Darunavir (Darunavir)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
Continuer à lire
Substance activeDarunavirDarunavir
Médicaments similairesDévoiler
  • Darunavir
    pilules vers l'intérieur 
    Hétérose Labs Limited     Inde
  • Darunavir
    pilules vers l'intérieur 
    BIOCAD, CJSC     Russie
  • Darunavir
    pilules vers l'intérieur 
    Profarm, LLC     Russie
  • Darunavir-TL
    pilules vers l'intérieur 
    TECHNOLOGIE DES DROGUES, LTD.     Russie
  • Kemeruwir®
    pilules vers l'intérieur 
    FARMASINTEZ, JSC (Irkoutsk)     Russie
  • Kemeruwir®
    pilules vers l'intérieur 
    FARMASINTEZ, JSC (Irkoutsk)     Russie
  • Presista®
    pilules
    Johnson & Johnson, LLC     Russie
  • Presista®
    pilules vers l'intérieur 
    Johnson & Johnson, LLC     Russie
  • Presista®
    pilules vers l'intérieur 
    Johnson & Johnson, LLC     Russie
    • Forme de dosage: & nbsptLattes recouvertes de film
    Composition:

    Darunavir, 75 mg

    1 Un comprimé pelliculé contient:

    substance active: éthanolate de darunavir 81,31 mg (équivalent à 75,0 mg de darunavir); Excipients: cellulose microcristalline 72,00 mg, crospovidone 3,12 mg, colloïde de dioxyde de silicium 3,50 mg, stéarate de magnésium 1,00 mg;

    coquille: pelliculage 6,25 mg, qui comprend l'alcool polyvinylique 40,0%, dioxyde de titane (E171) 25,00%, macrogol 20,20%, talc 14,80%.

    Darunavir, 150 mg

    1 Un comprimé pelliculé contient:

    substance active: darunavir éthanolate 162,62 mg (équivalent à darunavir 150,0 mg);

    Excipients: cellulose microcristalline 144,00 mg, crospovidone 6,24 mg, dioxyde de colloïde de silicium 7,00 mg, stéarate de magnésium 2,00 mg;

    coquille: pelliculage 12,50 mg, qui comprend l'alcool polyvinylique 40,0%, dioxyde de titane (E171) 25,00%, macrogol 20,20%, talc 14,80%.

    Darunavir, 300 mg

    1 Un comprimé pelliculé contient:

    substance active: darunavir éthanolate 325,24 mg (équivalent à darunavir 300,0 mg);

    Excipients: cellulose microcristalline 288.00 mg, crospovidone 12,48 mg, dioxyde de silice colloïdal 14,00 mg, stéarate de magnésium 4,00 mg;

    coquille: pelliculage 25,00 mg, qui comprend l'alcool polyvinylique 40,0%, dioxyde de titane (E171) 21,50%, macrogol 20,20%, talc 14,80%, colorant d'aluminium à base de colorant jaune orangé (E110) 2,40%, oxyde de fer jaune 0,66%, laque d'aluminium à base d'indigocarmine (E132) 0,44%.

    Darunavir, 400 mg

    1 Un comprimé pelliculé contient:

    substance active: darunavir éthanolate 433,65 mg (équivalent à darunavir 400,0 mg);

    Excipients: cellulose microcristalline 384,00 mg, crospovidone 16,64 mg, dioxyde de silicium colloïdal 18,67 mg, stéarate de magnésium 5,33 mg;

    coquille: pelliculage 33,33 mg, qui comprend l'alcool polyvinylique 40,0%, dioxyde de titane (E171) 11,10%, macrogol 20,20%, tal%, laque d'aluminium à base de colorant sunset jaune (E110) 8,40%, laque d'aluminium à base de colorant rouge charmant (E129) 5,50 %

    Darunavir, 600 mg

    1 Un comprimé pelliculé contient:

    substance active: darunavir éthanolate 650,48 mg (équivalent à darunavir 600,0 mg);

    Excipients: cellulose microcristalline 576.00 mg, crospovidone 24,96 mg, colloïde de dioxyde de silicium 28,00 mg, stéarate de magnésium 8,00 mg;

    coquille: pelliculage 50,00 mg, qui comprend l'alcool polyvinylique 40,0%, dioxyde de titane (E171) 21,50%, macrogol 20,20%, talc 14,80%, colorant d'aluminium à base de colorant jaune orangé (E110) 2,40%, oxyde de fer jaune 0,66%, laque d'aluminium à base d'indigocarmine (E132) 0,44%.

    La description:

    75 mg: comprimés biconvexes de forme capsulaire, recouverts d'une pellicule de couleur blanche. Sur une coupe transversale d'une tablette de couleur blanche ou presque blanche.

    150 mg: comprimés biconvexes de forme capsulaire, recouverts d'une pellicule de couleur blanche. Sur une coupe transversale d'une tablette de couleur blanche ou presque blanche.

    300 mg: comprimés biconvexes de forme capsulaire, recouverts d'une pellicule de couleur orange clair. Sur une coupe transversale d'une tablette de couleur blanche ou presque blanche.

