DEPLETT -75 - Gebrauchsanweisung, Dosen, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Hilfsstoffe: Mikrolack (Lactose-Monohydrat 75% und mikrokristalline Cellulose 25%) 122,875 mg, Mannitol 5 mg, niedrig-substituierte Giprolose 16 mg, Macrogol-6000 12,5 mg, hydriertes Castoröl 2,5 mg, Magnesiumstearat 1,3 mg, Siliciumdioxidkolloid 2 mg ;

Filmscheide: Hypromellose 2910 4,2 mg, Eisenfarbstoffoxidrot 0,08 mg, Titandioxid 0,52 mg, Macrogol-6000 0,4 mg.

Beschreibung:

Runde, glatte, bikonkave Tabletten mit einer Abschrägung, bedeckt mit einer Filmschale von rosa Farbe. Auf dem Querschnitt: der Kern ist weiß oder fast weiß.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antiaggregationsmittel

ATX: & nbsp;

B.01.A. C.04 Clopidogrel

Pharmakodynamik:

Clopidogrel ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation ist. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an P2Y₁₂-Rezeptor von Thrombozyten und anschließende Aktivierung des Komplexes GPIIb/IIIa unter der Wirkung von ADP, wodurch die Aggregation von Blutplättchen gehemmt wird. Aufgrund der irreversiblen Bindung bleiben die Blutplättchen immun gegen die Stimulation von ADP für den Rest ihres Lebens (etwa 7-10 Tage), und die Wiederherstellung der normalen Blutplättchenfunktion erfolgt mit einer Geschwindigkeit, die der Geschwindigkeit der Blutplättchenerneuerung entspricht. Thrombozytenaggregation verursacht durch Agonisten anders als ADP wird auch durch Blockade der verstärkten Plättchenaktivierung durch das freigesetzte ADP inhibiert.

Da die Bildung eines aktiven Metaboliten mittels Isozymen von Cytochrom P450 erfolgt, von denen einige unterschiedlich sein können oder Polymorphismus durch andere Arzneimittel gehemmt werden kann, können nicht alle Patienten eine ausreichende Hemmung der Thrombozytenaggregation bewirken (vgl. Unterabschnitt "Pharmakokinetik" -Abschnitt von " Pharmakologische Eigenschaften ").

Bei täglicher Verabreichung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg ab dem Tag der Rezeption wurde eine signifikante Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation festgestellt, die nach 3-7 Tagen allmählich ansteigt und dann auf einem konstanten Niveau (bei Erreichen des Gleichgewichts) abgeführt wird. Im Gleichgewichtszustand ist die Thrombozytenaggregation im Durchschnitt um 40-60% unterdrückt. Die Blutplättchenaggregation und die Blutungszeit werden innerhalb von 5 Tagen nach Beendigung von Clopidogrel auf das Ausgangsniveau zurückgeführt.

In einer kleinen Studie, in der die pharmakodynamischen Eigenschaften von Clopidogrel bei Patienten beiderlei Geschlechts verglichen wurden, gab es bei Frauen eine minimale Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation, jedoch keine Unterschiede in der Verlängerung der Blutungszeit. In einer großen kontrollierten Studie CAPRIE (Clopidogrel Im Vergleich zu Acetylsalicylsäure bei Patienten mit dem Risiko, ischämische Komplikationen zu entwickeln, war die Häufigkeit klinischer Ergebnisse, anderer Nebenwirkungen und Abweichungen von der Norm für klinische und Laborindikatoren für Männer und Frauen gleich.

Pharmakokinetik:

Absaugung

Mit einer Einzel- und Kursverabreichung in einer Dosis von 75 mg pro Tag Clopidogrel schnell im Darm absorbiert. Die maximale Konzentration (C_mOh) im Blutplasma von unverändertem Clopidogrel nach einmaliger oraler Aufnahme in einer Dosis von 75 mg beträgt etwa 2,2-2,5 ng / ml; Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (TC_mOh) ist ungefähr 45 Minuten. Gemäß der Ausscheidung von Metaboliten von Clopidogrel mit Nieren beträgt seine Absorption ungefähr 50%.

Verteilung

Im vitro Clopidogrel und sein hauptsächlicher zirkulierender nicht aktiver Metabolit im Blut binden reversibel an Plasmaproteine (um 98% bzw. 94%), und diese Bindung ist in einem breiten Konzentrationsbereich ungesättigt.

Stoffwechsel

Clopidogrel wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Im vitro und im vivo Clopidogrel wird über zwei Stoffwechselwege metabolisiert: Der erste Weg führt über Esterasen und anschließende Hydrolyse unter Bildung eines inaktiven Metaboliten, einem Derivat der Carbonsäure (85% der zirkulierenden Metaboliten), und der zweite Weg durch das Cytochrom P450-System. zu Beginn Clopidogrel wird zu 2-Oxo-Clopidogrel metabolisiert, welches ein intermediärer Metabolit ist. Die nachfolgende Metabolisierung von 2-Oxoclopidogrel führt zur Bildung eines aktiven Metaboliten von Clopidogrel-Thiol-Clopidogrel-Derivat.

Im vitro Dieser Stoffwechselweg erfolgt durch Isoenzyme CYP2C19, CYP1EIN2 und CYP2B6. Aktiver Thiolmetabolit von Clopidogrel, der in Studien isoliert wurde im vitrobindet schnell und irreversibel an Blutplättchenrezeptoren und blockiert die Aggregation von Blutplättchen. VON_mOh Der aktive Metabolit von Clopidogrel ist nach Erhalt seiner 300 mg-Initialdosis zweimal höher als C_mOh nach 4 Tagen Einnahme einer Erhaltungsdosis von Clopidogrel 75 mg. In diesem Fall, wenn Sie 300 mg Clopidogrel C einnehmen_mOh ist innerhalb von etwa 30-60 Minuten erreicht.

