Zilt - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Kern: aktive SubstanzClopidogrel-Hydrogensulfat 97.875 mg, bezogen auf Clopidogrel 75.000 mg; HilfsstoffeLactose, wasserfreie 108,125 mg, mikrokristalline Cellulose 30,00 mg, vorgelierte Stärke 12,00 mg, Macrogol 6000 8,00 mg, hydriertes Rizinusöl 4,00 mg;

Mantel: Hypromellose 6cp 5,60 mg, Titandioxid (E171) 1,46 mg, Talk 0,50 mg, Eisenfarbstoff Rotoxid (E 172) 0,04 mg, Propylenglycol 0,40 mg.

Beschreibung:

Runde, leicht bikonkave Tabletten, überzogen mit einer Filmmembran von rosa Farbe.

* Querschnitt: weiß oder fast weiß, grobe Masse mit einem Filmdeckel von rosa Farbe.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Thrombozytenaggregationshemmer

ATX: & nbsp;

B.01.A. C.04 Clopidogrel

Pharmakodynamik:

Clopidogrel ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation ist. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung Adenosin Diphosphat (ADP) mit P2Y_I2 Rezeptoren von Thrombozyten und anschließende ADP-vermittelte Aktivierung von Glykoprotein GPIIb /IIIaber komplex, was zur Hemmung der Plättchenaggregation führt.

Die Suppression der Thrombozytenaggregation ist irreversibel und dauert während des gesamten Zelllebenszyklus (etwa 7-10 Tage), so dass die Erholungsrate der normalen Thrombozytenfunktion der Geschwindigkeit ihrer Erneuerung entspricht. Die Aggregation von Blutplättchen, die durch andere Agonisten als ADP induziert werden, wird aufgrund der Blockade der verstärkten Thrombozytenaktivierung durch ADP ebenfalls inhibiert.

Der aktive Metabolit wird durch die Wirkung von CYP450-Isoenzymen gebildet, von denen einige polymorph oder durch andere Arzneimittel inhibiert sein können, so daß bei allen Patienten keine ausreichende Hemmung der Thrombozytenaggregation beobachtet wird.

Bei der Behandlung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg pro Tag ab dem ersten Tag der Therapie gibt es eine signifikante Unterdrückung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation, die für 3-7 Tage allmählich ansteigt und dann ein konstantes Niveau erreicht (wenn das Gleichgewicht Zustand ist erreicht).Im Gleichgewichtszustand betrug der Grad der Hemmung der Thrombozytenaggregation mit Clopidogrel bei einer Dosis von 75 mg pro Tag im Durchschnitt 40% bis 60%. Nach Beendigung der Anwendung von Clopidogrel kehrten die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit im Durchschnitt 5 Tage lang zu den Ausgangswerten zurück. Clopidogrel erlaubt es, die Entwicklung von atherothrombotischen Komplikationen bei Patienten mit atherosklerotischen Läsionen von Gefäßen jeglicher Lokalisation zu verhindern, insbesondere mit Schädigung der zerebralen, koronaren oder peripheren Arterien.

Pharmakokinetik:

Absaugung

Nach einmaliger und wiederholter oraler Verabreichung in einer Dosis von 75 mg pro Tag Clopidogrel schnell absorbiert. Mittelwerte der maximalen Konzentration (C_m_Oh) unverändertes Clopidogrel im Blutplasma (2,2-2,5 ng / ml nach Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg) werden nach etwa 45 Minuten erreicht. Gemäß der Untersuchung der Nierenausscheidung von Clopidogrel-Metaboliten beträgt der Absorptionsgrad etwa 50%.

Verteilung

Clopidogrel und sein hauptsächlich im Blutplasma zirkulierender Metabolit binden unter Bedingungen reversibel an humane Plasmaproteine in vitro (98% bzw. 94%). Diese Bindung ist in einem breiten Konzentrationsbereich ungesättigt.

Stoffwechsel

Clopidogrel wird aktiv in der Leber metabolisiert. In Bedingungen in vitro und in vivo Clopidogrel Es wird auf zwei Arten metabolisiert: Das erste wird durch Esterasen vermittelt und führt zur Hydrolyse mit der Bildung eines inaktiven Metaboliten, einem Carbonsäurederivat (85% der zirkulierenden Metaboliten), und das andere wird durch verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme katalysiert. zu Beginn Clopidogrel wird zu einem intermediären Metaboliten - 2-Oxo-Clopidogrel - umgewandelt. Die nachfolgende Metabolisierung von 2-Oxoclopidogrel führt zur Bildung eines aktiven Metaboliten des Clopidogrel-Thiol-Clopidogrel-Derivats. In vitro wird dieser Weg durch die Isoenzyme CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt. Der aktive Thiol-Clapidogrel-Metabolit, isoliert unter Bedingungen in vitro, interagiert schnell und irreversibel mit Thrombozytenrezeptoren und blockiert deren Aggregation.

