Thromborel - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Mantel: Winkout braun (Hypromellose 6,60 mg, Triacetin 1,56 mg, Ethylcellulose 1,875 mg, Titandioxid 4,125 mg, Talk 0,645 mg, Eisenoxid rot 0,195 mg) 15,00 mg.

Beschreibung:

Runde Tabletten bedeckt mit einer Filmmembran von hellrosa bis rosa, zwei Schichten sind auf der Fraktur sichtbar; der Kern ist hellgelb.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Thrombozytenaggregationshemmer

ATX: & nbsp;

B.01.A. C.04 Clopidogrel

Pharmakodynamik:

Clopidogrel - ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation - ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation ist. Der aktive Metabolit von Clopidogrel verringert selektiv die Bindung von ADP (Adenosindiphosphat) an Blutplättchenrezeptoren und die Aktivierung von Rezeptoren GPIIb/IIIa unter der Wirkung von ADP, Schwächung der Aggregation von Thrombozyten.

Clopidogrel reduziert die durch andere Agonisten verursachte Thrombozytenaggregation, verhindert deren Aktivierung durch freigesetztes ADP, beeinflusst die Aktivität der Phosphodiesterase (PDE) nicht. Irreversibel bindet es an die ADP-Rezeptoren des Blutplättchens, die während des gesamten Lebenszyklus (etwa 7 Tage) für ADP-Stimulation undurchlässig bleiben.

Aufgrund der Tatsache, dass Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems, von denen einige polymorph sind oder durch andere Arzneimittel inhibiert werden können, an der Bildung des aktiven Metaboliten von Clopidogrel beteiligt sind, haben nicht alle Patienten eine ausreichende Plättchenunterdrückung.

Wenn eine atherosklerotische Läsion des Gefäßes vorliegt Clopidogrel verhindert die Entwicklung von Atherothrombose, unabhängig von der Lokalisation des vaskulären Prozesses (zerebrovaskuläre, kardiovaskuläre oder periphere Läsionen).

Die Hemmung der Plättchenaggregation wird 2 Stunden nach Aufnahme (40% Hemmung) der Anfangsdosis von 400 mg beobachtet. Die maximale Wirkung (60% Unterdrückung der Aggregation) entwickelt sich nach 4-7 Tagen konstanter Aufnahme in einer Dosis von 50-100 mg / Tag. Der antiaggregierende Effekt bleibt während der gesamten Lebensdauer der Thrombozyten bestehen (7-10 Tage).

Die Ergebnisse einer kleinen vergleichenden Studie der pharmakodynamischen Eigenschaften von Clopidogrel bei Männern und Frauen zeigten, dass bei Frauen eine geringere Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation beobachtet wurde, aber es gab keinen Unterschied in der Verlängerung der Blutungszeit. In einer großen kontrollierten Studie CAPRIE (Clopidogrel im Vergleich zu Acetylsalicylsäure bei Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung von ischämischen Ereignissen), die Häufigkeit der klinischen Ergebnisse, andere Nebenwirkungen und Verletzungen der klinischen und Laborparameter war für Männer und Frauen die gleiche.

Pharmakokinetik:

Clopidogrel wird nach wiederholter Verabreichung von 75 mg pro Tag schnell resorbiert.

Die Bioverfügbarkeit ist hoch. Die Konzentration des Ausgangsmaterials im Plasma ist jedoch niedrig und erreicht die Messgrenze (0,025 μg / l) nicht innerhalb von 2 Stunden nach der Verabreichung. Die Verbindung mit Plasmaproteinen von Clopidogrel ist 98% und sein inaktiver Metabolit ist 94%.

Clopidogrel wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Im vitro und im vivo Clopidogrel wird auf zwei Arten metabolisiert: der erste durch Esterasen, gefolgt von der Hydrolyse unter Bildung eines inaktiven Derivats der Carbonsäure (85% der zirkulierenden Metaboliten), der zweite durch Cytochrom P450-Isoenzyme.

zu Beginn Clopidogrel wird zu 2-Oxoklopidogrel metabolisiert, welches ein intermediärer Metabolit ist. Nachfolgender Metabolismus von 2-Oxoclopidogrel führt zur Bildung eines aktiven Metaboliten von Clopidogrel-Thiol-Clopidogrel-Derivat. In vitro Dieser Stoffwechselweg erfolgt mit Hilfe der Isoenzyme P450, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6. Mit Hilfe des CYP2C19-Isoenzyms werden sowohl ein aktiver Metabolit als auch ein intermediärer Metabolit, 2-Oxoclopidogrel, gebildet.

