Depakin Chronosphere - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

* - ajouté par pulvérisation après le processus de refroidissement de la masse fondue et exprimé en Pourcentage du nombre des quatre autres composants: 0,7% (quantité approximative absorbée sur les pellets: 0,56%).

La description:

Facilement coulant, sans formation d'agglomérats, microgranules cireux de couleur presque blanche ou légèrement jaunâtre.

Groupe pharmacothérapeutique:Remède antiépileptique

ATX: & nbsp

N.03.A.G.01 Acide valproïque

Pharmacodynamique:

Médicament antiépileptique, qui a un effet relaxant musculaire et sédatif central. Il montre une activité antiépileptique dans divers types d'épilepsie.

Le principal mécanisme d'action, apparemment, est associé à l'action de l'acide valproïque sur le système GABA -ergique: augmente la teneur en acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans le système nerveux central (SNC) et active la transmission GABA-ergique.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité de l'acide valproïque administré est proche de 100%. La consommation de nourriture n'affecte pas le profil pharmacocinétique du médicament.

La concentration maximale d'acide valproïque dans le plasma sanguin (C_m_Oh) après avoir pris le médicament Depakin® Chronosphere à l'intérieur est atteint après environ 7 heures.

Par rapport à la forme entérosoluble, des doses équivalentes du produit Depakin® Chronosphere se caractérisent par une absorption plus longue, une biodisponibilité identique, une corrélation plus linéaire entre les doses et les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque (concentration totale et concentration en fraction libre).En outre, C_m_Oh et la concentration plasmatique maximale de la fraction libre de l'acide valproïque est plus faible (Réduction d'environ 25%), mais il a une concentration plasmatique de phase phase relativement plus stable de 4 à 14 heures après l'ingestion, l'ampleur des fluctuations des concentrations plasmatiques en prenant le médicament Depakin® Chronosphère par rapport à la formulation posologique, entérosoluble , diminue de deux à la suite acide valproïque plus uniformément répartie dans les tissus pendant la journée.

Au cours de la prise du médicament, la concentration d'équilibre de l'acide valproïque dans le sérum est atteinte dans les 3-14 jours.

Habituellement, les concentrations sériques d'acide valproïque de 40-100 mg / l (300-700 μmol / L) (déterminées avant la première dose du médicament pendant la journée) sont efficaces. Les concentrations valvulaires d'acide valproïque de plus de 100 mg / l devraient augmenter les effets secondaires jusqu'au développement de l'intoxication.

Distribution

Le volume de distribution dépend de l'âge et est habituellement de 0,13-0,23 l / kg de poids corporel ou chez les jeunes de 0,13-0,19 l / kg de poids corporel. En relation avec la diminution de l'amplitude des fluctuations des concentrations plasmatiques avec l'administration du médicament Depakin® Chronosphere, acide valproïque plus uniformément répartis dans les tissus pendant la journée par rapport à la forme posologique à libération immédiate de l'acide valproïque.

L'association de l'acide valproïque avec les protéines plasmatiques (principalement avec l'albumine) est élevée (90-95%), dose-dépendante et saturable.

Chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique l'association avec les protéines plasmatiques est réduite. En cas d'insuffisance rénale sévère, la concentration de la fraction libre (thérapeutiquement active) de l'acide valproïque peut augmenter jusqu'à 8,5-20%.

Avec hypoprotéinémie la concentration totale d'acide valproïque (fraction libre + liée au protéines du plasma sanguin) peut ne pas changer, mais peut également diminuer en raison d'une augmentation du métabolisme des fractions d'acide valproïque libres (non associées aux protéines du plasma sanguin).

L'acide valproïque pénètre dans le liquide céphalo-rachidien et dans le cerveau. La concentration de l'acide valproïque dans le LCR est de 10% de la concentration sérique correspondante, c'est-à-dire proche de la concentration de l'acide valproïque libre dans le sérum.

L'acide valproïque pénètre dans le lait maternel des mères qui allaitent. Dans l'état d'atteindre une concentration d'équilibre de l'acide valproïque dans le sérum, sa concentration dans le lait maternel est jusqu'à 10% de sa concentration sérique du sang.

Métabolisme

Le métabolisme de l'acide valproïque est effectué dans le foie par glucuronation, ainsi que par oxydation bêta, oméga et oméga-1. Plus de 20 métabolites ont été identifiés, les métabolites après oméga-oxydation ont un effet hépatotoxique.

L'acide valproïque n'a pas d'effet inducteur sur les enzymes qui entrent dans le système métabolique du cytochrome P 450: contrairement à la plupart des autres médicaments antiépileptiques, acide valproïque n'affecte pas le degré de son propre métabolisme et le degré de métabolisme d'autres substances, telles que les œstrogènes, les progestatifs et les anticoagulants indirects.

Excrétion

L'acide valproïque est principalement excrété par les reins après conjugaison avec l'acide glucuronique et la bêta-oxydation.

Lorsque l'acide valproïque est utilisé en monothérapie, sa demi-vie est de 12 à 17 heures. Lorsqu'il est combiné avec des médicaments antiépileptiques qui induisent des enzymes hépatiques microsomales (tels que primidon, phénytoïne, phénobarbital et carbamazépine), la clairance plasmatique de l'acide valproïque augmente, et la demi-vie diminue, le degré de leur variation dépend du degré d'induction des enzymes hépatiques microsomiques par d'autres médicaments antiépileptiques.

Demi-vie chez les enfants de plus de 2 mois est proche de celle des adultes.

Chez les patients atteints d'une maladie du foie la demi-vie de l'acide valproïque augmente.

En cas de surdosage, une augmentation de la demi-vie pouvant atteindre 30 heures a été observée. L'hémodialyse n'est affectée que par la fraction libre de l'acide valproïque dans le sang (5-10%).

Les particularités de la pharmacocinétique pendant la grossesse

Avec une augmentation de la distribution de l'acide valproïque au cours du troisième trimestre de la grossesse, sa clairance rénale et hépatique augmente. Dans ce cas, malgré la prise du médicament à dose constante, il est possible de réduire les concentrations sériques de l'acide valproïque. En outre, pendant la grossesse, la relation de l'acide valproïque avec les protéines plasmatiques du sang peut changer, ce qui peut conduire à une augmentation de la teneur en sérum de la fraction libre (thérapeutiquement active) de l'acide valproïque.

Les indications:

Avoir des adultes: en monothérapie ou en combinaison avec d'autres antiépileptique signifie:

- réDans le traitement des crises d'épilepsie généralisées: clonique, tonique, tonico-clonique, absences, myoconique, atonique; le syndrome de Lennox-Gastaut;

- réPour le traitement des crises d'épilepsie partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire;

- lPrévention et prévention des troubles affectifs bipolaires.

Chez les nourrissons (à partir du 6ème mois de vie) et les enfants: en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques:

- réDans le traitement des crises d'épilepsie généralisées: clonique, tonique, tonico-clonique, absences, myoconique, atonique; le syndrome de Lennox-Gastaut;

- réPour le traitement des crises d'épilepsie partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire;

- Prévention des crises à haute température, lorsqu'une telle prophylaxie est nécessaire.