Ausscheidung

Innerhalb von 120 Stunden nach der Einnahme von 14C-markiertem Clopidogrel werden ca. 50% der Radioaktivität durch die Nieren und ca. 46% der Radioaktivität - durch den Darm - freigesetzt. Nach einer einmaligen oralen Dosis von 75 mg Halbwertszeit (T_1/2) von Clopidogrel beträgt etwa 6 Stunden. Nach einer Einzel- und Kursaufnahme T_1/2Der zirkulierende Hauptmetabolit im inaktiven Blut beträgt 8 Stunden.

Pharmakogenetik

Isozym CYP2C19 ist an der Bildung von sowohl einem aktiven Metaboliten als auch einem intermediären Metaboliten, 2-Oxo-Clopidogrel, beteiligt. Pharmakokinetik und thrombozytenaggregationshemmende Wirkung des aktiven Metaboliten Clopidogrel, untersucht durch Plättchenaggregation Ex vivovariieren je nach Genotyp des Isoenzyms CYP2C19. Genallel CYP2C19 * 1 entspricht vollständig funktionellem Metabolismus, während Genallele CYP2C19 * 2 und CYP2C19 * 3 sind nicht funktionsfähig. Allele von Genen CYP2C19 * 2 und CYP2C19 * 3 verursachen eine Abnahme des Metabolismus in der Mehrheit der Vertreter der Caucasoid (85%) und Mongoloid-Rennen (99%). Andere Allele, die einen Mangel oder eine Abnahme des Metabolismus verursachen, werden durch Genallele dargestellt CYP2C19*4, *5, *6, *7 und * 8, aber sie werden selten in der allgemeinen Bevölkerung gefunden. Pharmakokinetische Tests ermöglichen die Bestimmung des Genotyps mit einer Variabilität der Isoenzymaktivität CYP2C19. Genetische Varianten anderer Enzyme des P450-Systems mit dem Einfluss auf die Bildung aktiver Metaboliten von Clopidogrel sind ebenfalls möglich.

Individuelle Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Freiwilligen (über 75 Jahre) gab es im Vergleich zu jungen Freiwilligen keinen Unterschied in der Thrombozytenaggregation und Blutungszeit, so dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Patienten der Kindheit

Keine Daten verfügbar.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance 5 bis 15 ml / min) nach wiederholter Verabreichung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg / Tag war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation um 25% geringer als die von gesunden Probanden, jedoch die Verlängerung Die Blutungszeit war ähnlich der von gesunden Freiwilligen, die erhielten Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg / Tag. Darüber hinaus hatten alle Patienten eine gute Verträglichkeit des Medikaments.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nach täglicher 10-tägiger Verabreichung von Clopidogrel bei einer Tagesdosis von 75 mg war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich der von gesunden Probanden. Die mittlere Blutungszeit war in beiden Gruppen ebenfalls vergleichbar.

Patienten verschiedener Rassen

Prävalenz von Allelen von Isoenzymgenen CYP2C19, verantwortlich für einen intermediären oder erniedrigten Metabolismus, ist bei Vertretern verschiedener Rassengruppen unterschiedlich. Verfügbare Literaturdaten zur Prävalenz bei Vertretern der mongolischen Rasse reichen nicht aus, um die Signifikanz der Wirkung von Genotypen des Isoenzyms zu beurteilen CYP2C19 zu klinischen Ergebnissen.

Indikationen:

Prävention von atherothrombotischen Komplikationen:

- Haben erwachsene Patienten mit Myokardinfarkt (mit einer Dauer von mehreren Tagen bis 35 Tagen), ischämischem Schlaganfall (mit einer Dauer von 7 Tagen bis 6 Monaten) oder mit diagnostizierter Verschlusskrankheit der peripheren Arterien;

- Haben erwachsene Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne Q-Zacke), einschließlich Patienten, die eine Stentimplantation mit perkutaner Koronarintervention (in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ACA)) erhielten;
mit dem Anstieg des ST-Segments (akuter Myokardinfarkt) mit medikamentöser Behandlung und der Möglichkeit zur Durchführung einer Thrombolyse (in Kombination mit ASS).

Vorbeugung von atherothrombotischen und thromboembolischen Komplikationen, einschließlich Schlaganfall, mit Vorhofflimmern (Vorhofflimmern)

- Bei Erwachsenen mit Vorhofflimmern (Vorhofflimmern), die mindestens einen Risikofaktor für vaskuläre Komplikationen aufweisen, können sie keine indirekten Antikoagulanzien einnehmen und haben ein geringes Blutungsrisiko (in Kombination mit ASS).

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Clopidogrel oder einen in der Zubereitung enthaltenen Hilfsstoff

Schwere Leberinsuffizienz.

Akute Blutung, z. B. Blutung aus einem Magengeschwür oder intrakranielle Blutung.

Seltene erbliche Bedingungen: Laktoseintoleranz, Laktasemangel und Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom (aufgrund der Anwesenheit von Laktose in der Formulierung).

Alter bis 18 Jahre (Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung nicht festgelegt).

Schwangerschaft und Stillen.