VON_m_Oh aktiver Metabolit im Blutplasma nach Einnahme einer Loading-Dosis (300 mg) Clopidogrel ist doppelt so hoch wie C_m_Oh nach 4-tägiger Anwendung von Clopidogrel in einer Erhaltungsdosis (75 mg / Tag). VON_m_Oh in Blutplasma wird etwa 30-60 Minuten nach der Einnahme des Medikaments erreicht.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung ¹⁴VON-beschriftet Clopidogrel etwa 50% der gesamten Radioaktivität wird über die Nieren und etwa 46% durch den Darm innerhalb von 120 Stunden nach der Dosierung ausgeschieden. Nach einmaliger oraler Verabreichung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg betrug die Eliminationshalbwertszeit (T_1/2) ist ungefähr 6 Stunden. T_1/2Der Hauptbestandteil des im Blutplasma inaktiven Metaboliten zirkuliert nach einmaliger und wiederholter Applikation 8 Stunden.

Pharmakogenetik

Das CYP2C19-Isozym ist an der Bildung sowohl eines aktiven Metaboliten als auch eines intermediären Metaboliten, 2-Oxo-Clopidogrel, beteiligt. Die Pharmakokinetik und die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung des aktiven Metaboliten von Clopidogrel sowie die Ergebnisse der Beurteilung der Thrombozytenaggregation unter ex vivo Bedingungen unterscheiden sich je nach Genotyp des Isoenzyms CYP2C19.

Das Allel des CYP2C19 * 1-Isoenzymgens entspricht einem voll funktionsfähigen Metabolismus, während die Allele der CYP2C19 * 2- und CYP2C19 * 3-Isoenzyme nicht funktionell sind. Allele der Gene CYP2C19 * 2 und CYP2C19 * 3 Isoenzyme verursachen eine Abnahme des Metabolismus in der Mehrheit der Vertreter der Caucasoid (85%) und Mongoloid (99%) Rennen. Andere Allele, die mit einem Mangel oder einer Abnahme des Metabolismus assoziiert sind, sind weniger üblich und schließen die Allele der Isoenzymgene CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 und * 8 ein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Patienten mit einer niedrigen Aktivität des Isoenzyms CYP2C19 sollten die zwei Allele des oben erwähnten Funktionsverlust-Gens aufweisen. Gemäß veröffentlichten Studien beträgt die Häufigkeit von Genotypen mit einer geringen Aktivität des CYP2C19 - Isoenzyms, begleitet von einer Abnahme des Metabolismus, etwa 2% bei den Vertretern der Rasse Caucasoid, 4% bei der Negroid und 14% bei den Personen der Mongolische Rasse. Es gibt Tests zur Bestimmung des Genotyps des Isoenzyms CYP2C19. Laut der Studie und Meta-Analyse, die Menschen mit sehr hohen, hohen, mittleren und niedrigen Aktivität des Isoenzyms CYP2C19, einen signifikanten Unterschied in der Exposition des aktiven Metaboliten und moderate Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation bei Freiwilligen mit sehr hohen eingeschlossen hohe und mittlere Isoenzymaktivität CYP2C19 fehlte. Bei Probanden mit geringer Aktivität dieses Isoenzyms nahm die Exposition des aktiven Metaboliten im Vergleich zu Freiwilligen mit hoher Aktivität des Isoenzyms CYP2C19 ab.

Bei Anwendung von Clopidogrel in Dosen von 600 mg / 150 mg Erhaltungsdosis (600 mg / 150 mg) bei Patienten mit niedrigem Metabolismus war die Exposition des aktiven Metaboliten höher als bei der Behandlung mit 300 mg / 75 mg. Darüber hinaus war der Grad der Hemmung der Thrombozytenaggregation ähnlich dem, der in den Gruppen von Patienten mit hoher CYP2C19-Isoenzymaktivität erhalten wurde Clopidogrel nach dem Schema von 300 mg / 75 mg. Jedoch ist das Dosierungsschema von Clopidogrel in der Gruppe von Patienten mit einer niedrigen Aktivität des Isoenzyms CYP2C19 in Studien nicht definiert, die die Untersuchung klinischer Ergebnisse nahelegen. Die bisher durchgeführten klinischen Studien hatten eine unzureichende Stichprobengröße, um Unterschiede bei den klinischen Ergebnissen bei Patienten mit niedriger CYP2C19-Isoenzymaktivität festzustellen.