Ausscheidung. Etwa 50% von Clopidogrel werden innerhalb von 120 Stunden nach der Einnahme über die Nieren und etwa 46% über den Darm ausgeschieden. Die Halbwertszeit (T_1/2) Clopidogrel nach einer Einzeldosis von 75 mg beträgt ca. 6 Stunden. T_1/2der wichtigste inaktive Metabolit nach einmaliger und wiederholter Verabreichung ist 8 Stunden.

Pharmakokinetik in speziellen klinischen Fällen

Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance 5 bis 15 ml / min) nach wiederholter Verabreichung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg pro Tag war der Beginn der ADP-induzierten Plättchenaggregation geringer (25%) als bei gesunden Freiwilligen, aber die Verlängerung der Blutungszeit war ähnlich dem von gesunden Freiwilligen, die erhalten haben Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg pro Tag.

Bei Patienten mit schweren Leberschäden nach täglicher Einnahme von Clopidogrel während einer Tagesdosis von 75 Tagen war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich der von gesunden Probanden. Die mittlere Blutungszeit war in beiden Gruppen ebenfalls vergleichbar.

Prävalenz von Allelen von Isoenzymgenen CYP2C9, verantwortlich für den intermediären und reduzierten Stoffwechsel, ist bei Vertretern verschiedener ethnischer Gruppen unterschiedlich. Es gibt sehr kleine literarische Daten unter den Vertretern der mongolischen Rasse, die es nicht erlauben, die Bedeutung der Genotypisierung des Isoenzyms zu beurteilen CYP2C19 über den klinischen Verlauf der Ereignisse.

Die Freiwilligen von älteren Menschen (über 75 Jahre) verglichen mit Freiwilligen in jungem Alter gab es keinen Unterschied in der Blutplättchenaggregation und Blutungszeit. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pharmakokinetik von Clopidogrel in Kindern nicht studiert.

Pharmakogenetik

Pharmakokinetik und thrombozytenaggregationshemmende Wirkung des aktiven Metaboliten Clopidogrel bei der Untersuchung der Thrombozytenaggregation Ex vivovariieren je nach Genotyp des Isoenzyms CYP2C19. Genallel CYP2C19 * 1 entspricht vollständig funktionellem Metabolismus, während Genallele CYP2C19 * 2 und СУР2С19 * 3 sind nicht funktionsfähig. Allele von Genen CYP2C19 * 2 und CYP2C19 * 3 verursachen eine Abnahme des Metabolismus bei der Mehrzahl der Vertreter der Caucasoid (85%) und Mongoloid-Rassen (99%) Andere Allele, die mit einem Mangel oder einer Abnahme im Metabolismus verbunden sind, sind weniger üblich und umfassen, sind aber nicht beschränkt zu, Genallelen CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 und * 8. Patienten, bei denen es sich um schwache Metabolisierer handelt, sollten die beiden oben angegebenen Allele des Gens mit Funktionsverlust haben.

Veröffentlichte Häufigkeit des Auftretens von Phänotypen von schwachen Metabolisierern CYP2C19 sind 2% in Kaukasiern, 4% in Schwarzen und 14% in mongolischen Rassen. Es gibt Tests zur Bestimmung des Genotyps des Isoenzyms CYP2C19. Bei Personen mit reduziertem Isoenzym-Metabolismus CYP2C19 gab es eine Abnahme der maximalen Konzentration und Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) aktiver Metabolit um 30-50% nach einer Anfangsdosis von 300 mg oder 600 mg und der anschließenden Erhaltungsdosis von 75 mg. Eine reduzierte Aktivität des Metaboliten Clopidogrel kann zu einer geringeren Thrombozytenhemmung oder zu einer erhöhten Reaktivität führen.

Indikationen:

Prävention von atherothrombotischen Ereignissen bei Patienten mit Myokardinfarkt mit einer Dauer von mehreren Tagen bis 35 Tagen, ischämischem Schlaganfall mit einer Dauer von 7 Tagen bis 6 Monaten oder mit diagnostizierter Verschlusskrankheit der peripheren Arterien.