Contre-indications

- Augmenté sensibilité à le valproate de sodium, acide valproïque, séminaire de valproate, valmromid ou à l'un des composants du médicament;

hépatite aiguë;

- Hépatite chronique;

- maladie hépatique sévère (en particulier hépatite médicamenteuse) dans l'anamnèse du patient et / ou des parents proches;

- Dommages graves au foie avec résultat létal lors de l'utilisation de l'acide valproïque dans les parents proches du sang du patient;

- des violations graves du foie ou du pancréas;

- la porphyrie hépatique;

- maladies mitochondriales établies causées par mutations d'un gène nucléaire codant enzyme mitochondriale γ-polymérase (POLG), par exemple, le syndrome d'Alpers-Huttenlohera et la suspicion de maladie, causés par des anomalies de la γ-polymérase, chez les enfants de moins de 2 ans (voir la section "Instructions spéciales")

- Les patients avec établi troubles de l'urée cycle (cycle de l'urée) (voir la section "Instructions spéciales");

- diathèse hémorragique, thrombocytopénie;

- combinaison avec la méfloquine;

- combinaison avec des préparations de millepertuis;

- Les enfants de moins de 6 mois

Soigneusement:

- Avec le foie et la maladie pancréatique dans l'histoire;

- pendant la grossesse;

- avec une fermentopathie congénitale;

- lors de l'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse (leucopénie, thrombocytopénie, anémie);

- avec insuffisance rénale (correction de dosage requise);

- avec hypoprotéinémie (voir les sections «Pharmacocinétique», «Mode d'administration et dose»);

- avec l'administration simultanée de plusieurs anticonvulsivants (en raison du risque accru de dommages au foie);

- avec l'utilisation simultanée de médicaments qui provoquent des convulsions convulsives ou de réduire le seuil de préparation convulsive, tels que tricycliques les antidépresseurs, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, les dérivés de la phénothiazine, les dérivés de la butyrophénone, chloroquine, bupropion, tramadol (risque de provoquer des convulsions convulsives);

- avec l'administration simultanée de neuroleptiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO), antidépresseurs, benzodiazépines (la possibilité de potentialiser leurs effets);

- avec l'administration simultanée de phénobarbital, primidon, phénytoïne, lamotrigine, zidovudine, felbamate, acide acétylsalicylique, anticoagulants indirects, cimétidine, érythromycine, carbapénèmes, rifampicine, nimodipine, rubinamide (en particulier chez les enfants), inhibiteurs de la protéase (lopinavir, ritonavir), la colestyramine (en relation avec les interactions pharmacocinétiques au niveau du métabolisme ou au niveau de la communication avec les protéines plasmatiques, il est possible de modifier les concentrations plasmatiques de ces médicaments et / ou de l'acide valproïque. Interaction avec d'autres drogues ");

- avec l'utilisation simultanée de carbamazépine (le risque de potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine et de réduire la concentration plasmatique de l'acide valproïque);

- avec application simultanée de topiramate ou d'acétazolamide (risque d'encéphalopathie);

- chez les patients insuffisants carnitine palmitoyltransférase (CBT) II (un risque plus élevé de rhabdomyolyse avec l'acide valproïque).

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Le risque associé au développement de crises épileptiques pendant la grossesse

Pendant la grossesse, le développement de crises épileptiques généralisées tonico-cloniques, le statut épileptique avec le développement de l'hypoxie peut présenter un risque particulier pour la mère et le fœtus, en relation avec la possibilité d'un résultat létal.

Le risque associé à l'utilisation du médicament Depakin® Chronosphere pendant la grossesse

Des études expérimentales sur la toxicité pour la reproduction menées chez la souris, le rat et le lapin ont démontré la présence d'une action tératogène dans l'acide valproïque.

Malformations congénitales

Les données cliniques disponibles ont montré une forte incidence de défauts de développement petits et graves, en particulier des anomalies du tube neural, des déformations cranio-faciales, des anomalies du développement des membres et du système cardiovasculaire, des hypospadias, ainsi que de multiples anomalies du développement. la prise d'acide valproïque pendant la grossesse, par rapport à leur fréquence avec la prise d'un certain nombre d'autres médicaments antiépileptiques pendant la grossesse.

Ainsi le risque de malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques ayant reçu une monothérapie Baleppendant la grossesse, était environ 1,5, 2,3, 2,3 et 3,7 fois plus élevé, comparé à la monothérapie avec la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la lamotrigine, respectivement.

Les méta-analyses, y compris les études de registre et de cohorte, ont montré que l'incidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques ayant reçu de l'acide valproïque en monothérapie était de 10,73% (intervalle de confiance à 95%: 8,16 -13,29). Ce risque est supérieur au risque de malformations congénitales graves dans la population générale de 2-3%. Ce risque dépend de la dose, mais il n'est pas possible d'établir une dose seuil en deçà de laquelle un tel risque n'existe pas.

Troubles du développement mental et physique

Il est montré que l'effet intra-utérin de l'acide valproïque peut avoir des effets indésirables sur le développement mental et physique des enfants exposés à de tels effets. Apparemment, ce risque dépend de la dose, mais il n'est pas possible d'établir une dose seuil en dessous de laquelle il n'y a pas de risque. La période gestationnelle exacte pour le risque de ces effets n'est pas établie, et le risque n'est pas exclu tout au long de la grossesse. Des études sur les enfants d'âge préscolaire exposés aux effets intra-utérins de l'acide valproïque ont montré que jusqu'à 30-40% de ces enfants présentaient des retards de développement (retard de la marche et retard de la parole) et des capacités intellectuelles réduites. et la compréhension de la parole) et les problèmes de mémoire. Coefficient de développement mental (index QI), chez les enfants âgés de 6 ans ayant des antécédents d'exposition intra-utérine à l'acide valproïque, était en moyenne 7-10 points plus faible que chez les enfants exposés aux effets intra-utérins d'autres médicaments antiépileptiques.Bien que le rôle d'autres facteurs qui pourraient affecter de manière indésirable le développement intellectuel des les enfants exposés aux effets intra-utérins de l'acide valproïque ne peuvent être exclus, il est évident que chez ces enfants le risque de troubles intellectuels peut être indépendant de l'indice QI mère.

Les données sur les résultats à long terme sont limitées.

Il existe des preuves suggérant que les enfants exposés aux effets intra-utérins de l'acide valproïque ont un risque accru de développer un éventail de troubles autistiques (augmentation d'environ trois à cinq fois le risque), y compris l'autisme infantile. Des données limitées suggèrent que les enfants qui ont été exposés in utero à l'acide valproïque ont une forte probabilité de développer un trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH).

La monothérapie avec l'acide valproïque et la polythérapie avec l'acide valproïque sont associées à un résultat défavorable de la grossesse, mais selon les données disponibles, un traitement antiépileptique combiné incluant l'acide valproïque est associé à un risque plus élevé d'issue défavorable de la grossesse par rapport à la monothérapie valproïque acide (c'est-à-dire que le risque d'anomalies fœtales est moindre en cas d'utilisation de l'acide valproïque en monothérapie).

Les facteurs de risque pour le développement de malformations fœtales sont: une dose de plus de 1000 mg / jour (cependant, une dose plus faible n'exclut pas ce risque) et la combinaison de l'acide valproïque avec d'autres médicaments anticonvulsivants. En relation avec ce qui précède, le médicament Depakin® Chronosphere ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans nécessité extrême, c'est-à-dire que son utilisation est possible dans les cas où les autres médicaments antiépileptiques sont inefficaces ou le patient ne les tolère pas.

