque est excrété par les reins sans modification.

La clairance plasmatique de l'acide valproïque chez les patients épileptiques est de 12,7 ml / min.

La demi-vie est de 15-17 heures. Lorsqu'il est combiné avec des médicaments antiépileptiques qui induisent des enzymes microsomiques du foie, la clairance plasmatique de l'acide valproïque augmente, et la demi-vie diminue, le degré de leur changement dépend du degré d'induction des enzymes hépatiques microsomiques avec d'autres médicaments antiépileptiques.

Les valeurs de la demi-vie chez les enfants de plus de 2 mois sont proches de celles des adultes.

Chez les patients atteints d'une maladie du foie, la demi-vie de l'acide valproïque augmente.

En cas de surdosage, une augmentation de la demi-vie allant jusqu'à 30 heures a été observée.

L'hémodialyse n'est affectée que par la fraction libre de l'acide valproïque dans le sang (10%).

Les particularités de la pharmacocinétique pendant la grossesse

Avec une augmentation de la distribution de l'acide valproïque au cours du troisième trimestre de la grossesse, sa clairance rénale et hépatique augmente. Dans ce cas, malgré la prise du médicament dans une dose constante, il est possible de réduire les concentrations sériques de l'acide valproïque.En outre, pendant la grossesse, la relation de l'acide valproïque avec les protéines plasmatiques peut changer, ce qui peut entraîner une augmentation la teneur en sérum de la fraction libre (thérapeutiquement active) de l'acide valproïque.

Par rapport à la forme recouverte d'une enveloppe entérosoluble, la forme d'action prolongée à doses équivalentes est caractérisée par ce qui suit:

- absence de prise retardée après la réception;

- absorption prolongée:

- biodisponibilité identique;

- une plus petite valeur de C_m_une_X (diminution de C_m_une_X d'environ 25%), mais avec une phase de plateau plus stable de 4 à 14 heures après l'administration;

- une corrélation plus linéaire entre la dose et la concentration du médicament dans le plasma.

Les indications:

Avoir adultes:

- Pour le traitement des crises d'épilepsie généralisées: cloniques, tonique, tonico-clonique, absences, myoclonique, atonique; Syndrome de Lennox-Gastaut (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques).

- Pour le traitement des crises d'épilepsie partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques).

- Pour le traitement et la prévention des troubles affectifs bipolaires.

Avoir enfants:

- Pour le traitement des crises d'épilepsie partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques).

Contre-indications

- Hypersensibilité au valproate de sodium, à l'acide valproïque, au valproate à semi-valence, au valpromide ou à l'un des excipients du médicament;

- hépatite aiguë;

- Hépatite chronique;

- maladie hépatique sévère (en particulier hépatite médicamenteuse) dans l'anamnèse du patient et / ou des parents proches;

- lésions hépatiques sévères avec une issue fatale lors de l'utilisation de l'acide valproïque dans les proches parents du patient;

- violations graves du foie ou du pancréas;

- porphyrie hépatique;

- maladies mitochondriales établies causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale γ-polymérase (POLG), par exemple, le syndrome d'Alpers-Huttenlohera, et les maladies suspectées causées par des défauts de la γ-polymérase chez les enfants de moins de deux ans (se réfère à l'utilisation des formes médicinales du médicament Depakin®, qui sont destinés à l'admission des enfants) (voir section "Instructions spéciales");

- les patients avec des désordres établis du cycle de carbamide (cycle d'urée) (voir la section "Instructions spéciales");

- combinaison avec la méfloquine;

- combinaison avec des préparations de millepertuis;

- Enfants de moins de 6 ans (risque de tomber dans les voies respiratoires pendant la déglutition).

Soigneusement:

- Avec le foie et la maladie pancréatique dans l'histoire;

- à la grossesse (voir les sections «l'application à la grossesse et dans la période de l'alimentation thoracal», «le mode d'application et une dose»);

- avec une fermentopathie congénitale;

- lors de l'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse (leucopénie, thrombocytopénie, anémie).

- avec insuffisance rénale (correction de dosage requise);

- avec hypoprotéinémie (voir les sections «Pharmacocinétique», «Mode d'administration et dose»);

- avec l'administration simultanée de plusieurs anticonvulsivants (en raison du risque accru de dommages au foie);

- avec l'utilisation simultanée de médicaments qui provoquent des convulsions convulsives ou de réduire le seuil de préparation convulsive, tels que tricycliques les antidépresseurs, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, les dérivés de la phénothiazine, les dérivés de la butostérophénone, chloroquine, bupropion, tramadol (risque de provoquer des convulsions convulsives);

- avec l'administration simultanée de neuroleptiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO), antidépresseurs, benzodiazépines (la possibilité de potentialiser leurs effets);

- avec l'administration simultanée de phénobarbital, primidon, phénytoïne, lamotrigine, zidovudine, felbamate, olanzapine, propofol, aztréonam, acide acétylsalicylique, anticoagulants indirects, cimétidine, érythromycine, carbapénèmes, rifampicine, nimodipine, en particulier chez les enfants, inhibiteurs de la protéase (lopinavir, ritonavir), colestyramine (en relation avec les interactions pharmacocinétiques au niveau du métabolisme ou au niveau de la communication avec les protéines plasmatiques, il est possible de modifier les concentrations plasmatiques ou ces médicaments et / ou les fentes valproïques, voir plus loin la section "Interaction avec d'autres médicaments ");

- avec l'utilisation simultanée de carbamazépine (le risque de potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine et de réduire la concentration plasmatique de l'acide valproïque);

- avec application simultanée de topiramate ou d'acétazolamide (risque d'encéphalopathie);

- chez les patients insuffisants carnitine palmitoyltransférase (TCC) de type II (risque plus élevé de rhabdomyolyse avec l'acide valproïque).

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Depakin® Chrono ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescentes, chez les femmes en âge de procréer et chez les femmes enceintes, à moins que d'autres méthodes de traitement ne soient inefficaces ou non tolérées par le patient.

Les femmes enceintes doivent faire tous les efforts possibles pour traduire le patient en un traitement alternatif approprié, si possible, avant la conception.

Le risque associé au développement de crises épileptiques pendant la grossesse

Pendant la grossesse, le développement de crises épileptiques généralisées tonico-cloniques, le statut épileptique avec le développement de l'hypoxie peut présenter un risque particulier pour la mère et le fœtus, en relation avec la possibilité d'un résultat létal.

Le risque associé à l'utilisation du médicament Depakin^® chrono pendant la grossesse Des études expérimentales sur la toxicité pour la reproduction menées chez la souris, le rat et le lapin ont démontré la présence d'acide tératogène dans l'acide valproïque. actes.