Pharmakokinetik von speziellen Patientengruppen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel bei bestimmten Patientengruppen (ältere Patienten, Kinder, Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion) wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei älteren Freiwilligen (über 75 Jahre alt) wurden im Vergleich zu jungen Freiwilligen keine Unterschiede in der Blutplättchenaggregation und der Blutungszeit festgestellt. Dosisanpassungen bei älteren Patienten sind nicht erforderlich.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Nach wiederholter Anwendung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg pro Tag bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CK 5-15 ml / min) ist der Grad der Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation um 25% niedriger als bei gesunden Probanden. Der Grad der Verlängerung der Blutungszeit war jedoch ähnlich dem von gesunden Freiwilligen, die erhielten Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg pro Tag.

Funktionsstörung der Leber

Nach Anwendung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung waren der Grad der Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation und die mittlere Verlängerung der Blutungszeit vergleichbar mit gesunden Probanden.

Ethnische Merkmale

Die Prävalenz der Allele der CYP2C19-Isoenzymgene, die mit einem intermediären oder erniedrigten Metabolismus assoziiert sind, ist bei Vertretern verschiedener Rassen / ethnischer Gruppen unterschiedlich (siehe Fig. "Pharmakogenetik"). Es liegen nur wenige Literaturdaten vor, um die Genotypisierung des Isoenzyms CYP2C19 bei klinischen Ergebnissen für Patienten der Mongoloid-Rasse zu beurteilen.

Indikationen:

Prävention von atherothrombotischen Komplikationen:

- bei erwachsenen Patienten mit Myokardinfarkt (Verordnung von mehreren Tagen bis zu 35 Tagen), mit ischämischem Schlaganfall (von 7 Tagen bis 6 Monaten) oder mit diagnostizierter Verschlusskrankheit der peripheren Arterien;

- bei erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom: keine ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Q-freier Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, die unter perkutaner Koronarintervention eine Stentimplantation erhalten, in Kombination mit Acetylsalicylsäure; mit dem Anstieg des ST-Segments (akuter Myokardinfarkt) mit medikamentöser Behandlung und der Möglichkeit einer thrombolytischen Therapie in Kombination mit Acetylsalicylsäure.

Prävention von atherothrombotischen und thromboembolischen Komplikationen, einschließlich Schlaganfall, mit Vorhofflimmern (Vorhofflimmern)

Erwachsene Patienten mit Vorhofflimmern (Vorhofflimmern), die mindestens einen Risikofaktor für vaskuläre Komplikationen aufweisen, können keine indirekten Antikoagulanzien einnehmen und haben ein geringes Blutungsrisiko (in Kombination mit Acetylsalicylsäure).

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Clopidogrel oder andere in der Zubereitung enthaltene Hilfsstoffe;

- schwere Leberfunktionsstörung;

- akute Blutung, zB Blutung aus einem Magengeschwür oder intrakranielle Blutung;

- Mangel an Lactase, Lactoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorptionssyndrom;

- Schwangerschaft und Stillen;

- Kinder unter 18 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen).

Vorsichtig:

- Moderate Dysfunktion der Leber mit einer Prädisposition für Blutungen (begrenzte Erfahrung der Verwendung);

- eingeschränkte Nierenfunktion (begrenzte Erfahrung der Verwendung);

- pathologische Zustände, die das Blutungsrisiko erhöhen (einschließlich Traumata, chirurgische Eingriffe (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen"));

- Erkrankungen, bei denen eine Prädisposition für die Entwicklung von Blutungen besteht (insbesondere gastrointestinal und intraokulär);

- gleichzeitige Anwendung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs), einschließlich Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2);

- gleichzeitige Verwendung von Warfarin, Heparin oder Inhibitoren von Glycoprotein IIb / IIIa;

- Patienten mit geringer Aktivität des Isoenzyms CYP2C19 (wenn Clopidogrel in den empfohlenen Dosen verwendet wird, weniger aktiven Metaboliten von Clopidogrel gebildet wird und seine gerinnungshemmende Wirkung ist weniger ausgeprägt, so bei der Verwendung von Clopidogrel in empfohlenen Dosen bei akutem Koronarsyndrom oder perkutaner Koronarintervention, die Häufigkeit Herz-Kreislauf-Komplikationen können höher sein, als bei Patienten mit normaler Aktivität des Isoenzyms CYP2C19);

- Überempfindlichkeit gegen andere Thienopyridin (zB Ticlopidin, Prasugrel) (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").