Vorsichtig:

Vorsichtig unter folgenden Bedingungen:

- Bei mäßiger Leberinsuffizienz, die zu Blutungen prädisponieren kann (begrenzte klinische Erfahrung der Anwendung).

- Bei chronischer Niereninsuffizienz von leichter bis mäßiger Schwere (begrenzte klinische Erfahrung der Verwendung).

- Bei Erkrankungen, bei denen eine Prädisposition für die Entwicklung von Blutungen besteht (insbesondere gastrointestinal und intraokulär) und bei Patienten, die Medikamente einnehmen, die Schäden an der Magen-Darm-Schleimhaut verursachen können (z. B. ASS und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), einschließlich Selektiven) Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 (COX-2)).

- Bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko: aufgrund von Trauma, Operation oder anderen pathologischen Zuständen sowie bei Patienten, die eine ASS-Behandlung erhalten, Heparin, orale Antikoagulanzien, Glykoprotein-Hemmer IIb/IIIaNSAIDs, einschließlich selektiver Inhibitoren von COX-2 oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) (siehe Abschnitt "Spezifische Leitlinien").

- Wenn Sie in der Vergangenheit allergische und hämatologische Reaktionen auf andere Thienopyridine (wie z Ticlopidin, Prasugrel) im Zusammenhang mit der Möglichkeit, Kreuzreaktionen zu entwickeln (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

- Bei einer kürzlich vorübergehenden Beeinträchtigung der Hirndurchblutung oder des ischämischen Schlaganfalls (bei gleichzeitiger Anwendung mit ASK siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

- Bei Patienten mit geringer Isoenzymaktivität CYP2C19 (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" unter "Pharmakologische Eigenschaften", Abschnitte "Dosierung und Anwendung", "Besondere Hinweise").

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Studien an Tieren haben keine direkten oder indirekten nachteiligen Auswirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, die embryonale Entwicklung, die Geburt und die postnatale Entwicklung ergeben. Da es aufgrund der Ergebnisse von Tierversuchen nicht immer möglich ist, die Reaktion beim Menschen vorherzusagen, und angesichts fehlender Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Clopidogrel bei Schwangeren wird Clopidogrel als Vorsichtsmaßnahme während der Schwangerschaft nicht empfohlen ,

Stillzeit

Daten über die Ausscheidung von Clopidogrel in der Muttermilch von Frauen fehlen.

In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Clopidogrel ausgeschieden in der Muttermilch. Als Vorsichtsmaßnahme während der Behandlung mit dem Medikament Depplat^®-75 sollte aufhören zu stillen

Dosierung und Verabreichung:

Inside, unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Erwachsene und ältere Patienten mit normaler Isoenzymaktivität CYP2C19:

Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder diagnostizierte periphere arterielle Verschlusskrankheit

Das Medikament wird 1 Tablette (75 mg) einmal täglich eingenommen.

Akutes Koronarsyndrom ohne Segmenterhöhung ST (instabile Angina, Herzinfarkt ohne einen Zahn Q)

Die Behandlung mit dem Medikament Deplat®-75 beginnt mit einer Einzeldosis von 300 mg und dann einmal täglich 75 mg (in Kombination mit ASK in Dosen von 75-325 mg / Tag). Da die Verwendung höherer Dosen von ASS mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist, sollte die empfohlene Dosierung für ASS 100 mg nicht überschreiten.

Die optimale Behandlungsdauer ist nicht offiziell definiert. Klinische Studien bestätigen die Machbarkeit der Einnahme des Medikaments für bis zu 12 Monate, und die maximale positive Wirkung wurde nach 3 Monaten der Behandlung beobachtet.

Akutes Koronarsyndrom mit Segmenterhöhung ST (Akuter Myokardinfarkt mit Segmenthebung ST)

Clopidogrel sollte einmal täglich in einer Dosis von 75 mg mit der anfänglichen Einzeldosis von 300 mg in Kombination mit ASS in Kombination mit Thrombolytika oder ohne diese eingenommen werden. Bei Patienten, die älter als 75 Jahre sind, sollte die Behandlung mit Clopidogrel ohne Einnahme beginnen Dosis. Die Kombinationstherapie wird so bald wie möglich nach Auftreten der Symptome begonnen und dauert mindestens 4 Wochen an. Die Wirksamkeit einer Kombination von Clopidogrel und ASS mit dieser Indikation für mehr als 4 Wochen wurde nicht untersucht.

Vorhofflimmern (Vorhofflimmern)

Clopidogrel sollte einmal täglich in einer Dosis von 75 mg eingenommen werden. In Kombination mit Clopidogrel sollten Sie mit der Einnahme von ASS (75-100 mg / Tag) beginnen und diese dann fortsetzen.

Die nächste Dosis überspringen

- Wenn nach dem Verschwinden der nächsten Dosis weniger als 12 Stunden vergangen sind, sollte die vergessene Dosis des Arzneimittels sofort eingenommen werden, und dann sollten die folgenden Dosen zur üblichen Zeit eingenommen werden.

- Wenn nach dem Verpassen der nächsten Dosis mehr als 12 Stunden vergangen sind, sollte der Patient die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen (keine doppelte Dosis einnehmen).