La nécessité d'utiliser le médicament Depakin® Chronosphere ou la possibilité de ne pas l'utiliser doit être décidée avant le début ou la révision du médicament si la femme prenant le médicament Depakin® Chronosphere prévoit une grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par Depakin® Chronosphère.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques et des avantages de l'utilisation de l'acide valproïque pendant la grossesse. Si une femme planifie une grossesse ou si elle a une grossesse, une réévaluation du besoin en acide valproïque est nécessaire. en fonction des lectures (voir ci-dessous).

- Lorsque le trouble bipolaire est indiqué, il faut envisager d'arrêter le traitement par l'acide valproïque.

- Lorsque l'épilepsie est indiquée, la question de la poursuite du traitement par l'acide valproïque ou de son retrait est décidée après une réévaluation du rapport bénéfice-risque. Si après une réévaluation du rapport bénéfice / risque, traitement avec Depakin^® Chronosphère devrait toujours être poursuivie pendant la grossesse, il est recommandé de l'appliquer dans la dose quotidienne efficace minimale divisée en plusieurs méthodes. Il convient de noter que pendant la grossesse il est plus préférable d'utiliser des formes posologiques de la préparation à libération prolongée que d'autres formes posologiques.

Si possible, même avant le début de la grossesse, vous devriez également commencer à prendre de l'acide folique (à la dose de 5 mg par jour), puisque acide folique peut réduire le risque de développer des anomalies du tube neural. mais Les données disponibles actuellement ne confirment pas son action préventive contre les malformations congénitales résultant de l'action de l'acide valproïque. Un diagnostic prénatal spécial doit être effectué (y compris au troisième trimestre de la grossesse), y compris une étude ultrasonore détaillée, pour identifier les défauts possibles dans la formation du tube neural ou d'autres malformations du foetus.

Risque pour les nouveau-nés

Il y a eu des rapports sur le développement de cas uniques de syndrome hémorragique chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est associé à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et / ou une diminution de la teneur en autres facteurs de coagulation. Également rapporté sur le développement de l'afibrinogenemii, ce qui pourrait entraîner la mort. Ce syndrome hémorragique doit être distingué de la carence en vitamine K causée par le phénobarbital et d'autres inducteurs des enzymes hépatiques microsomales.

Par conséquent, chez les nouveau-nés dont les mères ont reçu un traitement par l'acide valproïque pendant la grossesse, doivent nécessairement subir des tests de coagulation (pour déterminer le nombre de plaquettes dans le sang périphérique, la concentration plasmatique du fibrinogène, les facteurs de coagulation et la coagulation).

Les cas d'hypoglycémie signalés chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque au cours du troisième trimestre de la grossesse. L'hypothyroïdie a été rapportée chez les nouveau-nés dont les mères ont pris de l'acide valproïque pendant la grossesse.

Chez les nouveau-nés dont la mère a pris de l'acide valproïque au cours du dernier trimestre de grossesse, le sevrage peut survenir (apparition d'agitation, irritabilité, hyperréflexie, tremblements, hyperkinésie, troubles du tonus musculaire, tremblements, convulsions et difficulté à s'alimenter).

La fertilité

En relation avec la possibilité de développer une dysménorrhée, une aménorrhée, des ovaires polykystiques, une augmentation de la concentration de testostérone dans le sang, la fertilité chez les femmes peut diminuer (voir la section «Effet secondaire»). Chez les hommes acide valproïque peut réduire la motilité des spermatozoïdes et altérer la fertilité (voir la section «Effet secondaire») Il est établi que ces violations de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.

Période d'allaitement

L'excrétion de l'acide valproïque dans le lait maternel est faible, sa concentration dans le lait est de 1 à 10% de sa concentration sérique.

Il y a des données cliniques limitées sur l'utilisation de l'acide valproïque dans l'allaitement, et par conséquent l'utilisation du médicament dans cette période n'est pas recommandée. Basé sur les données de la littérature et peu d'expérience clinique, il est possible d'envisager l'allaitement en monothérapie Depakin^®Chronosphère, mais il devrait prendre en compte le profil des effets secondaires du médicament, en particulier causés par des troubles hématologiques.

Dosage et administration:

Le médicament Depakin^® La chronosphère est une forme posologique particulièrement adaptée à traitement des enfants (s'ils sont capables d'avaler des aliments mous) ou des adultes ayant de la difficulté à avaler.

Préparation Depakin® Chronosphere représente des granules d'action prolongée, assurant une concentration plus uniforme de l'acide valproïque dans le sang et, respectivement, plus uniforme tout au long de la journée, sa distribution dans les tissus.

Régime de dosage

Troubles affectifs bipolaires

La dose doit être sélectionnée et surveillée par le médecin traitant individuellement. La dose quotidienne doit être fixée en tenant compte de l'âge et du poids corporel du patient.

La dose initiale recommandée est de 20 mg (en termes de valproate de sodium) par kg de poids corporel. La dose doit être aussi rapide que possible à la dose minimale fournissant l'effet thérapeutique souhaité. La dose d'entretien recommandée pour le traitement des troubles bipolaires est comprise entre 1000 mg et 2000 mg (en termes de valproate de sodium) par jour. La dose doit être choisie en fonction de la réponse clinique individuelle du patient.

Pour la prévention des états maniaques, une dose minimale cliniquement efficace, choisie individuellement, doit être utilisée.

Épilepsie

En monothérapie, la dose quotidienne initiale est habituellement de 5,10 mg (en termes de valproate de sodium) par kg de poids corporel, puis augmentée à 5 mg / kg tous les 4-7 jours jusqu'à la dose optimale, permettant d'éviter la survenue de crises d'épilepsie.

Dose journalière moyenne:

- pour les enfants (jusqu'à 14 ans) - 30 mg / kg de poids corporel;

- pour les adolescents de 14 à 18 ans mg / kg de poids corporel;

- pour les adultes et les patients âgés (poids corporel de 60 kg et plus) - 20 mg / kg de poids corporel.

Ainsi, les doses quotidiennes présentées ci-dessous sont recommandées.

Âge	Masse corporelle	*Dose journalière moyenne (mg / jour)**
Les enfants du sein de 6 à 12 mois.	Environ 7,5-10 kg	150-300 mg
Enfants de 1 à 3 ans	Environ 10-15 kg	300-450 mg
Enfants de 3 à 6 ans	Environ 15-25 kg	450-750 mg
Enfants de 7 à 14 ans	Environ 25-40 kg	750-1200 mg
Ados à partir de 14 ans	Environ 40-60 kg	1000-1500 mg
Adultes	De 60 kg et plus	1200-2100 mg

* - dose en termes de nombre de milligrammes de valproate de sodium

La dose quotidienne moyenne peut être augmentée en surveillant la concentration d'acide valproïque dans le sang.

Dans certains cas, l'effet thérapeutique complet de l'acide valproïque n'est pas immédiatement apparent, mais se développe dans les 4-6 semaines. Par conséquent, n'augmentez pas la dose quotidienne au-dessus de la dose quotidienne moyenne recommandée avant cette heure.