Schwangerschaft und Stillzeit:

Da klinische Daten zur Anwendung von Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht vorliegen, wird das Medikament nicht zur Anwendung in der Schwangerschaft empfohlen. Studien an Tieren haben keine direkten oder indirekten negativen Auswirkungen auf Schwangerschaft, Embryo / Fötus-Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung gezeigt.

In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Clopidogrel und / oder seine Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden. Daher, wenn eine Therapie notwendig ist Clopidogrel Es wird empfohlen, mit dem Stillen aufzuhören.

Dosierung und Verabreichung:

Inside, unabhängig von der Nahrungsaufnahme, einmal täglich.

Erwachsene und ältere Patienten mit normaler Aktivität des Isoenzyms CYP2C19

Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder diagnostizierte Verschlusskrankheit der peripheren Arterien.

Das Medikament Zilt® wird einmal täglich in einer Dosis von 75 mg (1 Tablette) eingenommen.

Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina oder Myokardinfarkt ohne Q-Welle)

Die Behandlung mit Zilt® sollte mit einer Einzeldosis der Anfangsdosis (300 mg) begonnen und dann mit einer 75 mg-Dosis einmal täglich fortgesetzt werden (in Kombination mit Acetylsalicylsäure in Dosierungen von 75-325 mg pro Tag). Da die Anwendung höherer Dosen von Acetylsalicylsäure mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist, sollte die empfohlene Dosis von Acetylsalicylsäure 100 mg nicht überschreiten.Der maximale günstige Effekt wird bis zum 3. Behandlungsmonat beobachtet. Die optimale Behandlungsdauer mit dieser Indikation ist nicht offiziell definiert. Die Ergebnisse klinischer Studien bestätigen, dass es ratsam ist, Clopidogrel bis zu 12 Monate nach der Entwicklung eines akuten Koronarsyndroms ohne ST-Strecken-Hebung zu nehmen.

Akutes Koronarsyndrom mit ST-Strecken-Hebung (akuter Myokardinfarkt) mit medikamentöser Behandlung und der Möglichkeit einer thrombolytischen Therapie in Kombination mit Acetylsalicylsäure.

Das Medikament Zilt® sollte in einer Dosis von 75 mg (1 Tablette) einmal täglich, beginnend mit einer Initialdosis, in Kombination mit Acetylsalicylsäure in Kombination oder ohne Thrombolytika eingenommen werden. Bei Patienten, die älter als 75 Jahre sind, sollte die Behandlung mit Silt® ohne Verwendung einer Beladungsdosis durchgeführt werden. Die Kombinationstherapie wird so bald wie möglich nach Auftreten der Symptome begonnen und dauert mindestens 4 Wochen an. Die Wirksamkeit einer kombinierten Therapie mit Clopidogrel und Acetylsalicylsäure für mehr als 4 Wochen bei solchen Patienten wurde nicht untersucht.

Vorhofflimmern (Vorhofflimmern)

Das Medikament Zilt® wird einmal täglich in einer Dosis von 75 mg verschrieben. In Kombination mit Clopidogrel sollten Sie mit der Therapie beginnen und dann die Einnahme von Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 75-100 mg pro Tag fortsetzen.

Wenn der Patient die nächste Dosis verpasst hat:

- Wenn nach dem Verschwinden der nächsten Dosis weniger als 12 Stunden vergangen sind, sollten Sie sofort die vergessene Dosis Zilt® einnehmen und dann die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

- wenn mehr als 12 Stunden nach dem Verpassen der nächsten Dosis vergangen sind, sollte die nächste Dosis zur üblichen Zeit eingenommen werden; zur gleichen Zeit, verdoppeln Sie nicht die Dosis.