Patienten mit genetisch bedingter reduzierter Isoenzymaktivität CYP2C19

Geringe Isoenzymaktivität CYP2C19 ist mit einer Abnahme der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel assoziiert. Die Art der Anwendung von höheren Dosen (600 mg-Anfangsdosis, dann-150 mg einmal täglich) bei Patienten mit niedriger Isoenzym-Aktivität CYP2C19 erhöht die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel (vgl. "Pharmakokinetik"). Momentan haben klinische Studien, die klinische Ergebnisse berücksichtigen, jedoch kein optimales Dosierungsschema für Clopidogrel bei Patienten mit reduziertem Metabolismus aufgrund genetisch bedingter niedriger Isoenzymaktivität aufgestellt CYP2C19.

Spezielle Patientengruppen

Kinder. Es gibt keine Erfahrung mit der Verwendung der Droge bei Kindern.

Patienten im fortgeschrittenen Alter. Bei älteren Patienten ist eine Korrektur des Dosierungsregimes nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Es gibt begrenzte therapeutische Erfahrung mit dem Medikament bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Daher sollte DEPPLET®-75 bei diesen Patienten vorsichtig sein.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Die Erfahrung der Verwendung des Medikaments bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist begrenzt. Nach täglicher 10-tägiger Einnahme von Clopidogrel bei einer Tagesdosis von 75 mg bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich der von gesunden Probanden. Die mittlere Blutungszeit war in beiden Gruppen ebenfalls vergleichbar.

Nebenwirkungen:

Daten, in klinischen Studien erhalten

Die Sicherheit von Clopidogrel wurde bei mehr als 44.000 Patienten untersucht, darunter mehr als 12.000 Patienten, die ein Jahr oder länger behandelt wurden. Im Allgemeinen ist die Verträglichkeit von Clopidogrel bei einer Dosis von 75 mg / Tag in der Studie CAPRIE entspricht der Verträglichkeit von ASS in einer Dosis von 325 mg / Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse der Patienten. Folgende klinisch signifikante Nebenwirkungen wurden in fünf großen klinischen Studien beobachtet: CAPRIE, HEILEN, KLARHEIT, VERPFLICHTEN und AKTIV EIN.

Blutung und Blutung

Vergleich der Monotherapie mit Clopidogrel und ASS

In einer klinischen Studie CAPRIE die Gesamtfrequenz aller Blutungen bei Patienten, die Clopidogrelund Patienten, die ASS erhielten, waren 9,3%. Die Inzidenz schwerer Blutungen mit Clopidogrel und ASS war vergleichbar: 1,4% bzw. 1,6%.

Im Allgemeinen die Häufigkeit von Magen-Darm-Blutungen bei Patienten, die Clopidogrelund bei Patienten, die ASS nahmen, war (2% bzw. 2,7%), einschließlich der Inzidenz von gastrointestinalen Blutungen, Hospitalisierung erforderlich, (0,7% bzw. 1,1%). Die Häufigkeit der Blutungen aus einer anderen Website mit Clopidogrel im Vergleich mit ASA war höher (7,3% gegenüber 6,5%). Die Inzidenz schwerer Blutungen mit Clopidogrel und ASS war jedoch vergleichbar (0,6% bzw. 0,4%). Die am häufigsten berichtete Entwicklung der folgenden Blutung: Purpura / Bluterguss, Epistaxis. Weniger häufig berichtet über die Entwicklung von Hämatomen, Hämaturie und Augenblutungen (vor allem konjunktivale).

Die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen mit Clopidogrel und ASS war vergleichbar (0,4% bzw. 0,5%).

Vergleich der Kombinationstherapie mit Clopidogrel + ASS und Placebo + ASS

In einer klinischen Studie HEILEN bei Patienten, die einnehmen Clopidogrel + ASA, verglichen mit Patienten, die Placebo + ASS erhielten, gab es eine Zunahme der Inzidenz schwerer Blutungen (3,7% vs. 2,7%) und kleiner Blutungen (5,1% vs. 2,4%). Die Ursachen für große Blutungen waren im Wesentlichen der Gastrointestinaltrakt und die Punktionsstelle der Arterien.

Die Häufigkeit von lebensbedrohlichen Blutungen bei Patienten, die nahmen Clopidogrel + ASA, im Vergleich zu Patienten (2,2% und 1,8%), war die Inzidenz von tödlichen Blutungen ähnlich (0,2% für beide Therapien).

Die Inzidenz von nicht-lebensbedrohlichen Blutungen war bei Patienten signifikant höher Clopidogrel + ASA, verglichen mit Patienten, die Placebo + ASS erhielten (1,6% bzw. 1%), aber die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen war ähnlich (0,1% für beide Therapien). Die Häufigkeit von schweren Blutungen in der Gruppe Clopidogrel + ASA war abhängig von der ASS - Dosis (<100 mg: 2,6%, 100-200 mg: 3,5%,> 200 mg: 4,9%) sowie der Inzidenz schwerer Blutungen in der Placebo + ASS - Gruppe (<100 mg : 2%, 100-200 mg: 2,3%,> 200 mg: 4%).

Patienten, die mehr als 5 Tage vor der Koronararterien - Bypass - Operation die Thrombozytenaggregationshemmertherapie abbrachen, zeigten innerhalb von 7 Tagen nach der Intervention keine höhere Inzidenz von schweren Blutungen (4,4% in der Gruppe Clopidogrel + ASS und 5,3% in der Placebo + ASS-Gruppe). Bei Patienten, die die Thrombozytenaggregationshemmer während der letzten fünf Tage vor der aortokoronaren Bypass - Operation fortführten, betrug die Inzidenz dieser Ereignisse nach Intervention 9,6% (in der Gruppe Clopidogrel + ASS) und 6,3% (in der Placebo + ASS-Gruppe).