Bien que la dose journalière soit déterminée en fonction de l'âge et du poids corporel du patient, il convient de prendre en compte un large éventail de sensibilité individuelle à l'acide valproïque.

Une corrélation claire entre la dose quotidienne, la concentration de valproïque acide dans le sérum sanguin et l'effet thérapeutique n'est pas établie.Par conséquent, la dose optimale du médicament doit être choisi, principalement, sur la base d'une réponse clinique. La détermination de la concentration de l'acide valproïque dans le sérum sanguin peut servir de complément à l'observation clinique dans les cas où l'épilepsie n'est pas susceptible de contrôle ou soupçonnée de développer des effets secondaires. Ce sont généralement des doses efficaces fournissant des concentrations plasmatiques d'acide valproïque comprenant 40-100 mg / L (300-700 micromol / L). Si le besoin d'atteindre des concentrations plus élevées dans le sérum est justifié, le rapport entre le bénéfice attendu et le risque d'effets secondaires, en particulier dose-dépendante, doit être soigneusement pesé, car avec les concentrations sériques d'acide valproïque supérieures à 100 mg / l, les effets secondaires devraient augmenter jusqu'à ce que l'intoxication se développe. Par conséquent, la concentration sérique, déterminée avant la première dose par jour, ne doit pas dépasser 100 mg / l.

Dans la transition des formes médicinales du médicament Depakin^® libération immédiate ou libération prolongée qui ont une épilepsie bien contrôlée, il est recommandé que le produit Depakine® Chronosphère continue à recevoir la même dose quotidienne.

Pour les patients qui avaient déjà pris des médicaments antiépileptiques, un transfert vers le médicament Depakin® Chronosphere devrait être effectuée progressivement, atteignant la dose optimale du médicament pendant environ 2 semaines. Dans le même temps, la dose d'un médicament antiépileptique précédemment pris, en particulier le phénobarbital, est immédiatement réduite. Si le médicament antiépileptique précédemment pris est annulé, son annulation doit être effectuée progressivement.

Si nécessaire, des associations d'acide valproïque avec d'autres antiépileptiques doivent être ajoutées progressivement (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction»).

Puisque d'autres médicaments antiépileptiques peuvent induire de manière réversible des enzymes hépatiques microsomiques, surveiller les concentrations d'acide valproïque dans le sang dans les 4 à 6 semaines après la dernière dose de ces médicaments antiépileptiques et, si nécessaire, diminuer l'effet métabolique de ces médicaments. réduire la préparation de la dose quotidienne Depakin® Chronosphere.

Application de la drogue la les patients des groupes spéciaux

Enfants et adolescents femmes, femmes en âge de procréer pour les femmes enceintes

Le traitement par Depakin® Chronosphere doit être instauré sous la supervision d'un spécialiste expérimenté dans le traitement de l'épilepsie et des troubles bipolaires. Le traitement ne doit être instauré que si les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés (voir «Instructions spéciales», «Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement») et après un examen régulier du traitement, le rapport bénéfice / risque doit être soigneusement réévalué. Il est préférable d'utiliser Depakin® en monothérapie et aux doses efficaces les plus faibles et, si possible, sous des formes posologiques PDiffusion retardée. Pendant la grossesse, la dose quotidienne doit être divisée, au moins, en 2 doses uniques.

Patients âgés

Bien que les patients âgés l'âge il y a des changements dans la pharmacocinétique de valproic les acides, ils ont une signification clinique limitée et la dose d'acide valproïque chez les patients âgés doit être choisie en fonction de la réalisation du contrôle des crises d'épilepsie.

Insuffisance rénale et / ou hypoprotéinémie

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et / ou une hypoprotéinémie, envisager la possibilité d'augmenter la concentration de la fraction d'acide valproïque libre (thérapeutiquement active) dans le sérum sanguin et, si nécessaire, réduire la dose d'acide valproïque en se concentrant sur la sélection de la dose, principalement sur le tableau clinique, et non sur le teneur en acide valproïque dans le sérum sanguin (fraction libre et fractions associées aux protéines plasmatiques, ensemble) afin d'éviter d'éventuelles erreurs dans la sélection d'une dose.

Mode d'application

Le médicament est pris en interne.

Forfaits Depakin® Chronosphere 100 mg sont utilisés uniquement chez les enfants et les nourrissons.

Forfaits Depakin® Chronosphere 1000 mg sont utilisés uniquement chez les adultes.

La dose quotidienne est recommandée pour être prise en une ou deux doses, de préférence au moment de l'admission aliments.

L'utilisation en une dose est possible avec une épilepsie bien contrôlée. La Chlorosphère Depakin® doit être versée à la surface d'aliments mous ou d'une boisson, froide ou à température ambiante (yaourt, jus d'orange, purée de fruits, etc.). Préparation Depakine® Chronosphere appliquer avec de la nourriture ou des boissons chaudes (comme des soupes, du café, du thé, etc.).

Préparation Depakin® Chronosphere ne peut pas être versé dans une bouteille avec une tétine, car les granules peuvent boucher l'orifice du mamelon.

Si Depakin® Chronosphere est pris avec un liquide, il est recommandé de rincer le verre avec un peu d'eau et de boire cette eau, car les granules peuvent coller au verre.

Le mélange doit toujours être avalé immédiatement, sans mâcher. Il ne devrait pas être stocké pour une utilisation ultérieure.

Effets secondaires:

Pour indiquer la fréquence du développement des réactions défavorables (HP), la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé est utilisée: très souvent ≥ 10%; souvent ≥ 1% et <10%; rarement ≥ 0,1% et <1%; rarement ≥ 0,01% et <0,1%; très rarement <0,01%; la fréquence est inconnue (lorsqu'il n'est pas possible d'estimer la fréquence du développement HP en fonction des données disponibles).

Troubles congénitaux, héréditaires et génétiques

Risque tératogène (voir rubrique "Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement maternel").

Violations du système sanguin et lymphatique

Souvent: anémie, thrombocytopénie (voir rubrique "Instructions spéciales").

Rarement: pancytopénie, leucopénie, neutropénie.Leucopénie et pancytopénie peuvent être, avec ou sans dépression de la moelle osseuse.

Après l'arrêt du médicament, l'image du sang redevient normale.

Rarement: troubles de l'hématopoïèse de la moelle osseuse, y compris aplasie / hypoplasie isolée des érythrocytes, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose; réduction de la teneur en facteurs de coagulation (au moins un), écart par rapport à la norme des paramètres de coagulation (augmentation du temps de prothrombine, augmentation du temps de thromboplastine partielle activée, augmentation du temps de thrombine, augmentation du rapport normalisé international). ]) (voir «Grossesse et allaitement» et «Instructions spéciales»).

L'émergence d'ecchymoses spontanées et de saignements indique la nécessité d'arrêter le médicament et de mener une enquête.

Données de laboratoire et instrumentales

Rarement: carence en biotine / déficit en biotinidase.

Les perturbations du système nerveux

Souvent: tremblement.

Souvent: troubles extrapyramidaux, stupeur *, somnolence, convulsions *, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus; vertiges (avec administration intraveineuse, des vertiges peuvent survenir en quelques minutes et passer spontanément en quelques minutes).