Erwachsene und ältere Patienten mit genetisch bedingter reduzierter Aktivität des Isoenzyms CYP2C19

Die geringe Aktivität des Isoenzyms CYP2C19 ist mit einer Abnahme der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel verbunden. Die Anwendung von Zilt® in höheren Dosen (Anfangsdosis 600 mg, dann 150 mg einmal täglich) bei Patienten mit einer niedrigen Aktivität des Isoenzyms CYP2C19 führt zu einem Anstieg der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik"). Klinische Studien zu klinischen Ergebnissen haben jedoch kein optimales Dosierungsschema für Clopidogrel bei Patienten mit reduziertem Metabolismus aufgrund der genetisch bedingten niedrigen Aktivität des CYP2C19-Isoenzyms ergeben.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Ethnische Merkmale

Prävalenz Isoenzyme Allele CYP2C19, die mit dem intermediären oder erniedrigten Metabolismus assoziiert sind, wird in Vertretern verschiedener ethnischer Gruppen charakterisiert (siehe Unterabschnitt "Pharmakogenetik"). Es gibt nur wenige Literaturdaten, um die Genotypisierung des Isoenzyms CYP2C19 auf klinische Ergebnisse für Patienten zu untersuchen der mongoloiden Rasse.

Geschlechtseffekte

Beim Vergleich der pharmakodynamischen Eigenschaften von Clopidogrel bei Männern und Frauen wurde bei Frauen eine geringere Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation beobachtet, jedoch bestand kein Unterschied in der Verlängerung der Blutungszeit. Beim Vergleich von Clopidogrel mit Acetylsalicylsäure bei Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung ischämischer Komplikationen war die Häufigkeit klinischer Ergebnisse, anderer Nebenwirkungen und Abweichungen von der Norm für klinische und Laborindikatoren bei Männern und Frauen gleich.

Nebenwirkungen:

Die Sicherheit von Clopidogrel wurde bei Patienten untersucht, die 1 Jahr oder länger Clopidogrel-Therapie erhielten. Die Sicherheit von Clopidogrel bei einer Dosis von 75 mg pro Tag war vergleichbar mit der von Acetylsalicylsäure bei einer Dosis von 325 mg pro Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse. Die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Reaktionen sind nachstehend aufgeführt. Darüber hinaus sind spontane Berichte über unerwünschte Reaktionen angezeigt.

In klinischen Studien und nach der Markteinführung von Clopidogrel wurde am häufigsten über Blutungen berichtet, hauptsächlich während des ersten Therapiemonats.

Klassifikation der Häufigkeit der Entwicklung von Nebenwirkungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO): sehr oft ≥1/10; oft von ≥1/100 bis <1/10; selten aus ≥1/1000 bis <1/100; selten von> 1/10000 bis <1/1000; sehr selten <1/10000; die Häufigkeit ist unbekannt, kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden.

Verstöße gegen das Blut- und Lymphsystem: selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie; selten: Neutropenie, einschließlich Fälle von schwerer Neutropenie; sehr selten: thrombotisch thrombozytopenische Purpura (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise"), aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, schwere Thrombozytopenie, Granulozytopenie, Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems: sehr selten: Serumkrankheit, anaphylaktoide Reaktionen; Häufigkeit unbekannt: kreuzreaktive Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (z. Ticlopidin, Prasugrel).

Störungen der Psyche: sehr selten: Verwirrung, Halluzinationen.

Störungen aus dem NervensystemSelten: intrakranielle Blutung (mehrere Fälle wurden mit tödlichem Ausgang berichtet), Kopfschmerzen, Schwindel und Parästhesien; sehr selten: eine Verletzung der Geschmackswahrnehmung.

Störungen seitens des Sehorgansselten: Blutung in den Augapfel (Bindehaut, Gewebe und Netzhaut des Auges).

Hörstörungen und labyrinthische Störungen: selten: Schwindel.

Gefäßerkrankungen: oft: Hämatom; sehr selten: schwere Blutung aus der Operationswunde, Vaskulitis, Blutdrucksenkung.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: oft: Epistaxis; sehr selten: Blutungen aus den Atemwegen (Hämoptysen, Lungen Blutungen), Bronchospasmus, interstitielle Pneumonitis.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: oft: Magen-Darm-Blutungen, Durchfall, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen; selten: ein Magengeschwür und Ulcus duodeni, Gastritis, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Blähungen; selten: retroperitoneale Blutung; sehr selten: gastrointestinal und Retroperitoneale Blutung mit tödlichem Ausgang, Pankreatitis, Colitis (einschließlich Colitis ulcerosa oder lymphozytäre Colitis), Stomatitis.