In einer klinischen Studie KLARHEIT Häufigkeit von schweren Blutungen (definiert als intrakranielle Blutung oder Hämorrhagie mit einer Abnahme des Hämoglobins> 5 g / dl) in beiden Gruppen (Clopidogrel + ASA und Placebo + ASS) war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (1,3% vs. 1,1% in der Gruppe) Clopidogrel + ASA und Placebo + ASS-Gruppe). Es war das gleiche in Untergruppen von Patienten geteilt durch Baseline-Eigenschaften und durch Arten von fibrinolytischen Therapie oder Heparin-Therapie.

Die Inzidenz von tödlichen Blutungen (0,8% vs. 0,6%) und intrakraniellen Blutungen (0,5% vs. 0,7%) mit Clopidogrel + ASS bzw. Placebo + ASS war gering und in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.

In einer klinischen Studie VERPFLICHTEN die Gesamthäufigkeit von nicht zerebralen großen Blutungen oder Hirnblutungen war gering und gleich (0,6% in der Gruppe Clopidogrel + ASS und 0,5% in der Placebo + ASS-Gruppe).

In einer klinischen Studie AKTIV-EIN Häufigkeit von schweren Blutungen in der Gruppe Clopidogrel + ASA war höher als in der Placebo + ASS-Gruppe (6,7% vs. 4,3%). Die große Blutung war in beiden Gruppen hauptsächlich extrakranial (5,3% vs. 3,5%), hauptsächlich aus dem Gastrointestinaltrakt (3,5% vs. 1,8%).

In einer Gruppe Clopidogrel + ASS von intrakraniellen Blutungen war im Vergleich zur Placebo + ASK-Gruppe größer (1,4% vs. 0,8%). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen diesen Behandlungsgruppen in der Häufigkeit von tödlichen Blutungen (1,1% vs. 0,7%) und hämorrhagischen Schlaganfällen (0,8 vs. 0,6%).

Bluterkrankungen

In der Studie CAPRIE schwere Neutropenie (<0,45 x 10⁹/ l) wurde bei 4 Patienten (0,04%) beobachtet, die erhielten Clopidogrelund bei 2 Patienten (0,02%), die ASS erhielten.

In zwei der 9599 Patienten, die nahmen ClopidogrelIm peripheren Blut waren keine Neutrophilen vorhanden, was bei keinem der 9586 ASS-Patienten beobachtet wurde. Trotz der Tatsache, dass das Risiko einer myelotoxischen Wirkung bei Einnahme von Clopidogrel niedrig genug ist, wenn der Patient nimmt ClopidogrelGibt es Fieber oder andere Anzeichen einer Infektion, sollte der Patient auf mögliche Neutropenie untersucht werden.

Bei der Behandlung von Clopidogrel wurde in einem Fall eine Entwicklung von aplastischer Anämie beobachtet. Die Häufigkeit schwerer Thrombozytopenien (<80 x 10⁹/ l) betrug bei den Patienten 0,2% Clopidogrelund 0,1% der Patienten, die ASS erhielten, berichteten über sehr seltene Fälle einer Abnahme der Thrombozytenzahl ≤ 30 x 10⁹/ l.

In Studien HEILEN und KLARHEIT Eine vergleichbare Anzahl von Patienten mit Thrombozytopenie oder Neutropenie in beiden Behandlungsgruppen wurde beobachtet.

Andere klinisch signifikante Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet CAPRIE, HEILEN, KLARHEIT VERPFLICHTEN, AKTIV-EIN

Die Inzidenz von Nebenwirkungen, die während der oben genannten klinischen Studien beobachtet wurden, wird gemäß der WHO-Klassifikation angegeben: sehr häufig ≥ 10%; oft, • 1% und <10%; selten, • 0,1% und <1%; selten, • 0,01% und <0,1%; sehr selten <0,01%; die Frequenz ist unbekannt - aus den verfügbaren Daten kann die Häufigkeit des Auftretens einer unerwünschten Reaktion nicht bestimmt werden.

Störungen aus dem Nervensystem: selten - Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien; selten - Schwindel.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: oft - Dyspepsie, Bauchschmerzen, Durchfall; selten - Übelkeit, Gastritis, Blähungen, Verstopfung, Erbrechen, Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: selten - Hautausschlag, Juckreiz.

Verstöße gegen das Blut- und Lymphsystem: selten - eine Zunahme der Blutungszeit, eine Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im peripheren Blut, Leukopenie, eine Abnahme der Anzahl der Neutrophilen im peripheren Blut, Eosinophilie.

Post-Registrierung Erfahrung von Drogenkonsum

Verstöße gegen das Blut- und Lymphsystem: Häufigkeit ist unbekannt - Fälle von schweren Blutungen, vorwiegend subkutanen, Skelettmuskeln, Augenblutungen (Konjunktiva, im Gewebe und der Netzhaut), Blutungen aus den Atemwegen (Hämoptysen, Lungenblutungen), Epistaxis, Hämaturie und Blutungen aus postoperativen Wunden und Fällen Blutungen mit tödlichem Ausgang (insbesondere intrakranielle Blutung, gastrointestinale Blutung und retroperitoneale Blutung), Agranulozytose, Granulozytopenie, aplastische Anämie / Panzytopenie, trombothrombozytopenische Purpura (TTP), erworbene Hämophilie A.

Erkrankungen des Immunsystems: Häufigkeit unbekannt - anaphylaktische Reaktionen, Serumkrankheit, allergische Kreuzreaktionen und hämatologische Reaktionen mit anderen Thienopyridinen (wie z Ticlopidin, Prasugrel) (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").