Malformations congénitales

Les données cliniques disponibles démontrent une forte incidence de défauts de développement petits et graves, notamment des anomalies du tube neural, des déformations cranio-faciales, des malformations cardiovasculaires et des membres développementaux, des hypospadias et des malformations multiples affectant divers systèmes d'organes chez les enfants nés de mères ayant pris de l'acide valproïque. pendant la grossesse, par rapport à leur fréquence lors de la prise d'un certain nombre d'autres médicaments antiépileptiques pendant la grossesse. Ainsi, le risque de malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques ayant reçu une monothérapie par l'acide valproïque pendant la grossesse était d'environ 1,5, 2,3, 2,3 et 3,7 fois plus élevé que la phénytoïne seule, la carbamazépine, le phénobarbital et la lamotrigine.

Les données de méta-analyse, y compris les études de registre et de cohorte, ont montré que l'incidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques ayant reçu de l'acide valproïque en monothérapie était de 10,73% (intervalle de confiance à 95%: 8,16-13,29). Ce risque est supérieur au risque de malformations congénitales graves dans la population générale de 2-3%. Ce risque dépend de la dose, mais il n'est pas possible d'établir une dose seuil en deçà de laquelle un tel risque n'existe pas.

Troubles du développement mental et physique

Il est montré que l'effet intra-utérin de l'acide valproïque peut avoir des effets indésirables sur le développement mental et physique des enfants exposés à de tels effets. Apparemment, ce risque dépend de la dose, mais il n'est pas possible d'établir une dose seuil en dessous de laquelle il n'y a pas de risque. La période gestationnelle exacte pour le risque de ces effets n'est pas établie, et le risque n'est pas exclu tout au long de la grossesse.

Des études menées sur des enfants d'âge préscolaire exposés à l'acide valproïque ont montré que 30 à 40% de ces enfants présentaient des retards de développement précoces (retard de la marche et retard de la parole, etc.) et des capacités intellectuelles réduites. de la parole) et des problèmes de mémoire.

Coefficient de développement mental (index QI), défini chez les enfants à l'âge de 6 ans avec une anémie d'exposition intra-utérine au valproate, était en moyenne de 7-10 points plus bas, que chez les enfants exposés à l'exposition intra-utérine à d'autres médicaments antiépileptiques. Bien que le rôle d'autres facteurs qui pourraient affecter de façon indésirable le développement intellectuel des enfants exposés aux effets intra-utérins de l'acide valproïque ne peut être exclu, il est évident que chez ces enfants le risque de troubles intellectuels peut être indépendant de l'indice de QI de la mère.

Les données sur les résultats à long terme sont limitées.

Il existe des preuves que les enfants exposés aux effets intra-utérins de l'acide valproïque ont un risque accru de développer un spectre de troubles du spectre autistique (risque trois fois plus élevé), y compris l'autisme des enfants (risque multiplié par cinq). Des données limitées suggèrent que les enfants qui ont été exposés in utero à l'acide valproïque ont une forte probabilité de développer un trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH).

La monothérapie avec l'acide valproïque et l'association de l'acide valproïque sont associées à une issue défavorable de la grossesse, mais selon les données disponibles, un traitement antiépileptique combiné incluant l'acide valproïque est associé à un risque plus élevé d'issue défavorable de la grossesse par rapport à l'acide valproïque en monothérapie ( c'est-à-dire, le risque de développement de violations chez le fœtus est moindre lors de l'utilisation de l'acide valproïque en monothérapie).

Les facteurs de risque pour le développement de malformations fœtales sont: une dose de plus de 1000 mg / jour (cependant, une dose plus faible n'exclut pas ce risque) et la combinaison de l'acide valproïque avec d'autres médicaments anticonvulsivants.

En rapport avec ce qui précède, le médicament Depakin® chrono ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans nécessité extrême, c'est-à-dire que son utilisation n'est possible que dans les cas où les autres médicaments antiépileptiques sont inefficaces. .

La nécessité d'utiliser le médicament Depakin® chrono ou la possibilité de refuser son utilisation doit être décidée avant le début ou la révision du médicament si la femme prenant le médicament Depakin® chrono prévoit une grossesse.

Les femmes devraient être informées de la nécessité de planifier et de contrôler la grossesse pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par Depakin^® chrono.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques et des avantages de l'utilisation de l'acide valproïque pendant la grossesse.

Si une femme prévoit une grossesse ou si une grossesse a été diagnostiquée, l'acide valproïque doit être réévalué en fonction des indications (voir ci-dessous).

- Lorsque le trouble bipolaire est indiqué, il faut envisager d'arrêter le traitement par l'acide valproïque.

- Lorsque l'épilepsie est indiquée, la question de la poursuite du traitement par l'acide valproïque ou son retrait est décidée après une réévaluation du rapport bénéfice-risque. Si après réévaluation du rapport bénéfice / risque, traitement par Depakin^® chrono devrait toujours être poursuivi pendant la grossesse, il est recommandé de l'appliquer dans la dose quotidienne efficace minimale divisée en plusieurs méthodes. Il convient de noter que pendant la grossesse, l'utilisation de formes posologiques de la préparation à libération prolongée est plus préférable que d'autres formes posologiques.

Si possible, même avant le début de la grossesse, vous devriez également commencer à prendre de l'acide folique (à la dose de 5 mg par jour), puisque acide folique peut réduire le risque de développer des anomalies du tube neural. Cependant, les données disponibles actuellement ne confirment pas son action préventive contre les malformations congénitales résultant de l'action de l'acide valproïque.

Un diagnostic prénatal spécial doit être effectué (y compris au cours du troisième trimestre de la grossesse) afin d'identifier d'éventuels défauts dans la formation du tube neural ou d'autres malformations fœtales, y compris une échographie détaillée.

Avant l'accouchement

Avant l'accouchement, la mère doit effectuer des tests de coagulation, en particulier, la détermination du nombre de plaquettes, la concentration de fibrinogène et le temps de coagulation (temps de thromboplastine partielle activée: APTT).

Risque pour les nouveau-nés

Il y a eu des rapports sur le développement de cas uniques de syndrome hémorragique chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est associé à une thrombocytopénie. hypofibrinogénémie et / ou une diminution de la teneur en autres facteurs de coagulation. Également rapporté sur le développement de l'afibrinogenemii, ce qui pourrait entraîner la mort. Ce syndrome hémorragique doit être distingué de la carence en vitamine K causée par le phénobarbital et d'autres inducteurs des enzymes hépatiques microsomales.

Par conséquent, chez les nouveau-nés dont la mère a reçu un traitement par acide valproïque pendant la grossesse, des tests de coagulation (détermination du nombre de plaquettes dans le sang périphérique, concentration plasmatique de fibrinogène, facteurs de coagulation et coagulogramme) doivent être réalisés.

Les cas d'hypoglycémie signalés chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque au cours du troisième trimestre de la grossesse.

L'hypothyroïdie a été rapportée chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque pendant la grossesse.

Chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque au cours du dernier trimestre de grossesse, le sevrage peut survenir (apparition d'agitation, irritabilité, hyperréflexie, tremblements, hyperkinésie, troubles du tonus musculaire, tremblements, convulsions et difficulté à s'alimenter).