    400 mg: comprimés biconvexes en forme de capsule, recouvert d'une coquille de film de couleur orange.Sur une coupe transversale d'une tablette de couleur blanche ou presque blanche.

    600 mg: comprimés biconvexes en forme de capsule, recouverts d'une pellicule de couleur orange clair. Sur une coupe transversale d'une tablette de couleur blanche ou presque blanche.
    Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral [VIH]
    ATX: & nbsp

    J.05.A.E.   Inhibiteurs de protéase

    J.05.A.E.10   Darunavir

    Pharmacodynamique:

    Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Le médicament inhibe sélectivement le clivage des polyprotéines Gag-Pol VIH dans des cellules infectées par un virus, empêchant la formation de particules virales à part entière. Darunavir se lie fortement à la protéase du VIH-1 (Kré 4,5 X 10-12 M). Darunavir résistant aux mutations qui provoquent une résistance aux inhibiteurs de la protéase. Darunavir n'inhibe aucune des 13 protéases cellulaires humaines étudiées.

    Pharmacocinétique

    Les propriétés pharmacocinétiques du darunavir, utilisé en association avec le ritonavir, ont été étudiées chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH. Les concentrations de darunavir dans le plasma étaient plus élevées chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les personnes en bonne santé. Cette différence peut s'expliquer par des concentrations plus élevées de glycoprotéine sy-acide chez les patients infectés par le VIH-1. En conséquence, de grandes quantités de darunavir se lient à la glycoprotéine plasmatique w-acide. Darunavir métabolisé intensément dans le foie principalement par les isoenzymes CYP3UNE. Le ritonavir inhibe les isoenzymes CYP3UNE dans le foie et, par conséquent, augmente considérablement la concentration de darunavir dans le plasma.

    Succion

    Après administration orale darunavir rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Concentration maximale (DEmOh) Le darunavir dans le plasma en présence d'une faible dose de ritonavir est obtenu en 2,5 à 4,0 heures. La biodisponibilité absolue du darunavir lorsqu'il était ingéré en une dose unique de 600 mg était d'environ 37% et augmentait à environ 82% en présence de ritonavir (100 mg 2 fois / jour). L'effet pharmacocinétique global du ritonavir a consisté en une augmentation d'environ 14 fois de la concentration de darunavir dans le plasma après une ingestion de 600 mg de darunavir en association avec le ritonavir (100 mg 2 fois / jour). En prenant l'estomac vide, la biodisponibilité relative du darunavir en présence d'une faible dose de ritonavir était de 30% inférieure à celle des repas. Par conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du ritonavir pendant que vous mangez. La nature de l'aliment n'a pas affecté la concentration de darunavir dans le plasma.

    Distribution

    La liaison du darunavir aux protéines plasmatiques (principalement avec la glycoprotéine si-acide) est d'environ 95%.

    Métabolisme

    Dans les expériences dans in vitro sur les microsomes hépatiques humains, il a été montré que darunavir est soumis principalement au métabolisme oxydatif. Darunavir est largement métabolisé dans le foie par le système enzymatique P450, presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3UNE4. Une étude dans laquelle des volontaires sains ont 14Le C-darunavir a montré que la plus grande partie de la radioactivité dans le plasma après une dose unique de 400 mg de darunavir et de 100 mg de ritonavir était due au darunavir inchangé. Au moins 3 métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l'homme. dont l'activité contre le VIH de type sauvage était inférieure à 1/10 de celle du darunavir lui-même.

    Excrétion

    Après une dose unique 14Le C-darunavir à la dose de 400 mg et le ritonavir à la dose de 100 mg d'environ 79,5% et 13,9% de la radioactivité ont été détectés respectivement dans les fèces et l'urine. La proportion de darunavir inchangé représentait environ 41,2% et 7,7% de la radioactivité dans les fèces et l'urine, respectivement.

    La demi-vie finale (T1/2) du darunavir était d'environ 15 heures lorsqu'il était pris en association avec le ritonavir. La clairance du darunavir après administration intraveineuse à la dose de 150 mg était de 32,8 l / h sans ritonavir et de 5,91 l / h en présence d'une faible dose de ritonavir.

    Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

    Patients âgés

    L'analyse pharmacocinétique de la population chez les patients infectés par le VIH n'a montré aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques du darunavir chez les 18-75 ans. Douze patients infectés par le VIH âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans cette analyse.

    Différences sexuelles

    L'analyse pharmacocinétique de population a révélé des concentrations légèrement plus élevées (16,8%) de darunavir chez les femmes infectées par le VIH que chez les hommes infectés par le VIH. Cette différence n'est pas cliniquement pertinente.

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Les résultats de l'étude utilisant 14Le C-darunavir associé au ritonavir a montré qu'environ 7,7% de la dose acceptée de darunavir était excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudiée, mais l'analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucun changement significatif des paramètres pharmacocinétiques du darunavir chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine (CK) de 30-60 ml / min, n = 20).