Störungen aus Leber und Gallengängen: sehr selten: Hepatitis, akute Leberinsuffizienz, Abweichung von der Norm der Leberfunktionsindikatoren.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: oft: subkutane Blutergüsse; selten: Hautausschlag, Hautjucken, Purpura (subkutane Blutung); sehr selten: bullöse Dermatitis (toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme), Angioödem, erythematöser Hautausschlag, Urtikaria, Ekzeme und flache Flechten; Häufigkeit unbekannt: Drogen-induziertes Überempfindlichkeitssyndrom, Drogenausschlag mit Eosinophilie und systemische Symptome (DRESS-Syndrom).

Störungen des Muskel-Skelett-und BindegewebesSehr selten: Blutung in den Muskeln und Gelenken (Hämarthrose), Arthralgie, Arthritis, Myalgie.

Störungen der Nieren und der Harnwege: selten: Hämaturie; sehr selten: Glomerulonephritis, eine Erhöhung der Serum-Kreatinin-Konzentration.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort: oft: Blutung vom Punkt der Gefäßpunktion; sehr selten: Fieber.

Labor- und instrumentelle Daten: oft: Verlängerung der Blutungszeit, Verringerung der Zahl der Neutrophilen, Abnahme der Anzahl der Thrombozyten.

Überdosis:

Symptome: Eine Überdosierung von Clopidogrel kann zu einer Verlängerung der Blutungszeit und der Entwicklung von hämorrhagischen Komplikationen führen. Bei Blutungen ist eine adäquate Therapie erforderlich.

Behandlung: Wenn Blutungen auftreten, ist eine angemessene Behandlung erforderlich. Wenn eine schnelle Korrektur der verlängerten Blutungszeit erforderlich ist, wird eine Transfusion der Thrombozytenmasse empfohlen. Das Gegenmittel von Clopidogrel ist nicht festgelegt.

Interaktion:

Antikoagulanzien zur oralen Verabreichung: Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Antikoagulanzien zur oralen Verabreichung kann die Intensität der Blutung erhöhen, weshalb die Anwendung dieser Kombination nicht empfohlen wird.

Die Anwendung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg pro Tag ändert nicht die Pharmakokinetik von Warfarin (das Substrat des Isoenzyms CYP2C9) oder das international normalisierte Verhältnis (INR) bei Patienten, die lange mit Warfarin behandelt wurden. Die gleichzeitige Anwendung mit Warfarin erhöht jedoch das Blutungsrisiko aufgrund seiner unabhängigen zusätzlichen Wirkung auf die Blutkoagulabilität. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Clopidogrel vorsichtig vorgegangen werden.

Inhibitoren des Glycoproteins IIb / IIIa: gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel- und Glykoprotein-Inhibitoren IIb/IIIBei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (Trauma, Operation oder andere pathologische Zustände) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").

Acetylsalicylsäure: Acetylsalicylsäure beeinflusst die Clopidogrel-induzierte Plättchenaggregation-induzierte Plättchen-induzierte Hemmung von ADP nicht, aber Clopidogrel potenziert die Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Kollagen-induzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von 500 mg Acetylsalicylsäure zweimal täglich für einen Tag verlängert jedoch die durch die Anwendung von Clopidogrel verursachte Blutungszeit nicht signifikant. Pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure führen möglicherweise zu einem erhöhten Blutungsrisiko. Angesichts dessen sollte bei gleichzeitiger Einnahme dieser Medikamente Vorsicht walten gelassen werden, obwohl die Patienten in klinischen Studien ein Jahr lang eine Kombinationstherapie mit Clopidogrel und Acetylsalicylsäure einnahmen.

Heparin: nach der klinischen Studie an gesunden Personen mit der Verwendung von Clopidogrel erfordert keine Änderung der Dosis von Heparin, und auch nicht die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin. Die gleichzeitige Anwendung von Heparin hatte keinen Einfluss auf die Unterdrückung der Thrombozytenaggregation mit Clopidogrel. Mögliche pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt. Daher erfordert die gleichzeitige Verwendung dieser Medikamente Vorsicht.