Prävention von atherothrombotischen Ereignissen (in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS)) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

- ohne Segmenthöhe ST (instabile Angina oder Myokardinfarkt ohne einen Zahn Q), einschließlich Patienten, die Stenting für perkutane Koronarintervention unterzogen haben;

- mit Segmenthub ST (akuter Myokardinfarkt) mit medikamentöser Behandlung und der Möglichkeit einer Thrombolyse.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder eine Hilfskomponente des Arzneimittels;

- Alter bis 18 Jahre (Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung nicht festgelegt);

- schwere Leberfunktionsstörung;

- aktive pathologische Blutung (Magengeschwür oder intrakranielle Blutung);

- Schwangerschaft und Stillzeit.

Vorsichtig:

Moderate Leberinsuffizienz, chronisches Nierenversagen (CRF), pathologische Zustände, die das Blutungsrisiko (einschließlich Trauma, Operation) erhöhen, gleichzeitige Einnahme von Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) (einschließlich Cyclooxygenase (COX-2)) Inhibitoren, Heparin und Glycoprotein-Inhibitoren IIb/IIIein.

Bei Patienten, die schwache СУР2С19-Metabolisierer sind (t. Sie Clopidogrel, wenn die empfohlenen Dosen sind weniger aktive Metaboliten von Clopidogrel und schwacher ausgedrückt seine antithrombozytäre Wirkung; schwache Metabolisierer erhalten Clopidogrel Die empfohlenen Dosen für akutes Koronarsyndrom oder perkutane Koronarintervention können eine höhere Inzidenz kardiovaskulärer Komplikationen aufweisen als Patienten mit normalem Isoenzym CYP2C19).

Schwangerschaft und Stillzeit:

Aufgrund fehlender Daten wird empfohlen, Tromborele während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht einzunehmen.

Dosierung und Verabreichung:

Innerhalb der Mahlzeiten, Erwachsene (einschließlich ältere) Tromborel Medikament sollte 75 1 mg einmal täglich eingenommen werden.

Die Behandlung sollte innerhalb von wenigen Tagen bis zu 35 Tagen bei Patienten nach Myokardinfarkt und von 7 Tagen bis 6 Monaten bei Patienten nach ischämischem Schlaganfall begonnen werden.

Im akuten Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (Instabile Angina oder Myokardinfarkt ohne Zahn Q) Tromborelem Behandlung sollte Einzeldosis von 300 mg (4 Tabletten von 75 mg) eingeleitet werden, und dann die Dosis von 75 mg einmal täglich (mit Acetylsalicylsäure (ASS) - 75 - 75) 325 mg pro Tag). Da die Anwendung hoher ASS-Dosen mit einem hohen Blutungsrisiko verbunden ist, sollte die empfohlene Dosis 100 mg nicht überschreiten.

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung Das Arzneimittel wird einmal täglich in einer Dosis von 75 mg mit einer Einzeldosis von 300 mg Clopidogrel (4 Tabletten zu 75 mg) in Kombination mit ASS in Kombination mit Thrombolytika oder ohne Thrombolytika verschrieben.

Für Patienten älter als 75 Jahre Behandlung Thromborelem sollte ohne die Verwendung einer Beladungsdosis durchgeführt werden. Die Kombinationstherapie sollte so bald wie möglich nach der Entwicklung der Symptome beginnen und mindestens vier Wochen dauern.

Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Abnahme der Funktion des Isoenzyms СUR2С19 Verringerung der metabolischen Rate durch Isoenzym CYP2C19 kann zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Clopidogrel führen. Optimales Dosierungsschema für Patienten mit metabolischer Isoenzymreduktion CYP2C19 wurde bisher nicht erstellt.

Nebenwirkungen:

Blutung ist die häufigste Reaktion, die während des ersten Monats der Einnahme des Medikaments auftritt. Fälle von schweren Blutungen sind bei Patienten dokumentiert, die diese einnehmen Clopidogrel gleichzeitig mit ASS oder mit ASS und Heparin (siehe Abb. Siehe "Vorsichtsmaßnahmen für den Gebrauch").

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird nach folgenden Definitionen bestimmt: häufig (> 1/100 - <1/10), selten (> 1/1 000 - <1/100) und selten (> 1/10 000 - <1 / 1 000) entspricht sehr selten (<1/10 000).

Aus dem zentralen Nervensystem: selten - Kopfschmerzen, Schwindel und Parästhesien, intrakranielle Blutung; selten - systemischer Schwindel; sehr selten - Halluzinationen, Verwirrung, eine Störung der Geschmackserlebnisse.