Psychische Störungen: Frequenz ist unbekannt - Verwirrung, Halluzinationen.

Beeinträchtigtes Nervensystem: die Frequenz ist unbekannt - die Verletzung der Geschmackswahrnehmung.

Gefäßerkrankungen: die Frequenz ist unbekannt - die Vaskulitis, den Blutdruck senkend.

Herzkrankheit: Frequenz ist unbekannt - Dyspnoe.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: Häufigkeit unbekannt - Bronchospasmus, interstitielle Pneumonie, eosinophile Pneumonie.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: Häufigkeit unbekannt - Colitis (einschließlich Colitis ulcerosa oder lymphozytäre Colitis), Pankreatitis, Stomatitis.

Erkrankungen der Leber und der Gallenwege: Häufigkeit unbekannt - Hepatitis (nicht infektiös), akutes Leberversagen.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: Häufigkeit unbekannt - makulopapulärer erythematöser oder exfoliativer Hautausschlag, Nesselsucht, Juckreiz, Angioödem, bullöse Dermatitis (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), akute generalisierte exanthematische Pustulose, Arzneimittelhypersensitivitätssyndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemische Manifestationen (KLEID-Syndrom), Ekzeme, flache Flechten.

Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: Häufigkeit unbekannt - Arthralgie (Gelenkschmerzen), Arthritis, Myalgie.

Störungen der Nieren und der Harnwege: Frequenz unbekannt - Glomerulonephritis.

Verletzungen der Genitalien und der Brust: Häufigkeit unbekannt - Gynäkomastie.

Häufige Störungen und Reaktionen am Verabreichungsort: Frequenz ist unbekannt - Fieber.

Labor- und instrumentelle Daten: die Häufigkeit ist unbekannt - die Abweichung von der Norm von Labor-Indikatoren für den funktionellen Zustand der Leber, Erhöhung der Konzentration von Kreatinin im Blut.

Überdosis:

Symptome: Eine Überdosierung von Clopidogrel kann zu einer Verlängerung der Blutungszeit mit nachfolgenden Komplikationen in Form von Blutungsstörungen führen.

Behandlung: Wenn Blutungen auftreten, ist eine angemessene Behandlung erforderlich. Das Gegenmittel von Clopidogrel ist nicht festgelegt. Wenn eine schnelle Korrektur der verlängerten Blutungszeit erforderlich ist, wird eine Transfusion der Thrombozytenmasse empfohlen.

Interaktion:

Drogen mit Blutungsrisiko verbunden: Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund einer möglichen additiven Wirkung. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clopidogrel mit Arzneimitteln, die mit einem Blutungsrisiko einhergehen, ist Vorsicht geboten.

Orale Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulanzien kann die Intensität der Blutung erhöhen, weshalb die Anwendung dieser Kombination nicht empfohlen wird. Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg / Tag hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Warfarin und verändert nicht die Werte der International Normalised Ratio (INR) bei Patienten mit Langzeitbehandlung Warfarin. Dennoch kann die gleichzeitige Gabe von Warfarin mit Clopidogrel das Blutungsrisiko aufgrund der unabhängigen Wirkung dieser Arzneimittel auf die Blutstillung erhöhen.

Geplanter Termin Inhibitoren von Glycoprotein IIb/IIIa zusammen mit Clopidogrel erfordert Vorsicht bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (bei Trauma und chirurgischen Eingriffen oder anderen pathologischen Zuständen) (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").

Acetylsalicylsäure: ASS verändert die Wirkung von Clopidogrel, einem Inhibitor der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation, nicht Clopidogrel verstärkt die Wirkung von ASS auf Kollagen-induzierte Aggregation von Thrombozyten. Dennoch führte die gleichzeitige Einnahme von Clopidogrel 500 mg ASS 2-mal täglich für 1 Tag nicht zu einer signifikanten Verlängerung der Blutungszeit durch die Anwendung von Clopidogrel. Zwischen Clopidogrel und ASS ist eine pharmakodynamische Interaktion möglich, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt. Bei gleichzeitiger Anwendung sollte daher Vorsicht walten gelassen werden, obwohl in klinischen Studien Patienten bis zu einem Jahr eine kombinierte Therapie mit Clopidogrel und ASS erhielten.

Heparin: Nach einer klinischen Studie, die unter Beteiligung von gesunden Probanden durchgeführt wurde, erforderte die Einnahme von Clopidogrel keine Änderung der Heparindosis und veränderte auch nicht deren gerinnungshemmende Wirkung. Die kombinierte Verwendung von Heparin änderte die inhibitorische Wirkung von Clopidogrel auf die Plättchenaggregation nicht. Zwischen Clopidogrel und Heparin ist eine pharmakodynamische Wechselwirkung möglich, die das Blutungsrisiko erhöhen kann, weshalb die gleichzeitige Anwendung dieser Kombination Vorsicht erfordert (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Thrombolytische Mittel: Die Sicherheit der kombinierten Verwendung von Clopidogrel, Fibrin-spezifischen oder Fibrin-spezifischen Thrombolytika und Heparin wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht. Die Häufigkeit klinisch signifikanter Blutungen war ähnlich derjenigen, die bei der gemeinsamen Verwendung von thrombolytischen Mitteln und Heparin mit ASS beobachtet wurde.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs): im klinischen Eine Studie unter Beteiligung von gesunden Probanden, die kombinierte Verwendung von Clopidogrel und Naproxen erhöht versteckten Blutverlust durch den Magen-Darm-Trakt. Aufgrund der fehlenden Forschung zur Interaktion von Clopidogrel mit anderen NSAIDs ist derzeit jedoch nicht bekannt, ob bei gleichzeitiger Einnahme von Clopidogrel mit anderen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Daher die Verwendung von NSAIDs, einschließlich COX-2-Inhibitoren. in Kombination mit Clopidogrel sollte mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs): Da SSRIs die Thrombozytenaktivierung unterbrechen und das Risiko von Blutungen erhöhen, sollte die gemeinsame Anwendung von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht durchgeführt werden.