Rarement: * coma, encéphalopathie *, léthargie *, parkinsonisme réversible, ataxie, paresthésie, augmentation de la fréquence et de la sévérité des crises (y compris le développement d'un état de mal épileptique) ou émergence de nouveaux types de crises (voir section «Instructions spéciales»).

Rarement: démence réversible, associée à une atrophie cérébrale réversible, troubles cognitifs.

Fréquence inconnue: sédation.

* Stupeur et léthargie ont parfois conduit à un coma / encéphalopathie transitoire et ont été isolés ou combinés avec une augmentation des crises pendant le traitement, et diminué pour éliminer le médicament ou réduire sa dose. La plupart de ces cas ont été décrits dans un contexte de thérapie combinée, en particulier avec l'utilisation simultanée du phénobarbital ou du topiramate, ou après une forte augmentation de la dose d'acide valproïque.

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques

Souvent: surdité réversible et irréversible.

Les violations de la part de l'organe de la vue

Fréquence inconnue: diplopie.

Perturbations des organes respiratoires dans la poitrine et le médiastin

Rarement: épanchement pleural.

Troubles du système digestif

Souvent: la nausée.

Souvent: vomissements, changements de gencives (hyperplasie gingivale principalement), stomatite, douleur épigastrique, diarrhée, qui surviennent souvent chez certains patients au début du traitement, mais disparaissent habituellement après quelques jours et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Les réactions fréquentes du système digestif peuvent être réduites en prenant le médicament pendant ou après un repas.

Rarement: pancréatite, parfois fatale (un développement de pancréatite est possible pendant les 6 premiers mois de traitement, en cas de douleur aiguë dans l'abdomen, il est nécessaire de surveiller l'activité de l'amylase sérique, voir rubrique "Instructions particulières").

Fréquence inconnue: crampes abdominales, anorexie, augmentation de l'appétit.

Troubles des reins et des voies urinaires

Rarement: insuffisance rénale.

Rarement: énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible (complexe de manifestations biochimiques et cliniques d'affection des tubes tubulaires proximaux avec violation de la réabsorption tubulaire du phosphate, du glucose, des acides aminés et du bicarbonate), dont le mécanisme de développement est encore incertain.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent: réactions d'hypersensibilité, par exemple, urticaire, prurit; la perte de cheveux pathologique (alopécie) transitoire (réversible) et / ou dose-dépendante, y compris l'alopécie androgénique sur fond d'hyperandrogénie développée, d'ovaire polykystique (voir sous-sections «Infractions de la partie génitale et du sein» et «Troubles endocriniens» "), ainsi que l'alopécie dans le contexte de l'hypothyroïdie développé (voir ci-dessous la section" troubles du système endocrinien "), les troubles des ongles et le lit de l'ongle.

Rarement: angioedème, éruption cutanée, troubles des cheveux (tels qu'une structure anormale des cheveux, des changements de couleur des cheveux, une croissance anormale des cheveux [disparition des ondulations et des cheveux bouclés, ou vice versa, apparition de cheveux bouclés chez les personnes aux cheveux raides).

Rarement: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome de l'éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

Rarement: la réduction de la densité minérale osseuse, l'ostéopénie, l'ostéoporose et les fractures chez les patients prenant Depakin® depuis longtemps. Le mécanisme de l'influence des préparations de Depakin® sur le métabolisme du tissu osseux n'est pas établi.

Rarement: lupus érythémateux disséminé (voir rubrique "Instructions spéciales"), rhabdomyolyse (voir "Attention", "Instructions spéciales").

Troubles du système endocrinien

Rarement: syndrome de sécrétion inadéquate de l'hormone antidiurétique (SNSADG), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisation, acné, alopécie de type masculin et / ou augmentation des concentrations d'androgènes dans le sang).

Rarement: hypothyroïdie (voir rubrique "Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement").

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Souvent: hyponatrémie, prise de poids (l'augmentation du poids corporel doit être surveillée attentivement, car le gain de poids est un facteur contribuant au développement du syndrome des ovaires polykystiques).

Rarement: hyperammoniémie * (voir rubrique "Instructions spéciales"), obésité.

* Il peut y avoir des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des paramètres de la fonction hépatique qui ne nécessitent pas l'arrêt du traitement. On a également signalé la survenue d'une hyperammoniémie accompagnée de symptômes neurologiques (par exemple, développement d'encéphalopathie, vomissements, ataxie et autres symptômes neurologiques), qui ont nécessité l'arrêt de la prise d'acide valproïque et un examen complémentaire (voir rubrique "Instructions spéciales").

Les tumeurs bénignes, malignes et vagues (y compris les kystes et les polypes)

Rarement: Syndrome myélodysplasique.

Troubles vasculaires

Souvent: saignement et hémorragie (voir les sections «Instructions spéciales» et «Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement maternel»).

Rarement: vascularite.

Troubles généraux et changements au site d'administration

Rarement: hypothermie, œdème périphérique mineur.

Perturbations du foie et des voies biliaires

Souvent: lésions hépatiques: anomalies de la fonction hépatique, telles qu'une diminution de l'indice de prothrombine, notamment en association avec une diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, une augmentation de la concentration de bilirubine et une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» dans le foie. du sang; insuffisance hépatique, exceptionnellement fatale; il est nécessaire de surveiller les patients pour d'éventuelles violations de la fonction hépatique (voir la section «Instructions spéciales»).

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire

Souvent: la dysménorrhée.

Rarement: aménorrhée.

Rarement: infertilité masculine, ovaire polykystique.

Fréquence inconnue: menstruations irrégulières, augmentation mammaire, galactorrhée.

Troubles de la psyché

Souvent: un état de confusion, d'hallucinations, d'agressivité *, d'agitation *, de violation de l'attention *; Dépression (lors de la combinaison de l'acide valproïque avec d'autres anticonvulsivants).

Rarement: troubles du comportement *, hyperactivité psychomotrice *, troubles d'apprentissage *; dépression (avec monothérapie avec l'acide valproïque).

* Les réactions indésirables, principalement observées chez les patients de l'enfance.

Surdosage:

Les manifestations cliniques de surdosage massif aigu se produisent généralement sous la forme d'un coma avec hypotension muscles, hyporéflexie, myosis, dépression respiratoire, acidose métabolique.Des cas d'hypertension intracrânienne associée à un œdème du cerveau ont été décrits.

Avec un surdosage massif, un résultat létal est possible, mais généralement le pronostic est favorable en cas de surdose.

Les symptômes de surdosage peuvent varier, rapporté sur le développement de crises convulsives avec des concentrations plasmatiques très élevées de l'acide valproïque.

L'aide d'urgence pour un surdosage dans un hôpital devrait être la suivante: lavage gastrique, qui est efficace dans les 10-12 heures après la prise du médicament, surveiller l'état du système cardiovasculaire et respiratoire et maintenir diurèse efficace. Dans certains cas, naloxone. Dans les cas très graves de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion étaient efficaces.

Interaction:

L'effet de l'acide valproïque sur d'autres médicaments

Neuroleptiques, inhibiteurs monoamine oxydase (MAO),antidépresseurs, benzodiazépines

L'acide valproïque peut potentialiser les effets d'autres médicaments psychotropes, tels que les antipsychotiques, les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines; par conséquent, lorsqu'ils sont utilisés simultanément avec l'acide valproïque, une surveillance médicale attentive et, si nécessaire, un ajustement posologique sont recommandés.