La fertilité

En relation avec la possibilité de développer une dysménorrhée, une aménorrhée, des ovaires polykystiques, une augmentation de la concentration de testostérone dans le sang, la fertilité chez les femmes peut diminuer (voir la section «Effet secondaire»). Chez les hommes acide valproïque peut réduire la motilité des spermatozoïdes et altérer la fertilité (voir la section «Effet secondaire»). Il est établi que ces violations de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.

Période d'allaitement

L'excrétion de l'acide valproïque dans le lait maternel est faible, sa concentration dans le lait est de 1 à 10% de sa concentration sérique.

Il y a des données cliniques limitées sur l'utilisation de l'acide valproïque dans l'allaitement, et par conséquent l'utilisation du médicament dans cette période n'est pas recommandée.

Sur la base des données de la littérature et de l'expérience clinique limitée, l'allaitement avec Depakin® chrono peut être envisagé, mais le profil des effets secondaires du médicament, en particulier les troubles hématologiques causés par celui-ci, doit être pris en compte.

Dosage et administration:

Ce médicament est destiné uniquement aux adultes et aux enfants de plus de 6 ans pesant plus de 17 kg!

Cette forme posologique n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans (risque d'ingestion de la pilule dans les voies respiratoires lors de la déglutition)!

Depakin^® Chrono est une forme posologique à libération prolongée de l'ingrédient actif. La libération prolongée permet d'éviter de fortes augmentations de la concentration de l'acide valproïque dans le sang après la prise du médicament et maintient plus longtemps une concentration constante d'acide valproïque dans le sang pendant la journée.

Les comprimés à action prolongée Depakin^® Le chrono 300 mg / 500 mg peut être divisé pour faciliter la réception d'une dose individuelle sélectionnée.

Les comprimés sont pris sans les écraser ou les mâcher.

Régime posologique pour l'épilepsie

La dose quotidienne est sélectionnée individuellement par le médecin traitant.

Il est nécessaire de sélectionner la dose efficace minimale pour prévenir le développement d'attaques d'épilepsie (en particulier pendant la grossesse). La dose quotidienne doit être ajustée en fonction de l'âge et du poids corporel. Une augmentation progressive (graduelle) de la dose est recommandée jusqu'à ce que la dose efficace minimale soit atteinte.

Il n'y avait pas de relation claire entre la dose quotidienne, la concentration plasmatique et l'effet thérapeutique. Par conséquent, la dose optimale doit être déterminée principalement par la réponse clinique. La détermination de la concentration d'acide valproïque dans le plasma peut servir de complément à l'observation clinique si l'épilepsie n'est pas contrôlée ou s'il y a suspicion d'effets secondaires. La plage de concentration thérapeutique dans le sang est habituellement de 40-100 mg / l (300-700 μmol / l).

Quand monothérapie la dose quotidienne initiale est habituellement de 5-10 mg d'acide valproïque par kg de poids corporel, qui est ensuite augmentée progressivement tous les 4-7 jours à raison de 5 mg d'acide valproïque par kg de poids corporel à la dose nécessaire pour obtenir le contrôle des crises d'épilepsie.

Doses quotidiennes moyennes (avec utilisation prolongée):

- pour les enfants de 6-14 ans (poids corporel 20-30 kg) - 30 mg d'acide valproïque / kg de poids corporel (600-1200 mg);

- pour les adolescents (poids corporel 40-60 kg) - 25 mg d'acide valproïque / kg de poids corporel (1000-1500 mg);

- pour les adultes et les patients âgés (poids corporel de 60 kg et plus) - une moyenne de 20 mg d'acide valproïque / kg de poids corporel (1200-2100 mg).

Bien que la dose quotidienne soit déterminée en fonction de l'âge et du poids corporel du patient; devrait prendre en compte un large éventail de sensibilité individuelle au valproate.

Si l'épilepsie ne peut pas être contrôlée à de telles doses, elles peuvent être augmentées sous le contrôle de l'état du patient et de la concentration d'acide valproïque dans le sang.

Dans certains cas, l'effet thérapeutique complet de l'acide valproïque n'apparaît pas immédiatement, mais se développe en 4-6 semaines. Par conséquent, n'augmentez pas la dose quotidienne au-dessus de la dose quotidienne moyenne recommandée avant cette heure.

La dose quotidienne peut être divisée en 1-2 administrations, de préférence pendant les repas.Use en une dose est possible avec une épilepsie bien contrôlée. La plupart des patients qui prennent déjà la forme posologique de Depakin®, un médicament non prolongé, peuvent être transférés à la forme posologique de ce médicament à action prolongée immédiatement ou pendant plusieurs jours, et les patients doivent continuer à prendre la dose quotidienne préalablement sélectionnée.

Pour les patients qui ont pris des antiépileptiques plus tôt, le transfert vers le médicament Depakin® chrono doit être effectué progressivement, en atteignant la dose optimale du médicament pendant environ 2 semaines. Dans le même temps, la dose d'un médicament antiépileptique précédemment pris, en particulier le phénobarbital, est immédiatement réduite. Si le médicament antiépileptique précédemment pris est annulé, son annulation doit être effectuée progressivement.

Puisque d'autres médicaments antiépileptiques peuvent induire de manière réversible des enzymes hépatiques microsomiques, surveiller les concentrations d'acide valproïque dans le sang dans les 4 à 6 semaines après la dernière dose de ces médicaments antiépileptiques et, si nécessaire, diminuer l'effet métabolique de ces médicaments. réduire la dose quotidienne d'acide valproïque.

Si nécessaire, des associations d'acide valproïque avec d'autres médicaments antiépileptiques doivent être ajoutées progressivement au traitement (voir «Interaction avec d'autres médicaments»).

Régime posologique pour les épisodes maniaques avec des troubles bipolaires

Adultes

La dose quotidienne est sélectionnée individuellement par le médecin traitant.

La dose quotidienne initiale recommandée est de 750 mg. En outre, dans les essais cliniques, la dose initiale, qui était de 20 mg de valproate de sodium par kg de poids corporel, a également montré un profil d'innocuité acceptable.

Les formes à libération prolongée peuvent être prises une ou deux fois par jour. La dose doit augmenter le plus rapidement possible avant d'atteindre la dose thérapeutique minimale, ce qui entraîne l'effet clinique souhaité.

La dose quotidienne moyenne est de l'ordre de 1000-2000 mg de valproate de sodium. Les patients prenant une dose quotidienne supérieure à 45 mg / kg / jour doivent être sous étroite surveillance médicale.

La poursuite du traitement des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires doit être effectuée en prenant une dose efficace minimale choisie individuellement.

Enfants et adolescents

L'efficacité et l'innocuité du médicament dans le traitement des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées.