Eine weitere Kombinationstherapie mit Clopidogrel

Inhibitoren CYP2C19

Wie Clopidogrel zu seinem aktiven Metaboliten teilweise durch Isoenzym metabolisiert CYP2CEs wird erwartet, dass die Verwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Isoenzyms hemmen, zu einer Verringerung der Konzentration des aktiven Metaboliten Clopidogrel führen kann.Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht erwiesen. Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, die kombinierte Anwendung von Clopidogrel und starken oder moderaten Isoenzyminhibitoren zu vermeiden CYP2C19. Starke oder moderate Isoenzym-Inhibitoren CYP2C19 sind zum Beispiel Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Chloramphenicol, Efavirenz.

Protonenpumpenhemmer:

Die gleichzeitige Verwendung von Protonenpumpenhemmern mit Clopidogrel, die starke oder moderate Inhibitoren des Isoenzyms sind CYP2C19 (zum Beispiel Omeprazol, Esomeprazol) Nicht empfohlen. Wenn der Patient immer noch Protonenpumpenhemmer gleichzeitig mit Clopidogrel benötigt, dann ein Protonenpumpenhemmer mit der geringsten Hemmung des Isoenzyms CYP2C19, wie z Pantoprazol und Lantoprazol.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass andere Medikamente, die den Säuregrad von Magensaft reduzieren, wie z H₂-Blocks (mit Ausnahme von Cimetidin, das ein Inhibitor des Isoenzyms CYP2C19 ist) oder Antazida beeinflussen die gerinnungshemmenden Eigenschaften von Clopidogrel.

Eine Reihe von klinischen Studien mit Clopidogrel und anderen Begleitmedikationen wurden durchgeführt, um mögliche pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen zu untersuchen, die gezeigt haben, dass:

- Wenn Clopidogrel in Verbindung mit Atenolol, Nifedipin oder beidem gleichzeitig angewendet wurde, gab es keine klinisch signifikante pharmakodynamische Wechselwirkung;

- die gleichzeitige Anwendung von Phenobarbital, Cimetidin und Östrogenen hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel;

- pharmakokinetische Indizes von Digoxin und Theophyllin änderten sich nicht, wenn sie mit Clopidogrel kombiniert wurden;

- Antazida haben die Absorption von Clopidogrel nicht verringert;

- Phenytoin und Tolbutamid können zusammen mit Clopidogrel sicher angewendet werden (gemäß den Ergebnissen der Studie) CAPRIE), trotz der Tatsache, dass die Daten, die während der Forschung mit Makrosomen der menschlichen Leber erhalten wurden, anzeigen, dass der Carboxylmetabolit Clopidogrel die Aktivität des Isoenzyms hemmen kann CYP2CB. Phenytoin, Tolbutamid und bestimmte NSAIDs, die durch Isoenzym metabolisiert werden, zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen bestimmter Arzneimittel führen CYP2C9.

Zusätzlich zu den oben genannten Informationen wurden keine Studien zu anderen Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Dennoch erhielten Patienten, die an klinischen Studien mit Clopidogrel teilnahmen, eine Reihe anderer Medikamente, darunter Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Lipidsenker (einschließlich Insulin), Koronar-Vasodilatatoren, Antiepileptika und Glykoprotein-Rezeptorblocker IIb/IIIa, ohne Anzeichen einer klinisch signifikanten unerwünschten Wechselwirkung.

Spezielle Anweisungen:

Blutungen und Bluterkrankungen

In Verbindung mit dem Risiko von Blutungen und Blutkrankheiten (siehe Abschnitt "Nebenwirkungen"), wenn klinische Symptome während der Behandlung auftreten, die auf eine mögliche Blutung hinweisen, ist es dringend notwendig, einen allgemeinen klinischen Bluttest durchzuführen, um die aktivierte partielle Thromboplastinzeit zu bestimmen (APTT ), die Anzahl der Thrombozyten, die Indizes der funktionellen Aktivität von Thrombozyten, und führen andere notwendige Studien durch. Clopidogrel sowie andere Thrombozytenaggregationshemmer sollten bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Blutungen aufgrund von Trauma, chirurgischen Eingriffen oder anderen pathologischen Zuständen sowie bei Patienten, die ASS, Heparin, Glykoprotein-Inhibitoren erhalten, mit Vorsicht angewendet werden IIb/IIIa oder NSAIDs (einschließlich COX-2-Hemmer) oder SSRIs oder andere Arzneimittel, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert sind (z. B. Pentoxifyllin) Patienten sollten engmaschig auf den Ausschluss von Blutungssymptomen, einschließlich latenter, besonders während der ersten Behandlungswochen und / oder nach invasiven kardiologischen Eingriffen / Operationen überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da dies die Intensität der Blutung erhöhen kann (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Wenn der Patient sich einem geplanten chirurgischen Eingriff unterziehen muss und keine antithrombotische Wirkung erzielt werden muss, sollte die Zubereitung von DEPPLET®-75 7 Tage vor der Operation zurückgezogen werden. Clopidogrel verlängert die Zeit der Blutung und sollte bei Patienten mit Krankheiten und Zuständen, die für die Entwicklung von Blutungen prädisponieren, besonders bei Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt und intraokularen Blutungen, mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es länger dauern kann als üblich, die Blutung während der Einnahme von Déplat®-75 (mit oder ohne ASS) zu stoppen, und wenn sich ungewöhnliche (zur Lokalisation oder Dauer) Blutungen entwickeln, informieren Sie Ihren Arzt darüber Zukünftige chirurgische Eingriffe und vor Beginn eines neuen Medikaments sollten Patienten den Arzt (einschließlich Zahnarzt) über die Einnahme von Clopidogrel informieren.