Préparations au lithium

L'acide valproïque n'affecte pas les concentrations sériques de lithium.

Phénobarbital

L'acide valproïque augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital (en raison d'une diminution de son métabolisme hépatique), ce qui permet le développement d'une action sédative de ce dernier, surtout chez les enfants. Par conséquent, une observation médicale attentive du patient pendant les 15 premiers jours de traitement combiné avec une réduction immédiate de la dose de phénobarbital est recommandée, en cas de sédation et, si nécessaire, de détermination des concentrations plasmatiques de phénobarbital.

Primidone

L'acide valproïque augmente les concentrations plasmatiques de primidone avec une augmentation de ses effets secondaires (tels que la sédation); avec un traitement à long terme, ces symptômes disparaissent. Une observation clinique approfondie du patient est recommandée, en particulier au début de la polythérapie, avec correction de la dose de primidone, si nécessaire.

Phénytoïne

L'acide valproïque réduit les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Outre, acide valproïque augmente la concentration de la fraction libre de phénytoïne avec la possibilité de développer des symptômes de surdosage (acide valproïque expulser phénytoïne de la liaison avec les protéines plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique). Par conséquent, une observation clinique attentive du patient et la détermination des concentrations de phénytoïne et de sa fraction libre dans le sang sont recommandées.

Carbamazépine

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et de la carbamazépine, des manifestations cliniques de la toxicité de la carbamazépine ont été rapportées, acide valproïque peut potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine. Une observation clinique approfondie de ces patients est recommandée, en particulier au début de la polythérapie avec correction, si nécessaire, d'une dose de carbamazépine.

Lamotrigine

L'acide valproïque ralentit le métabolisme de la lamotrigine dans le foie et augmente la demi-vie de la lamotrigine de près de 2 fois. Cette interaction peut conduire à une augmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier au développement de réactions cutanées sévères, y compris la nécrolyse épidermique toxique. Par conséquent, une observation clinique attentive et, si nécessaire, une correction (réduction) de la dose de lamotrigine est recommandée.

Zidovudine

L'acide valproïque peut augmenter les concentrations plasmatiques de la zidovudine, ce qui entraîne une augmentation de la toxicité de la zidovudine.

Felbamat

L'acide valproïque peut réduire la valeur moyenne de clairance du felbamate de 16%.

Olanzapine

L'acide valproïque peut réduire les concentrations plasmatiques d'olanzapine.

Rufinamide

L'acide valproïque peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de rubinamide. Cette augmentation dépend de la concentration de l'acide valproïque dans le sang. Des précautions doivent être prises, en particulier chez les enfants, car cet effet est plus prononcé dans cette population.

Propofol

L'acide valproïque peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de propofol. Il faudrait envisager de réduire la dose de propofol lorsqu'il est utilisé de façon concomitante avec l'acide valproïque.

Nimodipine (pour l'administration orale et, pour l'extrapolation, solution pour l'administration parentérale)

Renforcement de l'effet hypotenseur de la nimodipine dû à une augmentation de sa concentration plasmatique (inhibition du métabolisme de la nimodipine par l'acide valproïque).

Témozolomide

L'administration simultanée de témozolomide avec l'acide valproïque conduit à une légère mais statistiquement significative, diminution de la clairance du témozolomide.

L'effet d'autres médicaments sur l'acide valproïque

Les médicaments antiépileptiques qui peuvent induire des enzymes hépatiques microsomales (y compris phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) réduire concentrations plasmatiques de l'acide valproïque. Dans le cas de la polythérapie, les doses d'acide valproïque doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique et de la concentration de l'acide valproïque dans le sang.

La concentration des métabolites de l'acide valproïque dans le sérum peut être augmentée si elle est utilisée simultanément avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant un traitement avec ces deux médicaments doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter les signes et symptômes d'hyperammoniémie, car certains métabolites de l'acide valproïque peuvent inhiber les enzymes urées (cycle de l'urée).

Felbamat

En association avec le felbamate et l'acide valproïque, la clairance de l'acide valproïque est réduite de 22 à 50% et, en conséquence, les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque sont augmentées.Les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque doivent être surveillées.

Meflokhin

Meflokhin accélère le métabolisme de l'acide valproïque et est lui-même capable de provoquer des crises, par conséquent, avec leur application simultanée, il est possible de développer un ajustement épileptique.

Préparations de St. John's Wort perforé

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et des préparations de millepertuis, une réduction possible de l'efficacité anticonvulsivante de l'acide valproïque est possible.

Préparations qui ont une liaison forte et forte avec les protéines plasmatiques (l'acide acétylsalicylique)

En cas d'utilisation concomitante d'acide valproïque et de préparations ayant une liaison forte et forte avec les protéines plasmatiques (l'acide acétylsalicylique), il est possible d'augmenter la concentration de la fraction d'acide valproïque libre.

Anticoagulants indirects (warfarine et d'autres dérivés de la coumarine)

Avec l'utilisation simultanée d'acide valproïque et d'anticoagulants indirects, une surveillance attentive de l'indice de prothrombine est nécessaire.

Cimetidine, l'érythromycine

Les concentrations sériques d'acide valproïque peuvent augmenter en cas d'utilisation simultanée de cimétidine ou d'érythromycine (en raison d'un ralentissement de son métabolisme hépatique).

Carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème)

Réduction des concentrations d'acide valproïque dans le sang avec son utilisation simultanée avec carbamapénémami: pendant deux jours de traitement articulaire, il y avait une diminution de 60 à 100% de la concentration d'acide valproïque dans le sang, parfois associée à l'apparition de crises. Les carbapénèmes ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients recevant une dose choisie d'acide valproïque en raison de leur capacité à réduire rapidement et rapidement les concentrations d'acide valproïque dans le sang. Si le traitement par carbapénème ne peut pas être évité, une surveillance attentive des concentrations d'acide valproïque dans le sang doit être effectuée.

Rifampicine

La rifampicine peut réduire la concentration d'acide valproïque dans le sang, ce qui entraîne une perte de l'effet thérapeutique de l'acide valproïque. Par conséquent, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'acide valproïque avec l'application simultanée de la rifampicine.

Inhibiteurs des protéases

Les inhibiteurs de la protéase, tels que le lopinavir, ritonavir réduire la concentration plasmatique de l'acide valproïque avec l'utilisation simultanée avec elle.

Kolestyramine

La colestiramine peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque en même temps que son utilisation.

Autres interactions

Avec le topiramate ou acétazolamide

L'utilisation simultanée d'acide valproïque et de topiramate ou d'acétazolamide était associée à une encéphalopathie et / ou une hyperammoniémie. Les patients prenant ces médicaments de façon concomitante avec l'acide valproïque doivent être surveillés attentivement pour les symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique.

DE quétiapine

L'utilisation simultanée de l'acide valproïque et de la quétiapine peut augmenter le risque de développer une neutropénie / leucopénie.