L'utilisation du médicament chez les patients de groupes spéciaux

Enfants et adolescents femmes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

Traitement avec Depakin^® chrono doit être démarré sous la supervision d'un spécialiste ayant une expérience dans le traitement de l'épilepsie et des troubles bipolaires. Le traitement ne doit être instauré que si les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés (voir «Instructions spéciales», «Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement») et après un examen régulier du traitement, le rapport bénéfice / risque doit être soigneusement réévalué. Préféré est l'utilisation de médicaments Depakin^® en monothérapie et aux doses efficaces les plus faibles et, si possible, sous des formes posologiques à libération prolongée. Pendant la grossesse, la dose quotidienne doit être divisée, au moins, en 2 doses uniques.

Patients âgés

Bien que les patients âgés présentent des modifications de la pharmacocinétique de l'acide valproïque, leur pertinence clinique est limitée et la dose d'acide valproïque chez les patients âgés doit être choisie en fonction de la maîtrise des crises d'épilepsie.

Insuffisance rénale et / ou hypoprotéinémie

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale et / ou d'hypoprotéinémie, la possibilité d'augmenter la concentration de la fraction libre (thérapeutiquement active) de l'acide valproïque dans le sérum sanguin doit être prise en compte et, si nécessaire, réduire la dose d'acide valproïque, guidé par la sélection de la dose, principalement sur le tableau clinique, et non sur la teneur totale en acide valproïque dans le sérum sanguin (fraction libre et fraction associée aux protéines plasmatiques, ensemble) pour éviter d'éventuelles erreurs dans le choix de la dose.

Effets secondaires:

Pour indiquer l'incidence des effets indésirables (HP) La classification de l'Organisation mondiale de la santé est utilisée: très souvent, • 10%; souvent, • 1% et <10%; rarement, • 0,1% et <1%; rarement, • 0,01% et <0,1%; très rarement <0,01%; la fréquence est inconnue (quand, selon les données disponibles, estimer la fréquence du développement HP cela ne semble pas possible).

Congénital, troubles héréditaires et génétiques

Risque tératogène (voir rubrique "Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement maternel").

Violations du système sanguin et lymphatique

Purement: anémie, thrombocytopénie (voir rubrique "Instructions spéciales").

Rarement: pancytopénie, leucopénie, neutropénie.

La leucopénie et la pancytopénie peuvent être, avec ou sans dépression de la moelle osseuse. Après l'arrêt du médicament, l'image du sang redevient normale.

Rarement: troubles de l'hématopoïèse de la moelle osseuse. y compris isolé aplasie / hypoplasie des érythrocytes, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose; une diminution de la teneur en facteurs de coagulation (au moins un), une déviation de la norme des paramètres de coagulation (augmentation du temps de prothrombine, augmentation du temps de thromboplastine partielle activée, augmentation du temps de thrombine, augmentation de l'INR [rapport normalisé international]) (voir «grossesse et allaitement maternel» et «instructions spéciales»).

L'émergence d'ecchymoses spontanées et de saignements indique la nécessité d'arrêter le médicament et de mener une enquête.

Données de laboratoire et instrumentales

Rarement: carence en biotine / déficit en biotinidase.

Les perturbations du système nerveux

Très propre: tremblement.

Souvent: trouble extrapyramidal, stupeur *, somnolence, convulsions *, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus; vertiges (avec administration intraveineuse, des vertiges peuvent survenir en quelques minutes et passer spontanément en quelques minutes).

Rarement: coma *, encéphalopathie *, léthargie *, parkinsonisme réversible, ataxie, paresthésie, convulsions plus lourdes (voir rubrique "Instructions spéciales").

Rarement: démence réversible, associée à une atrophie cérébrale réversible, troubles cognitifs.

Fréquence inconnue: sédation.

* Stupeur et léthargie conduisent parfois à un coma / encéphalopathie transitoire et ont été soit isolés, soit combinés avec une fréquence accrue d'attaques convulsives sur le fond du traitement, et aussi diminué avec le retrait du médicament ou avec une diminution de sa dose. La plupart de ces cas ont été décrits dans un contexte de thérapie combinée, en particulier avec l'utilisation simultanée du phénobarbital ou du topiramate, ou après une forte augmentation de la dose d'acide valproïque.

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques

Souvent: surdité réversible et irréversible.

Les violations de la part de l'organe de la vue

Fréquence inconnue: diplopie.

Perturbations des organes respiratoires, thorax et médiastin

Rarement: épanchement pleural.

Troubles du système digestif

Souvent: la nausée.

Souvent: vomissements, changements de gencives (hyperplasie gingivale principalement), stomatite, douleur épigastrique, diarrhée, qui surviennent souvent chez certains patients au début du traitement, mais disparaissent habituellement après quelques jours et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement. Les réactions fréquentes du système digestif peuvent être réduites en prenant le médicament pendant ou après un repas.

Rarement: pancréatite, parfois fatale (un développement de pancréatite est possible au cours des 6 premiers mois de traitement: en cas de douleur aiguë dans l'abdomen, il est nécessaire de surveiller l'activité de l'amylase sérique, voir rubrique "Instructions particulières").

Fréquence inconnue: crampes abdominales, anorexie, augmentation de l'appétit.

Troubles des reins et des voies urinaires

Rarement: insuffisance rénale.

Rarement: énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible (complexe des manifestations biochimiques et cliniques de l'affection des tubules rénaux proximaux avec violation de la réabsorption tubulaire du phosphate, du glucose, des acides aminés et du bicarbonate) dont le mécanisme de développement est encore incertain.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent: réactions d'hypersensibilité, par exemple, urticaire, prurit; transitoire perte de cheveux pathologique (réversible) et / ou dose-dépendante (alopécie), y compris alopécie adrogénique sur fond d'hyperandrogénie développée, ovaire polykystique (voir ci-dessous sous-sections "Troubles génitaux et mammaires" et "troubles du système endocrinien"), alopécie l'arrière-plan de l'hypothyroïdie développée (voir ci-dessous la section "Troubles du système endocrinien"), les violations des ongles et du lit de l'ongle.

Rarement: angioedème, éruption cutanée, troubles des cheveux (tels qu'une structure anormale des cheveux, des changements de couleur des cheveux, une croissance anormale des cheveux [disparition des ondulations et des cheveux bouclés, ou vice versa, apparition de cheveux bouclés chez les personnes aux cheveux raides).

Rarement: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

Rarement: la réduction de la densité minérale osseuse, l'ostéopénie, l'ostéoporose et les fractures chez les patients prenant Depakin® depuis longtemps. Le mécanisme de l'influence des préparations de Depakin® sur le métabolisme du tissu osseux n'est pas établi.

Rarement: lupus érythémateux systémique (voir rubrique "Instructions spéciales"), rhabdomyolyse (voir rubriques "Attention", "Instructions spéciales").

Troubles du système endocrinien

Rarement: syndrome de sécrétion inadéquate de l'hormone antidiurétique (SNSADG), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisation, acné, alopécie de type masculin et / ou augmentation des concentrations d'androgènes dans le sang).

Rarement: hypothyroïdie (voir rubrique "Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement").