Aus dem Magen-Darm-Trakt: oft - Magen-Darm-Blutungen, Durchfall, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen; selten - das Magengeschwür, das Zwölffingerdarmgeschwür, die Gastritis, das Erbrechen, die Übelkeit, die Verstopfung, den Meteorismus; selten - retroperitoneale Blutungen; sehr selten - Pankreatitis, Colitis (einschließlich ulzeröse oder lymphozytäre Kolitis), Stomatitis, akutes Leberversagen, Hepatitis, Leberfunktionsstörungen, gastrointestinale Blutungen und retroperitoneale Blutungen mit tödlichem Ausgang.

Von der Seite des Gefäßsystems und der Organe der Hämatopoese: oft - Hämatom; selten - eine Zunahme der Blutungszeit und eine Abnahme der Anzahl der Thrombozyten (Thrombozytopenie), Leukopenie, Eosinophilie; selten - Neutropenie, einschließlich schwerer; sehr selten Vaskulitis, Senkung des arteriellen Blutdrucks, thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) (siehe "Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"), Thrombozytopenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, aplastische Anämie / Panzytopenie, Anämie, schwere Blutungen, Blutungen in der Operationswunde.

Von der Haut: oft - eine Prellung; selten - Hautausschlag, Hautjucken, Bluten in der Haut (Purpura); sehr selten Angioödem, bullöse Dermatitis (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), Urtikaria, erythematöser Hautausschlag, Ekzeme und Blähungen.

Auf Seiten der Atemwege: oft - Epistaxis; sehr selten - Bronchospasmus, interstitielle Pneumonitis, Blutungen aus den Atemwegen (Bluthusten, Lungenblutung).

Vom Muskel-Skelett-System: sehr selten - Arthralgie, Arthritis, Myalgie, Hämarthrose.

Von der Seite des Harnsystems: selten - Hämaturie; sehr selten - Glomerulonephritis, erhöhte Serum-Kreatinin.

Allergische Reaktionen: sehr selten - anaphylaktoide Reaktionen, Serumkrankheit.

Andere: häufig an Injektionsstellen blutend; selten - Augenblutungen, einschließlich Konjunktivitis, in den Geweben des Auges; sehr selten - ein Fieber.

Überdosis:

Eine Überdosierung von Clopidogrel kann zu Blutungen, Verlängerung der Blutungszeit und nachfolgenden Komplikationen in Form von Blutungen führen. Wenn eine Blutung festgestellt wird, sollte eine entsprechende Behandlung durchgeführt werden.

Antidote der pharmazeutischen Aktivität von Clopidogrel wurden nicht gefunden.

Wenn eine schnelle Korrektur der verlängerten Blutungszeit erforderlich ist, wird eine Transfusion der Thrombozytenmasse empfohlen.

Interaktion:

Stärkt den Thrombozytenaggregations-Effekt ASS, Heparin, Thrombolytika, indirekte Antikoagulantien, NSAIDs (NaproxenCOX-2-Inhibitoren), erhöht das Risiko von Blutungen, inkl. aus dem Magen-Darm-Trakt, so erfordert die gleichzeitige Verwendung dieser Mittel Vorsicht.

Thromboreal sollte bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko bei Trauma oder chirurgischen Eingriffen bei gleichzeitiger Anwendung mit Vorsicht angewendet werden Inhibitoren von Glycoprotein IIb/IIIein.

Die gleichzeitige Verwendung von Clopidogrel und Warfarin wird nicht empfohlen, da dies die Blutung verstärken kann (siehe auch "Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Es gab keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Verwendung von Thromboplasten mit Atenolol, Nifedipin oder einer Kombination von Atenolol mit Nifedipin. Darüber hinaus veränderte sich die pharmakodynamische Aktivität von Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung nicht signifikant Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogene.

Pharmakokinetische Parameter Digoxin und Theophyllin änderte sich nicht, wenn sie zusammen mit Clopidogrel verwendet wurden.

Antacida-Mittel hat die Absorption von Clopidogrel nicht verringert.

Phenytoin und Tolbutamid kann sicher gleichzeitig mit Clopidogrel angewendet werden, obwohl der Carboxymetabolit Clopidogrel die Aktivität des Isoenzyms hemmen kann CYP2C9, und dies kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen bestimmter Medikamente (Phenytoin, Tolbutamid und einige NSAIDs) führen, die durch Isoenzym metabolisiert werden CYP2C9.