Avec estrogène-progestogène drogues

L'acide valproïque n'a pas la capacité d'induire des enzymes hépatiques, et, par conséquent, acide valproïque ne réduit pas l'efficacité des médicaments œstrogènes-progestatifs chez les femmes qui utilisent des méthodes de contraception hormonales.

Avec de l'éthanol et d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques

Lorsqu'il est utilisé simultanément avec l'acide valproïque, il est possible d'augmenter l'effet hépatotoxique de l'acide valproïque.

Avec le clonazépam

L'utilisation simultanée du clonazépam avec l'acide valproïque peut conduire dans quelques cas à une augmentation de l'expression du statut absent.

Avec myélotoxique drogues

Avec l'application simultanée avec l'acide valproïque, le risque d'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse augmente.

Instructions spéciales:

Avant de commencer l'utilisation du médicament Depakin® Chronosphere et périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients à risque de développer des lésions hépatiques, une étude de la fonction hépatique doit être effectuée.

Comme avec la majorité des médicaments antiépileptiques, avec l'utilisation de l'acide valproïque, une légère augmentation de l'activité des enzymes «hépatiques» est possible, surtout au début du traitement, qui se produit sans manifestations cliniques et est transitoire. Ces patients ont besoin d'une étude plus détaillée des indicateurs biologiques, y compris un indice de prothrombine, et un ajustement de la dose du médicament peut être nécessaire, et si nécessaire, un examen clinique et de laboratoire.

Avant de commencer le traitement ou avant la chirurgie, ainsi qu'avec un hématome ou un saignement sous-cutané spontané, il est recommandé de déterminer le moment du saignement, le nombre d'éléments dans le sang périphérique, y compris les plaquettes.

Dommages au foie graves

Facteurs prédisposants

L'expérience clinique montre que les patients à risque sont des patients qui prennent plusieurs médicaments antiépileptiques en même temps; les enfants de moins de trois ans présentant des convulsions convulsives sévères, en particulier dans le contexte de lésions cérébrales, de retard mental et / ou de maladies métaboliques ou dégénératives congénitales; patients prenant des salicylates en même temps (puisque les salicylates sont métabolisés selon la même voie métabolique acide valproïque).

Après trois ans, le risque de lésion hépatique est significativement réduit et diminue progressivement à mesure que l'âge du patient augmente. Dans la plupart des cas, ces lésions hépatiques sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre 2 et 12 semaines de traitement, et généralement avec l'utilisation de l'acide valproïque en association avec un traitement antiépileptique.

Symptômes soupçonnés de dommages au foie

Pour le diagnostic précoce des lésions hépatiques, la surveillance clinique des patients est obligatoire. En particulier, l'attention doit être accordée à l'apparition des symptômes suivants qui peuvent précéder l'apparition de la jaunisse, en particulier chez les patients à risque (voir ci-dessus):

- des symptômes non spécifiques, en particulier une apparition soudaine, tels qu'une asthénie, une anorexie, une léthargie, une somnolence, qui s'accompagnent parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales;

- reprise des crises convulsives chez les patients épileptiques.

Il est nécessaire d'avertir les patients ou leurs familles (en utilisant le médicament par des enfants) qu'ils doivent signaler immédiatement l'apparition de l'un de ces symptômes au médecin traitant. Les patients doivent immédiatement effectuer un examen clinique et une étude en laboratoire des indicateurs de la fonction hépatique.

Identifier

La détermination des échantillons hépatiques fonctionnels doit être effectuée avant le traitement, puis périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement. Parmi les études usuelles, les plus informatives sont celles qui reflètent l'état de la fonction protéique-synthétique du foie, en particulier la définition de l'indice de prothrombine.

Confirmation de la déviation de la norme de l'index de prothrombine, en particulier en combinaison avec des déviations de la norme d'autres indicateurs de laboratoire (diminution significative des facteurs de fibrinogène et de coagulation, augmentation de la concentration de bilirubine et augmentation de l'activité des transaminases hépatiques) ), et l'apparition d'autres symptômes indiquant une atteinte hépatique cm.aplus), nécessite l'arrêt de Depakin® Chronosphere. Par mesure de précaution, si les patients prennent des salicylates en même temps, leur administration doit également être interrompue.

Pancréatite

Il y a des cas rares enregistrés de formes sévères de pancréatite chez les enfants et les adultes qui se sont développés indépendamment de l'âge et de la durée du traitement. Plusieurs cas de pancréatite hémorragique ont été observés avec une progression rapide de la maladie depuis les premiers symptômes jusqu'à l'issue fatale.

Les enfants sont à risque accru de développer une pancréatite, avec l'âge croissant de l'enfant, ce risque est réduit. Les facteurs de risque de pancréatite peuvent être des convulsions sévères, des troubles neurologiques ou une thérapie anticonvulsivante. L'insuffisance hépatique, associée à une pancréatite, augmente le risque de décès.

Les patients qui souffrent de douleurs abdominales sévères, de nausées, de vomissements et / ou d'anorexie doivent être examinés immédiatement. En cas de confirmation d'une pancréatite, en particulier avec une augmentation de l'activité des enzymes pancréatiques dans le sang, l'utilisation de l'acide valproïque doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Pensées suicidaires et tentatives

Il y a eu des rapports de pensées suicidaires et de tentatives chez les patients prenant des médicaments antiépileptiques pour certaines indications. Une méta-analyse d'essais contrôlés par placebo randomisés portant sur des médicaments antiépileptiques a également révélé un risque accru de pensées suicidaires et de tentatives de suicide. 0,19% chez tous les patients prenant des antiépileptiques (y compris une augmentation de ce risque de 0,24% chez les patients prenant des médicaments antiépileptiques contre l'épilepsie), par rapport à leur fréquence chez les patients prenant un placebo. Le mécanisme de cet effet est inconnu.

Par conséquent, les patients prenant le médicament Depakin® Chronosphere devraient être constamment surveillés pour les pensées suicidaires et les tentatives, et, s'ils se produisent, il est nécessaire de procéder à un traitement approprié. Les patients et les soignants sont avisés lorsque le patient a des pensées suicidaires ou tente de consulter immédiatement un médecin.

Carbapenems

L'utilisation simultanée de carbapénèmes n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Les patients avec mitochondrial établi maladies ou suspectées d'entre eux

L'acide valproïque peut initier ou peser les manifestations des maladies mitochondriales du patient causées par les mutations de l'ADN mitochondrial, ainsi que le gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale γ-polymérase (POLG). En particulier, chez les patients présentant des syndromes neurométaboliques congénitaux provoqués par des mutations du gène codant pour la γ-polymérase (POLG), par exemple, chez les patients atteints du syndrome d'Alpers-Huttenlohera, l'acide valproïque était associé à une incidence plus élevée d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés au foie.

Des maladies dues à des anomalies de la γ-polymérase peuvent être suspectées chez des patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes suspects, notamment une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état épileptique, un retard mental et physique, une régression psychomotrice, une neuropathie sensorimotrice axonale. myopathie, ataxie cérébelleuse, ophtalmoplégie ou migraine compliquée avec aura visuelle (occipitale) et autres. Conformément à la pratique clinique moderne pour le diagnostic de ces maladies, il convient de tester le test des mutations du gène de la γ-polymérase (POLG) (voir la section "Contre-indications").