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Souvent: hyponatrémie, prise de poids (l'augmentation du poids corporel doit être surveillée attentivement, car le gain de poids est un facteur contribuant au développement du syndrome des ovaires polykystiques).

Rarement: hyperammoniémie * (voir rubrique "Instructions spéciales"), obésité.

* Il peut y avoir des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des paramètres de la fonction hépatique qui ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.Aussi signalé l'apparition de l'hyperammoniémie, accompagnée de l'apparition de symptômes neurologiques (par exemple, le développement de l'encéphalopathie, vomissements, ataxie et autres symptômes neurologiques), qui ont nécessité l'arrêt de l'acide valproïque et un examen supplémentaire (voir rubrique "Instructions spéciales").

Les tumeurs bénignes, malignes et vagues (y compris les kystes et les polypes)

Rarement: syndromes myélodysplasiques.

Troubles vasculaires

Souvent: saignement et hémorragie (voir les sections «Instructions spéciales» et «Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement maternel»).

Rarement: vascularite.

Troubles généraux et changements au site d'administration

Rarement: hypothermie, œdème périphérique mineur.

Perturbations du foie et des voies biliaires

Souvent: lésions hépatiques: anomalies de la fonction hépatique, telles qu'une diminution de l'indice de prothrombine, notamment en association avec une diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, une augmentation de la concentration de bilirubine et une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» dans le foie. du sang; insuffisance hépatique, exceptionnellement fatale; il est nécessaire de surveiller les patients pour d'éventuelles violations de la fonction de cuisson (voir la section «Instructions spéciales»).

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire

Souvent: dysménorrhée.

Rarement: aménorrhée.

Rarement: infertilité masculine, ovaire polykystique.

Fréquence inconnue: la menstruation irrégulière, l'augmentation des glandes mammaires, galactorrhée.

Troubles de la psyché

Souvent: un état de confusion, d'hallucinations, d'agressivité *, d'agitation *, de violation de l'attention *; Dépression (lors de la combinaison de l'acide valproïque avec d'autres anticonvulsivants).

Rarement: troubles du comportement *, hyperactivité psychomotrice *, troubles d'apprentissage *; dépression (avec monothérapie avec l'acide valproïque).

* Les réactions indésirables, principalement observées chez les patients de l'enfance.

Surdosage:

Les manifestations cliniques du surdosage aigu se produisent généralement sous la forme d'un coma avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, dépression respiratoire, acidose métabolique, abaissement excessif de la pression artérielle et collapsus / choc vasculaire.

Des cas d'hypertension intracrânienne associée à un œdème du cerveau ont été décrits. La présence de sodium dans la composition des préparations d'acide valproïque pendant leur surdosage peut entraîner le développement d'une hypernatrémie.

Avec un surdosage massif, un résultat létal est possible, mais généralement le pronostic est favorable en cas de surdose.

Les symptômes de surdosage peuvent varier, rapporté sur le développement de crises convulsives avec des concentrations plasmatiques très élevées de l'acide valproïque.

Traitement de surdosage

Les soins d'urgence pour un surdosage dans un hôpital devraient être les suivants: lavage gastrique, qui est efficace dans les 10-12 heures suivant la prise du médicament. Pour réduire l'absorption de l'acide valproïque, il peut être efficace de recevoir du charbon actif, y compris son administration par un tube nasogastrique. Il est nécessaire de surveiller l'état du système cardiovasculaire et respiratoire et maintenir une diurèse efficace. Il est nécessaire de surveiller le foie et le pancréas. Si la respiration est déprimée, une ventilation artificielle peut être nécessaire. Dans certains cas, naloxone. Dans les cas très graves de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion étaient efficaces.

Interaction:

L'effet de l'acide valproïque sur d'autres médicaments

Neuroleptiques, inhibiteurs monoamine oxydase (MAO), antidépresseurs, benzodiazépines

L'acide valproïque peut potentialiser les effets d'autres médicaments psychotropes, tels que les antipsychotiques, les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines; par conséquent, lorsqu'ils sont utilisés simultanément avec l'acide valproïque, une surveillance médicale attentive et, si nécessaire, un ajustement posologique sont recommandés.

Préparations au lithium

L'acide valproïque n'affecte pas les concentrations sériques de lithium.

Phénobarbital

L'acide valproïque augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital (en raison d'une diminution de son métabolisme hépatique), ce qui permet le développement d'une action sédative de ce dernier, surtout chez les enfants. Par conséquent, une surveillance médicale attentive du patient pendant les 15 premiers jours de la thérapie combinée avec une réduction immédiate de la dose de phénobarbital en cas de développement de la sédation et, si nécessaire, la détermination concentrations plasmatiques de phénobarbital.

Primidone

L'acide valproïque augmente les concentrations plasmatiques de primidone avec une augmentation de ses effets secondaires (tels que la sédation); à traitement à long terme, ces symptômes disparaissent. Une observation clinique approfondie du patient est recommandée, en particulier au début du traitement d'association (15 premiers jours), avec correction de la dose de primidon, si nécessaire.

Phénytoïne

L'acide valproïque réduit les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Outre, acide valproïque augmente la concentration de la fraction libre de phénytoïne avec la possibilité de développer des symptômes de surdosage (acide valproïque expulser phénytoïne de la liaison avec les protéines plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique). Par conséquent, avec l'utilisation simultanée de la phénytoïne et de l'acide valproïque, une observation clinique attentive du patient est recommandée, et lors de la détermination des concentrations de phénytoïne, déterminer la concentration de sa fraction libre dans le sang.

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et de la carbamazépine, une augmentation de la concentration plasmatique du métabolite actif de la carbamazépine avec des signes de surdosage est possible. Des cas de manifestations cliniques de la toxicité de la carbamazépine ont été signalés. acide valproïque peut potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine. La surveillance clinique de ces patients est recommandée, surtout au début traitement combiné avec un ajustement posologique approprié de la carbamazépine si nécessaire.

Lamotrigine

L'acide valproïque ralentit le métabolisme de la lamotrigine dans le foie et augmente la demi-vie de la lamotrigine de près de 2 fois. Cette interaction peut conduire à une augmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier au développement de réactions cutanées sévères, y compris la nécrolyse épidermique toxique. Par conséquent, une clinique complète observation et, si nécessaire, correction (réduction) de la dose de lamotrigine.

Zidovudine

L'acide valproïque peut augmenter les concentrations plasmatiques de la zidovudine, ce qui augmente la toxicité de la zidovudine, en particulier les effets hématologiques, en ralentissant son métabolisme avec l'acide valproïque. Il est nécessaire de surveiller et de surveiller constamment les indicateurs de laboratoire. Un test sanguin doit être effectué pour exclure le développement de l'anémie dans les deux premiers mois de la thérapie de combinaison.

Felbamat

L'acide valproïque peut réduire la valeur moyenne de clairance du felbamate de 16%. Acide valproïque peut réduire les concentrations plasmatiques d'olanzapine.