Thrombolytika: Die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel, Fibrin-spezifischen oder Fibrin-spezifischen Thrombolytika und Heparin wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht.Die Häufigkeit der Entwicklung von klinisch signifikanten Blutungen war vergleichbar mit der der gleichzeitigen Verwendung von Thrombolytika, Heparin mit Acetylsalicylsäure.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs): Nach einer klinischen Studie mit gesunden Probanden, erhöht die gleichzeitige Verwendung von Clopidogrel und Naproxen latente gastrointestinale Blutungen. Jedoch ist aufgrund des Fehlens von Studien über die Wechselwirkungen mit anderen NSAIDs derzeit nicht bekannt, ob das Risiko der Entwicklung von Magen-Darm-Blutungen erhöht zusammen mit anderen NSAIDs verwendet. Daher sollte eine gleichzeitige Behandlung mit NSAIDs, einschließlich COX-2-Hemmern und Clopidogrel mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Inhibitoren des Isoenzyms CYP2C19: Clopidogrel unter der Wirkung des Isoenzyms CYP2C19 teilweise zur Bildung seines aktiven Metaboliten metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die dieses Isoenzym hemmen, eine Verringerung der Konzentration des aktiven Metaboliten Clopidogrel verursachen. Die klinische Signifikanz dieser Interaktion ist unbekannt. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten Inhibitoren des CYP2C19-Isoenzyms sollte vermieden werden. Die Inhibitoren des Isoenzyms CYP2C19 sind: Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol.

Protonenpumpenhemmer: nDie Anwendung von Omeprazol in einer Dosis von 80 mg einmal täglich zusammen mit Clopidogrel oder mit einem 12-stündigen Intervall zwischen der Einnahme von zwei Arzneimitteln reduzierte die systemische Exposition (AUC) des aktiven Metaboliten von Clopidogrel um 45% (nach Einnahme einer Clopidogrel-Dosis) ) und 40% (nach Einnahme einer Erhaltungsdosis Clopidogrel). Die Abnahme der AUC des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist mit einer Abnahme des Grades der Hemmung der Thrombozytenaggregation verbunden (39% nach Einnahme einer Clopidogrel-Initialdosis und 21% nach Einnahme einer Erhaltungsdosis von Clopidogrel). Eine analoge Interaktion von Clopidogrel mit Esomeprazol wird vorgeschlagen. In Beobachtungs- und klinischen Studien wurden widersprüchliche Daten zu den klinischen Manifestationen des kardiovaskulären Systems in Bezug auf diese pharmakokinetische / pharmakodynamische Interaktion aufgezeichnet. Sie sollten die gleichzeitige Anwendung mit Omeprazol oder Esomeprazol vermeiden.

Zu Inhibitoren der Protonenpumpe mit minimaler inhibierender Wirkung auf das Isoenzym CYP2C19 gehören: Pantoprazol und Lansoprazol. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol in einer Dosis von 80 mg einmal täglich wurde die Konzentration des aktiven Metaboliten von Clopidogrel im Blutplasma um 20% (nach Einnahme einer Clopidogrel-Initialdosis) und um 14% (nach Einnahme von a Erhaltungsdosis von Clopidogrel). Dies wurde von einer Abnahme des Grades der Hemmung der Thrombozytenaggregation im Durchschnitt um 15% bzw. 11% begleitet. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Pantoprazol möglich.

Andere Medikamente

Bei der Untersuchung der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Interaktion von Clopidogrel und anderen Medikamenten wird Folgendes festgestellt:

- Bei gleichzeitiger Anwendung von Clopidogrel mit Atenolol und / oder Nifedipin wurde keine klinisch signifikante pharmakodynamische Wechselwirkung festgestellt;

- Die pharmakodynamische Aktivität von Clopidogrel hat sich bei gleichzeitiger Anwendung mit Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogenen nicht signifikant verändert;

- Die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin änderte sich nicht;

- Antazida beeinflussen nicht den Grad der Absorption von Clopidogrel;

- Phenytoin und Tolbutamid kann sicher gleichzeitig mit Clopidogrel verwendet werden. Es ist unwahrscheinlich dass Clopidogrel kann den Stoffwechsel anderer Arzneimittel beeinflussen, wie z Phenytoin und Tolbutamid sowie NSAIDs, die durch die Wirkung des CYP2C9-Isoenzyms metabolisiert werden;

- Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer (Angiotensin Converting Enzyme), langsame Calciumkanalblocker, Lipidsenker, Koronarvasodilatatoren, hypoglykämische Mittel (einschließlich Insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapie: Klinische Studien haben keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen gezeigt .

Spezielle Anweisungen:

Während der Behandlung mit Clopidogrel, besonders in den ersten Wochen und / oder nach der InduktionbeimAkute kardiale Eingriffe / chirurgische Eingriffe, sorgfältige Überwachung der Patienten sollten durchgeführt werden, um Anzeichen einer Blutung (einschließlich latenter) auszuschließen. In Anbetracht des Risikos von Blutungen und hämatologischen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt Nebenwirkungen), wenn während der Behandlung klinische Symptome einer möglichen Blutung auftreten, ist es erforderlich, sofort einen klinischen Bluttest mit der Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT), Thrombozyten, durchzuführen Funktionsindikatoren, mit der Anzahl der Thrombozyten zählen und andere notwendige Studien durchführen.