L'augmentation paradoxale de la fréquence et de la sévérité des crises (y compris le développement d'un état épileptique) ou l'apparition de nouveaux types de crises

Comme avec d'autres médicaments antiépileptiques, avec la prise d'acide valproïque, chez certains patients, une augmentation réversible de la fréquence et de la sévérité des crises convulsives (incluant le développement d'un état épileptique) ou l'apparition de nouveaux types de crises a été observée, au lieu de s'améliorer. En cas d'augmentation des crises, les patients doivent consulter immédiatement le médecin (voir "Effet secondaire").

Enfants et adolescents d'une femme, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes

Le médicament Depakin^® La chronosphère ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, à moins que d'autres traitements ne soient inefficaces ou non tolérés. Cette restriction est associée à un risque élevé de développement tératogène et mental et physique chez les enfants exposés in utero à l'acide valproïque.Le rapport bénéfice / risque doit être soigneusement réévalué dans les cas suivants: lors de la révision régulière du traitement, lorsque la fille atteint la puberté et, de toute urgence, en cas de planification ou de grossesse d'une femme prenant de l'acide valproïque.

Pendant le traitement par l'acide valproïque, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables et être informées des risques associés à la prise du médicament Depakin.^® Chronosphère pendant la grossesse (voir rubrique "Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement"). Pour aider le patient à comprendre ces risques, le médecin qui prescrit l'acide valproïque doit fournir au patient des informations complètes sur les risques associés à la prise du médicament Depakin.^® Chronosphère pendant la grossesse.

En particulier, le médecin prescrivant l'acide valproïque doit s'assurer que le patient comprend:

- la nature et l'ampleur des risques associés à l'utilisation de l'acide valproïque pendant la grossesse, en particulier les risques d'effets tératogènes, ainsi que les risques de développement mental et physique de l'enfant;

- la nécessité d'utiliser une contraception efficace;

- la nécessité d'une révision régulière du traitement;

- le besoin d'une consultation urgente avec votre médecin si elle soupçonne qu'elle est tombée enceinte ou quand elle suggère la possibilité d'une grossesse.

Une femme qui planifie une grossesse doit absolument essayer, si possible, de passer à un traitement alternatif avant d'essayer de concevoir (voir «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement»).

Le traitement par l'acide valproïque ne doit être poursuivi qu'après qu'un médecin expérimenté dans le traitement de l'épilepsie et des troubles bipolaires réévaluera le rapport bénéfice / risque du traitement avec le médicament au patient.

Enfants (les informations se réfèrent à la forme posologique de Depakin®, qui peut être prise par des enfants de moins de trois ans)

Les enfants de moins de trois ans, si nécessaire, utiliser le médicament, son utilisation en monothérapie et sous la forme posologique recommandée pour les enfants est recommandée.Dans ce cas, avant le début du traitement devrait peser le rapport des avantages potentiels de l'acide valproïque et le risque de dommages au foie et le développement d'une pancréatite lorsqu'elle est utilisée.

Les enfants de moins de 3 ans doivent éviter l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et des salicylates en raison du risque d'effets toxiques sur le foie.

Insuffisance rénale

Il peut être nécessaire de réduire la dose d'acide valproïque en raison d'une augmentation de la concentration de sa fraction libre dans le sérum sanguin. En cas d'impossibilité de surveiller les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque, la dose du médicament doit être ajustée en fonction de l'observation clinique du patient.

Insuffisance enzymatique du cycle du carbamide (cycle de l'urée)

Si le déficit enzymatique du cycle du carbamide est suspecté, l'utilisation de l'acide valproïque est contre-indiquée. Ces patients ont décrit plusieurs cas d'hyperammoniémie avec stupeur ou coma. Dans ces cas, des études métaboliques doivent être effectuées avant le traitement par l'acide valproïque (voir «Contre-indications»).

Chez les enfants présentant des symptômes gastro-intestinaux inexpliqués (anorexie, vomissements, cas de cytolyse), léthargie ou coma dans l'histoire, avec un retard de développement mental ou avec des antécédents familiaux de décès d'un nouveau-né ou d'un enfant, des études du métabolisme doivent être réalisées avant avec l'acide valproïque, en particulier, la détermination de l'ammonium (la présence d'ammoniac et de ses composés dans le sang) à jeun et après les repas, voir la section "Contre-indications").

Les patients atteints de lupus érythémateux disséminé

Bien qu'il ait été démontré que dans le processus de traitement avec Depakin® Chronosphere les perturbations dans les fonctions du système immunitaire sont extrêmement rares, le bénéfice potentiel de son utilisation doit être comparé au risque potentiel lors de l'utilisation du médicament chez les patients atteints de lupus systémique erythematosus.

Gain de poids

Les patients doivent être avertis du risque de prise de poids au début du traitement, et des mesures, principalement diététiques, doivent être prises pour minimiser ce phénomène.

Les patients atteints de diabète sucré

Compte tenu du potentiel d'effets indésirables de l'acide valproïque sur le pancréas, l'utilisation du médicament chez les patients diabétiques doit surveiller attentivement la concentration de glucose dans le sang. Dans l'étude de l'urine pour la présence de corps cétoniques chez les patients diabétiques, il est possible d'obtenir des résultats faussement positifs, acide valproïque est excrété par les reins, partiellement sous la forme de corps cétoniques.

Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

À in vitro il s'est avéré que acide valproïque stimule la réplication du VIH dans certaines conditions expérimentales.

La signification clinique de ce fait, le cas échéant, est inconnue. En outre, la valeur de ces données obtenues dans les études in vitro, pour les patients recevant la thérapie antirétrovirale maximale suppressive. Cependant, ces données doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la surveillance continue de la charge virale chez les patients infectés par le VIH prenant de l'acide valproïque.

Patients avec une insuffisance existante carnitine palmitoyltransférase (CBT) type II

Les patients présentant un déficit en CPT de type II doivent être avertis d'un risque plus élevé de développer une rhabdomyolyse avec l'acide valproïque.

Ethanol

Pendant le traitement avec l'acide valproïque, l'éthanol n'est pas recommandé.

Autres instructions spéciales

La matrice inerte du médicament Depakin® Chronosphere (préparation à libération prolongée) en raison de la nature de ses excipients n'est pas absorbée dans le tractus gastro-intestinal; Après la libération des substances actives, la matrice inerte est excrétée avec des masses caloriques.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Les patients devraient être ont été avertis du risque de somnolence, surtout s'ils sont combinés traitement anticonvulsivant, ou avec la combinaison Depakin® Chronosphere avec des benzodiazépines (voir "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions").

Forme de libération / dosage:

Granules d'action prolongée, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg et 1000 mg.

Emballage:

Pour 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg et 1000 mg en sachets d'un complexe à trois couches (papier / aluminium / résine ionomère).

Pour 30 ou 50 sacs ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

À une température ne dépassant pas 25 ° C. Ne pas refroidir ou congeler.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-005197/08

Date d'enregistrement:03.07.2008

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:Sanofi-Aventis FranceSanofi-Aventis France France

Fabricant: & nbsp

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE France

Représentation: & nbspGroupe Sanofi AventisGroupe Sanofi Aventis

Date de mise à jour de l'information: & nbsp23.04.2017

Instructions illustrées

Instructions

Depakin® Chronosphere (Depakine® Chronosphere)