Rufinamide

L'acide valproïque peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de rubinamide. Cette augmentation dépend de la concentration de l'acide valproïque dans le sang. Des précautions doivent être prises, en particulier chez les enfants, car cet effet est plus prononcé dans cette population.

Propofol

L'acide valproïque peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de propofol. Il faudrait envisager de réduire la dose de propofol lorsqu'il est utilisé de façon concomitante avec l'acide valproïque.

Nimodipine (pour l'administration orale et, pour l'extrapolation, solution pour l'administration parentérale)

Renforcer l'effet hypotenseur de la nimodipine en raison de l'utilisation simultanée de la nimodipine avec l'acide valproïque peut augmenter les concentrations plasmatiques de la nimodipine de 50% (en inhibant le métabolisme de la nimodipine avec l'acide valproïque).

Témozolomide

L'administration simultanée de témozolomide avec l'acide valproïque conduit à légère, mais statistiquement significative, diminution de la clairance du témozolomide.

L'effet d'autres médicaments sur l'acide valproïque

Pmédicaments antiépileptiques, capable de induire microsomique enzymes hépatiques (y compris phénytoïne, primidon, phénobarbital, carbamazépine) réduire les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque. Dans le cas de la polythérapie, les doses d'acide valproïque doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique et de la concentration de l'acide valproïque dans le sang.

La concentration des métabolites de l'acide valproïque dans le sérum peut être augmentée si elle est utilisée simultanément avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant un traitement avec ces deux médicaments doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter les signes et symptômes d'hyperammoniémie, car certains métabolites de l'acide valproïque peuvent inhiber les enzymes urées (cycle de l'urée).

Azrethon

Le risque de convulsions est dû à une diminution de la concentration d'acide valproïque dans le plasma sanguin. Observation clinique, détermination des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque et ajustement posologique possible Un anticonvulsivant pendant le traitement avec ce médicament antibactérien et après son arrêt.

Felbamat

En combinaison avec le felbamate et l'acide valproïque, la clairance de l'acide valproïque diminue de 22 à 50% et, par conséquent, le plasma la concentration de l'acide valproïque.Les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque doivent être surveillées. L'observation clinique et le contrôle des paramètres de laboratoire sont nécessaires, la correction de la dose de valproate pendant le traitement et après l'arrêt de l'administration de felbamate est possible.

Carbamazépine

Il est possible de réduire la concentration plasmatique de l'acide valproïque en raison de l'accélération de la carbamazépine par son métabolisme dans le foie. L'observation clinique, la détermination des concentrations plasmatiques et la correction éventuelle des doses des deux anticonvulsivants sont nécessaires.

Lamotrigine

Il est possible d'augmenter la concentration de lamotrigine dans le plasma (en raison du ralentissement du métabolisme du valproate de la lamotrigine dans le foie).

Si l'utilisation simultanée de ces médicaments est requise, un contrôle clinique est requis.

Meflokhin

La méflokhine accélère le métabolisme de l'acide valproïque et est elle-même capable de provoquer des crises, de sorte que lorsqu'ils sont utilisés simultanément, une crise d'épilepsie peut se développer.

Préparations de St. John's Wort

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et des préparations de millepertuis, une réduction possible de l'efficacité anticonvulsivante de l'acide valproïque est possible.

Préparations qui ont une liaison forte et forte avec les protéines plasmatiques (l'acide acétylsalicylique)

En cas d'utilisation concomitante d'acide valproïque et de préparations ayant une liaison forte et forte avec les protéines plasmatiques (l'acide acétylsalicylique), il est possible d'augmenter la concentration de la fraction d'acide valproïque libre.

Anticoagulants indirects, comprenant warfarine et d'autres dérivés de la coumarine

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et des anticoagulants nécessite un contrôle attentif de l'INR et de l'indice de prothrombine.

Cimétidine, érythromycine

Les concentrations sériques d'acide valproïque peuvent augmenter en cas d'utilisation simultanée de cimétidine ou d'érythromycine (en raison d'un ralentissement de son métabolisme hépatique).

Carbapénèmes (panipénème, Méropénem, imipénème)

Réduction des concentrations d'acide valproïque dans le sang avec son application simultanée sur les carbapénèmes: pendant deux jours de traitement articulaire, une diminution de 60 à 100% de l'acide valproïque dans le sang a été observée, parfois associée à des convulsions. Les carbapénèmes ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients recevant une dose choisie d'acide valproïque en raison de leur capacité à réduire rapidement et rapidement les concentrations d'acide valproïque dans le sang. Si le traitement par carbapénème ne peut pas être évité, une surveillance attentive des concentrations d'acide valproïque dans le sang doit être effectuée pendant le traitement par le carbapénème et après son arrêt.

Rifampicine

La rifampicine peut réduire la concentration d'acide valproïque dans le sang, ce qui entraîne une perte de l'effet thérapeutique de l'acide valproïque. Par conséquent, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'acide valproïque avec l'application simultanée de la rifampicine et après son retrait.

Inhibiteurs des protéases

Les inhibiteurs de la protéase, tels que le lopinavir, ritonavir, réduire la concentration plasmatique de l'acide valproïque avec une utilisation simultanée avec elle.

Kolyacmiramin

La colestiramine peut entraîner une diminution du plasma concentrations d'acide valproïque avec application simultanée.

Autres interactions

Avec le topiramate ou l'acétazolamide

L'utilisation simultanée d'acide valproïque et de topiramate ou d'acétazolamide était associée à une encéphalopathie et / ou une hyperammoniémie. Les patients prenant ces médicaments de façon concomitante avec l'acide valproïque doivent être surveillés attentivement pour les symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique.

Avec la quétiapine

L'utilisation simultanée de l'acide valproïque et de la quétiapine peut augmenter le risque de développer une neutropénie / leucopénie.

Avec estrogène-progestogène drogues

L'acide valproïque n'a pas la capacité d'induire des enzymes hépatiques, et, par conséquent, acide valproïque ne réduit pas l'efficacité des médicaments œstrogènes-progestatifs chez les femmes qui utilisent des méthodes hormonales la contraception.

Avec de l'éthanol et d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques

Lorsqu'il est utilisé simultanément avec l'acide valproïque, il est possible d'augmenter l'effet hépatotoxique de l'acide valproïque.

Avec le clonazépam

L'utilisation simultanée du clonazépam avec l'acide valproïque peut conduire dans quelques cas à une augmentation de l'expression du statut absent.

Avec myélotoxique drogues

Lorsqu'ils sont utilisés simultanément avec l'acide valproïque, le risque d'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse augmente.

Instructions spéciales:

Avant de commencer l'utilisation du médicament Depakin^® chroniquement et périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients à risque de développer une maladie du foie, une étude de la fonction hépatique doit être effectuée.