Thrombotische thrombozytopenische Purpura

Sehr selten, nach der Anwendung von Clopidogrel (manchmal sogar ein kurzes), gab es Fälle von thrombotischer thrombozytopenischer Purpura (TTP), die durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie gekennzeichnet ist, begleitet von neurologischen Störungen, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber. TTP ist eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung, die eine sofortige Behandlung einschließlich einer Plasmapherese erfordert.

Erworbene Hämophilie

Die Fälle der Entwicklung von erworbener Hämophilie unter Verwendung von Clopidogrel wurden berichtet.Bei einem bestätigten isolierten APTT-Anstieg, begleitet oder nicht begleitet von Blutungen, sollte erwogen werden, erworbene Hämophilie zu entwickeln. Patienten mit einer bestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie sollten von Spezialisten für diese Krankheit beobachtet und behandelt werden und die Einnahme von Clopidogrel abbrechen.

Kürzlich erlittener ischämischer Schlaganfall

Die Einnahme von Clopidogrel wird in den ersten 7 Tagen nach einem akuten ischämischen Schlaganfall nicht empfohlen (da keine Daten zur Anwendung in diesem Zustand vorliegen).

Funktionelle Aktivität des Isoenzyms CYP2C19

Bei Patienten mit geringer Isoenzymaktivität CYP2C19 Wenn Clopidogrel in den empfohlenen Dosen angewendet wird, wird weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, dessen Wirkung auf die Thrombozytenfunktion verringert ist. Es gibt Tests, um den Genotyp zu bestimmen CYP2C19.

Wie Clopidogrel zu seinem aktiven Metaboliten teilweise durch Isoenzym metabolisiert CYP2CEs wird erwartet, dass die Verwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Isoenzyms hemmen, zu einer Verringerung der Konzentration des aktiven Metaboliten Clopidogrel führen kann. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht erwiesen. Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, die kombinierte Anwendung von Clopidogrel und starken oder moderaten Isoenzyminhibitoren zu vermeiden CYP2C19 (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" des Abschnitts) "Pharmakologische Eigenschaften" und Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln".

Kreuzallergische und / oder hämatologische Reaktionen zwischen Thienopyridinen

Patienten sollten eine Anamnese für alle zuvor allergischen und / oder hämatologischen Reaktionen auf andere Thienopyridine (wie z Ticlopidin, Prasugrel), da Fälle von allergischen und / oder hämatologischen Reaktionen zwischen Thienopyridinen beschrieben wurden (siehe Abschnitt "Nebenwirkung").

Tienopyridine können leichte bis schwere allergische Reaktionen (wie Hautausschlag, Angioödem) oder hämatologische Reaktionen (wie Thrombozytopenie, Neutropenie) verursachen.

Patienten, die zuvor allergische und / oder hämatologische Reaktionen eines der Arzneimittel der Thienopyridingruppe hatten, können ein erhöhtes Risiko haben, ähnliche Reaktionen auf ein anderes Arzneimittel der Thienopyridingruppe zu entwickeln. Es wird empfohlen, Anzeichen einer Überempfindlichkeit bei Patienten mit einer bekannten allergischen Reaktion auf Thienopyridine zu überwachen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Decplat®-75 hat keinen signifikanten Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und andere potentiell gefährliche Aktivitäten durchzuführen, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern. Für den Fall, dass der Patient unerwünschte Reaktionen des Nervensystems und der Psyche entwickelt, ist dies jedoch nicht der Fall Es ist möglich, die Konzentration von Aufmerksamkeit und die Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen zu reduzieren, die den Einsatz solcher Aktivitäten behindern können. In solchen Fällen sollte die Frage nach der Möglichkeit, potenziell gefährliche Aktivitäten durchzuführen, vom Arzt entschieden werden.

Formfreigabe / Dosierung:

Tabletten mit einer Filmbeschichtung, 75 mg beschichtet.

Verpackung:

Für 7 oder 10 Tabletten in einer Blisterfolie aus Aluminiumfolie.

Durch 1, 2, 3, 4, 6, 9, 10 Blister mit Anweisungen für die Verwendung in einer Pappschachtel.

Lagerbedingungen:

An einem trockenen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-000685

Datum der Registrierung:28.09.2011 / 29.09.2016

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Torrent Arzneimittel Co., Ltd.Torrent Arzneimittel Co., Ltd. Indien

Hersteller: & nbsp;

TORRENT PHARMACEUTICALS, Ltd. Indien

Darstellung: & nbsp;TORRENT PHARMACEUTICALS LTD. TORRENT PHARMACEUTICALS LTD. Indien

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;23.04.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Déplat®-75 (Deplatt®-75)