Weil das Clopidogrel durch das System teilweise zur Bildung seines aktiven Metaboliten metabolisiert CYP2C19, kann die Verwendung von Arzneimitteln, die dieses System hemmen, zu niedrigeren Spiegeln des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht erwiesen. Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mäßigen Hemmstoffen mit Clopidogrel sollte vermieden werden CYP2C19 (z.B. Omeprazol). Wenn es notwendig ist, Protonenpumpenhemmer zu verwenden, ist das Medikament mit der niedrigsten inhibitorischen Aktivität in Bezug auf CYP2C19 (z.B. Pantoprazol).

In klinischen Studien gab es keine klinisch relevante unerwünschte Interaktion von Clopidogrel mit ACE-Hemmer, Diuretika, β-Blocker, Blocker "langsame" Kalziumkanäle, hypolipidämische Mittel, koronare Vasodilatatoren, hypoglykämische Mittel (einschließlich Insulin), Antiepileptika, Medikamente zur Hormonersatztherapie mit Blockern Glykoprotein IIb / IIIa- Rezeptoren.

Spezielle Anweisungen:

Die Dauer der Behandlung ist notwendig, um die hämostatischen Parameter (aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), Thrombozytenzahl, Tests der funktionellen Aktivität von Thrombozyten) zu kontrollieren; regelmäßig die funktionelle Aktivität der Leber untersuchen.

Thromborel sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Blutungen bei Trauma, Operationen, bei Patienten mit Blutungsneigung (insbesondere gastrointestinal und intraokulär) sowie bei Patienten unter ASS, NSAIDs (einschließlich COX-2-Inhibitoren) mit Vorsicht angewendet werden. , Heparin- oder Glycoprotein-Inhibitoren IIb/IIIa. Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, um Anzeichen von Blutungen, einschließlich insbesondere während der ersten Wochen der Anwendung des Medikaments und / oder nach invasiven Eingriffen am Herzen oder chirurgischen Eingriffen. Die gleichzeitige Anwendung von Thrombo- und Warfarin wird nicht empfohlen; es kann die Blutung erhöhen.

Wenn bei chirurgischen Eingriffen eine antiaggregative Wirkung unerwünscht ist, sollte der Behandlungsablauf 7 Tage vor der Operation abgebrochen werden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Unterbrechung der Blutung, die auftritt, wenn das Medikament verwendet wird (in Kombination mit oder ohne ASS) länger dauert, sie den Arzt über jeden Fall von Blutungen informieren sollte. Patienten sollten auch den Arzt über die Einnahme des Medikaments informieren wenn sie sofort betrieben werden sollen.

Nach Einnahme von Clopidogrel-Präparaten wurde thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) selten, manchmal nach kurzzeitiger Anwendung, nachgewiesen. Dieser Zustand ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Kombination mit neurologischen Symptomen, eingeschränkter Nierenfunktion oder Fieber. TTP ist eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung, die sofort behandelt werden muss, inkl. mit der Verwendung von Plasmapherese.

Aufgrund des Mangels an Daten kann Thromboreol nicht für akute (weniger als 7 Tage) ischämischen Schlaganfall empfohlen werden.

Die Erfahrung mit Clopidogrel bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt, daher sollten diese Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Clopidogrel ist nicht betroffen oder leicht von der Unfähigkeit betroffen, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten.

Formfreigabe / Dosierung:

Tabletten mit einer Filmbeschichtung, 75 mg beschichtet.

Verpackung:

Für 10 und 14 Tabletten in Al / Al-Blister.

Für 1, 2, 3 und 10 Blister von 10 Tabletten, zusammen mit der Gebrauchsanweisung werden in einer Pappschachtel gelegt.

Durch 1, 2, 4 und 6 Blister für 14 Tabletten zusammen mit der Gebrauchsanweisung werden in einer Pappschachtel gelegt.

Lagerbedingungen:

In einem trockenen, vor Licht geschützten Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002151

Datum der Registrierung:19.07.2013

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Edge Pharma Private LimitedEdge Pharma Private Limited Indien

Hersteller: & nbsp;

EDGE PHARMA PRIVAT, Begrenzt Indien

Darstellung: & nbsp;Edge Pharma Private Limited Edge Pharma Private Limited Indien

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;05.08.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Thromboreal (Tromborel)