Comme avec la majorité des médicaments antiépileptiques, avec l'utilisation de l'acide valproïque, une légère augmentation de l'activité des enzymes «hépatiques» est possible, surtout au début du traitement, qui se produit sans manifestations cliniques et est transitoire. Ces patients ont besoin d'une étude plus détaillée des indicateurs biologiques, y compris un indice de prothrombine, et un ajustement de la dose du médicament peut être nécessaire, et si nécessaire, un examen clinique et de laboratoire.

Avant de commencer le traitement ou avant la chirurgie, ainsi que l'hématome sous-cutané spontané ou des saignements, il est recommandé de déterminer le moment du saignement, le nombre d'éléments dans le sang périphérique, y compris les plaquettes.

Dommages au foie graves

Facteurs prédisposants

Des cas isolés de lésions hépatiques sévères, parfois mortelles, ont été signalés. L'expérience clinique montre que les patients à risque les patients prennent-ils plusieurs médicaments antiépileptiques en même temps; les nourrissons et les enfants de moins de 3 ans présentant des convulsions sévères, en particulier en présence de lésions cérébrales, d'un retard mental et / ou de maladies métaboliques ou dégénératives congénitales; patients prenant des salicylates en même temps (puisque les salicylates sont métabolisés selon la même voie métabolique acide valproïque).

Après trois ans, le risque de lésion hépatique est significativement réduit et diminue progressivement à mesure que l'âge du patient augmente. Dans la plupart des cas, ces lésions hépatiques sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre 2 et 12 semaines de traitement, et généralement avec l'utilisation de l'acide valproïque en association avec un traitement antiépileptique.

Symptômes soupçonnés de dommages au foie

Pour le diagnostic précoce des lésions hépatiques, la surveillance clinique des patients est obligatoire. En particulier, l'attention doit être accordée à l'apparition des symptômes suivants qui peuvent précéder l'apparition de la jaunisse, en particulier chez les patients à risque (voir ci-dessus):

- des symptômes non spécifiques, notamment soudains, tels que asthénie, anorexie, léthargie, somnolence, parfois accompagnés de vomissements répétés et de douleurs abdominales;

- la reprise des crises convulsives chez les patients épileptiques.

Il est nécessaire d'avertir les patients ou leurs familles (en utilisant le médicament par des enfants) qu'ils doivent signaler immédiatement l'apparition de l'un de ces symptômes au médecin traitant. Les patients doivent immédiatement effectuer un examen clinique et une étude en laboratoire des indicateurs de la fonction hépatique.

Identifier

La détermination des échantillons hépatiques fonctionnels doit être effectuée avant le traitement, puis périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement. Parmi les études usuelles, les études les plus informatives reflétant l'état de la fonction hépatique protéine-synthétique, en particulier la définition de l'index prothrombinique. Confirmation de la déviation de la norme de l'index prothrombine vers sa diminution, notamment en combinaison avec des écarts par rapport à la norme d'autres indicateurs de laboratoire (diminution significative des facteurs fibrinogène et de coagulation, augmentation de la concentration de bilirubine et augmentation de l'activité des transaminases hépatiques) et l'apparition d'autres symptômes indiquant des lésions hépatiques (voir ci-dessus), nécessite l'arrêt du traitement. le médicament Depakin^® chrono. Aux fins de précaution dans Si les patients prenaient des salicylates simultanément, leur réception devrait également être interrompue.

Pancréatite

Il y a des cas rares enregistrés de formes sévères de pancréatite chez les enfants et les adultes qui se sont développés indépendamment de l'âge et de la durée du traitement. Plusieurs cas de pancréatite hémorragique ont été observés avec une progression rapide de la maladie depuis les premiers symptômes jusqu'à l'issue fatale.

Les enfants sont à risque accru de développer une pancréatite, avec l'âge croissant de l'enfant, ce risque est réduit. Les facteurs de risque de pancréatite peuvent être des convulsions sévères, des troubles neurologiques ou une thérapie anticonvulsivante. L'insuffisance hépatique, associée à une pancréatite, augmente le risque de décès.

Les patients qui souffrent de douleurs abdominales sévères, de nausées, de vomissements et / ou d'anorexie doivent être examinés immédiatement. En cas de confirmation du diagnostic de pancréatite, en particulier avec une augmentation de l'activité des enzymes pancréatiques dans le sang, l'utilisation de l'acide valproïque doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Enfants et adolescents femmes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

Le médicament Depakin® Chrono ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf si les traitements alternatifs sont inefficaces ou non tolérés. Cette limitation est associée à un risque élevé d'effets tératogènes et de troubles mentaux et physiques du développement chez les enfants exposés in utero à l'acide valproïque. Le rapport bénéfice / risque doit être soigneusement réévalué dans les cas suivants: lors de la révision régulière du traitement, lorsque la fille atteint la puberté et, de toute urgence, si la femme qui prend de l'acide valnroïque prévoit ou devient enceinte.

Pendant le traitement par l'acide valproïque, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables et être informées des risques associés à la prise du médicament Depakin® chrono pendant la grossesse (voir rubrique «Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement»). Pour aider le patient à comprendre ces risques, le médecin qui prescrit de l'acide valproïque doit fournir au patient des informations complètes sur les risques associés à la prise du médicament Depakin® chrono pendant la grossesse.

En particulier, le médecin prescrivant l'acide valproïque doit s'assurer que le patient comprend:

- la nature et l'ampleur des risques associés à l'utilisation de l'acide valproïque pendant la grossesse, en particulier les risques d'effets tératogènes, ainsi que les risques de troubles mentaux et physiques du développement;

- la nécessité d'utiliser une contraception efficace;

- la nécessité d'une révision régulière du traitement;

- le besoin d'une consultation urgente avec votre médecin si elle soupçonne qu'elle est tombée enceinte ou quand elle suggère la possibilité d'une grossesse.

Une femme qui planifie une grossesse doit absolument essayer, si possible, de passer à un traitement alternatif avant d'essayer de concevoir (voir «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement»). Le traitement par l'acide valproïque ne doit être poursuivi qu'après qu'un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de l'épilepsie et des troubles bipolaires, réévaluera la relation entre le bénéfice et les risques du traitement.

Pensées suicidaires et tentatives

Il y a eu des rapports de pensées suicidaires et de tentatives chez les patients prenant des médicaments antiépileptiques pour certaines indications. Méta-analyse d'essais randomisés contrôlés contre placebo les antiépileptiques présentaient également un risque accru de pensées suicidaires et des tentatives de 0,19% chez tous les patients prenant des antiépileptiques (y compris une augmentation de ce risque de 0,24% chez les patients prenant des médicaments antiépileptiques contre l'épilepsie) par rapport aux patients sous placebo. Le mécanisme de cet effet est inconnu.

Par conséquent, les patients prenant le médicament Depakin® chrono doivent être constamment surveillés pour détecter des pensées suicidaires et des tentatives de suicide. En cas de survenue, il est nécessaire de procéder à un traitement approprié. Les patients et les soignants sont avisés lorsque le patient a des pensées suicidaires ou tente de consulter immédiatement un médecin.