Clopidogrel verlängert die Blutungszeit, daher sollte es bei Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund von Trauma, chirurgischen Eingriffen und anderen pathologischen Zuständen oder Erkrankungen, bei denen eine Prädisposition für Blutungen (insbesondere gastrointestinal oder intraokulär) besteht, und Patienten mit Vorsicht angewendet werden Erhalt von Acetylsalicylsäure, NSAIDs, einschließlich COX-2-Hemmer, Heparin und Glycoprotein-Inhibitoren IIb/IIIein.

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin kann das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"). Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Clopidogrel vorsichtig vorgegangen werden.

Wenn der Patient einem geplanten chirurgischen Eingriff unterzogen wird und der Antithrombozyten-Effekt unerwünscht ist, dann Clopidogrel sollte 5-7 Tage vor der Operation abgebrochen werden.

Der Patient sollte darüber informiert werden, dass die Einnahme von Clopidogrel (als Monotherapie oder in Kombination mit Acetylsalicylsäure) möglicherweise mehr Zeit benötigt, um die Blutung zu stoppen. Patienten sollten den behandelnden Arzt über jeden Fall von ungewöhnlichen (für die Lokalisation oder Dauer) Blutungen informieren. Es ist auch notwendig, den Arzt über die Einnahme von Clopidogrel zu informieren, wenn der Patient operiert werden soll (einschließlich Zahnchirurgie) oder bevor eine neue Medikation begonnen wird.

Sehr selten, mit der Anwendung von Clopidogrel (manchmal sogar ein kurzer), gab es Fälle von thrombotischer thrombozytopenischer Purpura. Der Zustand ist durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie gekennzeichnet, die mit neurologischen Störungen, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber assoziiert sind. Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura ist eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung, die eine sofortige Behandlung erfordert, einschließlich Plasmapherese.

Während der Behandlung ist es notwendig, die Funktion der Leber zu überwachen. Bei schweren Leberschäden sollte an das Risiko einer hämorrhagischen Diathese gedacht werden. Die Anwendung von Clopidogrel wird nicht für Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall empfohlen, die weniger als 7 Tage alt sind (keine Daten zur Anwendung in diesem Zustand).

Kreuzreaktive Überempfindlichkeit

Patienten sollten auf Überempfindlichkeit gegen andere Thienopyridine untersucht werden (z. B. Ticlopidin, Prasugrel), da über kreuzreaktive Hypersensibilität zwischen Thienopyridinen bekannt ist (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"). Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Thienopyridine in der Anamnese sollten sorgfältig überwacht werden, um Anzeichen einer Überempfindlichkeit gegen Clopidogrel während der Therapie zu erkennen.

Spezielle Informationen zu Hilfsstoffen

Zild® sollte nicht bei Patienten mit Laktasemangel, Laktoseintoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom eingenommen werden, da Laktose enthalten ist. Das Medikament Zilt® enthält hydriertes Rizinusöl, das bei Patienten Magenverstimmung und Durchfall verursachen kann.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Das Medikament Zilt® beeinflusst die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren oder andere potentiell gefährliche Aktivitäten durchzuführen, nicht signifikant.

Formfreigabe / Dosierung:

Tabletten mit einer Filmbeschichtung, 75 mg beschichtet.

Verpackung:

Für 7 oder 10 Tabletten in einem Konturgeflecht (Blister) aus einem kombinierten Material

OPA / AL / PVC (Polyamid / Aluminiumfolie / Polyvinylchlorid) und Aluminiumfolie bedruckte, lackierte Folie.

Für 2, 4, 8 oder 12 Konturpackungen (Blister) von 7 Tabletten werden zusammen mit Gebrauchsanweisungen in eine Pappschachtel gelegt.

Für 3 oder 9 Konturpackungen (Blisterpackungen) von 10 Tabletten werden zusammen mit der Gebrauchsanweisung in eine Pappschachtel gelegt.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C, in der Originalverpackung.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie das Medikament nicht nach dem Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LS-001229

Datum der Registrierung:31.12.2010

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:KRKA-RUS, LLC KRKA-RUS, LLC Russland

Hersteller: & nbsp;

KRKA-RUS, LLC Russland

KRKA, d.d. Slowenien

Darstellung: & nbsp;KRKA KRKA Slowenien

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;07.08.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Zilt® (Zyllt®)