Carbapenems

L'utilisation simultanée de carbapénèmes n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Les patients atteints de maladies mitochondriales établies ou soupçonnées d'eux

L'acide valproïque peut initier ou peser les manifestations des maladies mitochondriales du patient causées par les mutations de l'ADN mitochondrial, ainsi que le gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale γ-polymérase (POLG). En particulier, chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques congénitaux provoqués par des mutations du gène codant pour la γ-polymérase (POLG); par exemple, les patients atteints du syndrome d'Alpers-Huttenlohera avec l'acide valproïque ont associé une incidence plus élevée d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés au foie. Des maladies causées par des anomalies de la γ-polymérase peuvent être suspectées chez des patients ayant des antécédents familiaux de telles maladies ou présentant des symptômes suspects, notamment une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état épileptique, un retard mental et physique, une régression psychomotrice, neuropathie sensorimotrice axonale, myopathie, ataxie cérébelleuse, ophtalmoplégie ou migraine compliquée avec aura visuelle (occipitale) et autres.

Conformément à la pratique clinique moderne pour le diagnostic de ces maladies devrait conduire le test de mutations du gène de la γ-polymérase (POLG) (voir la section "Contre-indications").

Augmentation des saisies

Comme avec l'utilisation d'autres antiépileptiques, lors de la prise d'acide valproïque chez certains patients, une augmentation réversible de la fréquence et de la sévérité des crises convulsives (incluant le développement d'un état épileptique) ou l'apparition de nouveaux types de convulsions a été observée. . En cas de convulsions plus importantes, les patients doivent immédiatement consulter leur médecin (voir "Effet secondaire").

Enfants (les informations se réfèrent à la forme posologique de Depakin®, qui peut être prise par des enfants de moins de trois ans)

Les enfants de moins de trois ans, si nécessaire, utiliser le médicament, son utilisation en monothérapie et sous la forme posologique recommandée pour les enfants est recommandée. Dans ce cas, avant le début du traitement doit peser le rapport entre les avantages potentiels de l'acide valproïque et le risque de lésions hépatiques et le développement de la pancréatite quand il est utilisé.

Les enfants de moins de 3 ans doivent éviter l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et des salicylates en raison du risque d'effets toxiques sur le foie.

Insuffisance rénale

Il peut être nécessaire de réduire la dose d'acide valproïque en raison d'une augmentation de la concentration de sa fraction libre dans le sérum sanguin. En cas d'impossibilité de surveiller les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque, la dose du médicament doit être ajustée en fonction de l'observation clinique du patient.

Insuffisance enzymatique du cycle du carbamide (cycle de l'urée)

Si le déficit enzymatique du cycle du carbamide est suspecté, l'utilisation de l'acide valproïque est contre-indiquée. Ces patients ont décrit plusieurs cas d'hyperammoniémie avec stupeur ou coma. Dans ces cas, des études métaboliques doivent être réalisées avant le traitement par l'acide valproïque (voir «Contre-indications»).

Chez les enfants présentant des symptômes gastro-intestinaux inexpliqués (anorexie, vomissements, cas de cytolyse), des antécédents de léthargie ou de coma, un retard mental ou des antécédents familiaux de décès d'un nouveau-né ou d'un enfant avant traitement par l'acide valproïque, des études du métabolisme , l'ammoniac (présence d'ammoniac et de ses composés dans le sang) à jeun et après un repas (voir «Contre-indications»).

Les patients atteints de lupus érythémateux disséminé

Bien qu'il ait été démontré que pendant le traitement avec le médicament Depakin® chrono, les fonctions du système immunitaire sont extrêmement rares, le bénéfice potentiel de son utilisation doit être comparé au risque potentiel lors de l'utilisation du médicament chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé.

Gain de poids

Les patients doivent être avertis du risque de prise de poids au début du traitement, et des mesures, principalement diététiques, doivent être prises pour minimiser ce phénomène.

Les patients atteints de diabète sucré

Compte tenu du potentiel d'effets indésirables de l'acide valproïque sur le pancréas, l'utilisation du médicament chez les patients diabétiques devrait surveiller attentivement la concentration de glucose dans le sang. Dans l'étude de l'urine pour la présence de corps cétoniques chez des patients atteints de diabète sucré, il est possible d'obtenir des résultats faussement positifs, puisque acide valproïque est excrété par les reins, partiellement sous la forme de corps cétoniques.

Les patients, infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

À dans in vitro il s'est avéré que acide valproïque stimule la réplication du VIH dans certaines conditions expérimentales. La signification clinique de ce fait, le cas échéant, est inconnue.En outre, la valeur de ces données obtenues dans les études dans in vitro, pour les patients recevant un traitement antirétroviral suppressif maximal. Cependant, ces données doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la surveillance continue de la charge virale chez les patients infectés par le VIH prenant de l'acide valproïque.

Patients avec une insuffisance existante carnitine palmitoyltransférase (CBT) dent II

Les patients présentant un déficit en CPT de type II doivent être avertis d'un risque plus élevé de développer une rhabdomyolyse avec l'acide valproïque.

Ethanol

Pendant le traitement avec l'acide valproïque, l'éthanol n'est pas recommandé.

Autres instructions spéciales

La matrice inerte du médicament Depakin® chrono (préparation à libération prolongée) liée à la nature de ses excipients n'est pas absorbée dans le tractus gastro-intestinal; Après la libération des substances actives, la matrice inerte est excrétée avec des masses caloriques.

Dans un comprimé du médicament Depakin® chrono 300 mg contient 1,2 mmol (27,6 mg) de sodium. Dans un comprimé du médicament Depakin^® Chrono 500 mg contient 2 mmol (46,1 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte chez les patients qui suivent un régime strict à faible teneur en sodium.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Les patients doivent être avertis du risque de somnolence, en particulier si un traitement anticonvulsivant combiné est utilisé ou si le médicament Depakin® chrono est associé à des benzodiazépines (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Forme de libération / dosage:

Les comprimés de l'action prolongée couvert d'une couverture, 300 mg et 500 mg.

Emballage:

Comprimés à action prolongée, enduit de 300 mg.

Pour 50 comprimés dans une bouteille en polypropylène, fermée avec un bouchon en plastique, avec un dessiccatif.

2 bouteilles ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans une boîte en carton.

Comprimés à action prolongée, enduit de 500 mg.

Pour 30 comprimés dans une bouteille en polypropylène, fermée avec un bouchon en plastique, avec un dessiccatif.

1 bouteille avec l'instruction d'utilisation est placée dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans un endroit sec, à une température inférieure à 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne prenez pas le médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:N ° N013004 / 01

Date d'enregistrement:29.03.2012

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:Sanofi Winthrop IndustrieSanofi Winthrop Industrie France

Fabricant: & nbsp

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE France

Représentation: & nbspGroupe Sanofi AventisGroupe Sanofi Aventis

Date de mise à jour de l'information: & nbsp23.04.2017

Instructions illustrées

Instructions

Depakin® chrono (Depakine® chrono)