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    Le darunavir est métabolisé et excrété principalement par le foie. Des études chez des patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été réalisées. Dans une étude utilisant le darunavir en plusieurs doses en association avec le ritonavir (600/100 mg) 2 par jour, il a été montré que les paramètres pharmacocinétiques stables du darunavir chez les patients avec un poumon (classe A dans Child-Pugh, n = 8) et une altération modérée de la fonction hépatique (classe B de Child-Pugh, n = 8) étaient comparables à ceux d'individus en bonne santé. L'effet d'anomalies sévères de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié.

    Enfants

    La pharmacocinétique du darunavir associé au ritonavir chez les enfants âgés de 6 jusqu'à 18 ans et le poids pas moins de 20 kg est comparable à la pharmacocinétique chez les patients adultes recevant du darunavir / ritonavir 600/100 mg 2 fois par jour.

    Grossesse

    En prenant une combinaison de darunavir / ritonavir à la dose de 600/100 mg 2 fois par jour ou 800/100 mg 1 Une fois par jour, en association à un traitement antirétroviral, les concentrations de darunavir et de ritonavir dans le plasma sanguin étaient plus faibles lorsqu'elles étaient prises pendant la grossesse que lors de l'admission dans le post-partum. Cependant, les paramètres pharmacocinétiques du darunavir non lié (actif) ont été réduits dans une moindre mesure, car la concentration de la fraction libre du darunavir augmente par rapport à celle de la période post-partum pendant la grossesse.

    Chez les femmes ayant reçu du darunavir / ritonavir à la dose de 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de la grossesse, la moyenne DEmOh, AUC12h (zone sous la courbe concentration-temps pour 12 heures après avoir pris le médicament) et Cmin (concentration minimale de darunavir dans le plasma) de darunavir était de 28%, 24% et 17%, respectivement, par rapport aux valeurs de ces indicateurs dans la période post-partum. Au cours du 3ème trimestre de grossesse DEmOh, AUC12h et Cmin Le darunavir était respectivement de 19% et de 17% inférieur et de 2% supérieur à ceux de la période post-partum.

    Chez les femmes recevant une combinaison de darunavir / ritonavir à raison de 800/100 mg une fois par jour 2trimestre de la grossesse, valeurs moyennes DEmOh, AUC12h et Cmin le darunavir était respectivement de 34%, 34% et 32% inférieur aux valeurs de ces indicateurs dans la période post-partum. Au cours du 3ème trimestre de grossesse DEmOh, AUC12h et Cmin le darunavir était de 31%, 35% et 50%, respectivement, comparativement aux valeurs de ces indicateurs dans la période post-partum.

    Les indications:

    Traitement de l'infection par le VIH chez les patients adultes et les enfants âgés de 6 ans et avec un poids corporel 20 kg et plus (en association avec le ritonavir à faible dose et d'autres médicaments antirétroviraux).

    Contre-indications

    - Hypersensibilité au darunavir ou à toute substance auxiliaire faisant partie du médicament.

    - La réception simultanée de darunavir et de ritonavir à faible dose avec des médicaments dont la clairance est principalement déterminée par l'isoenzyme du cytochrome P450 CYP3UNE4, et une augmentation de la concentration plasmatique est associée à l'apparition d'effets secondaires graves et / ou mettant la vie en danger (plage thérapeutique étroite). Ces médicaments comprennent astémizole, l'alfuzosine, la colchicine (chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique), sildénafil (utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), la terfénadine, midazolam (par voie orale), triazolam, cisapride, pimozide, ranolazine, sertindole, quétiapine, préparations contenant des alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine et méthylergométhrine), une association de lopinavir / ritonavir, amiodarone, beprideil, dronedaron, quinidine, lidocaïne avec administration systémique, simvastatine, lovastatine (Voir aussi la section "Interactions avec d'autres médicaments"). Lorsque le darunavir et le ritonavir sont utilisés à faible dose, les patients ne doivent pas utiliser simultanément des médicaments contenant rifampicineainsi que des préparations contenant de l'extrait de millepertuis, car une application simultanée peut entraîner une diminution de la concentration de darunavir dans le plasma. Cela peut entraîner une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.

    - Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

    - Les enfants ont jusqu'à 6 ans et un poids corporel allant jusqu'à 20 kg (pour des dosages de 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg).

    - Les enfants de moins de 18 ans (pour une dose de 400 mg).

    Soigneusement:

    - Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et une insuffisance hépatique (classes A et B de Child-Pugh).

    - Chez les patients allergiques aux sulfamides.

    - Chez les patients qui, pendant la grossesse et la période puerpérale, prennent simultanément des médicaments capables de réduire la concentration de darunavir dans le plasma sanguin.

    - Chez les patients âgés (à partir de 65 ans et plus).

    Grossesse et allaitement:

    Des études approfondies chez les femmes enceintes visant à évaluer l'effet du darunavir sur l'issue de la grossesse n'ont pas été menées. Les études chez l'animal n'ont pas révélé l'activité toxique du darunavir ou son impact négatif sur la fonction reproductrice et la fertilité. Dans des études chez le rat darunavir n'a pas affecté la capacité de reproduction et la fertilité. Pour surveiller l'effet sur le fœtus et le corps de la mère, un registre des cas de prise de médicaments antirétroviraux pendant la grossessewww.enregistrement.com). Ce registre est une étude observationnelle prospective volontaire visant à recueillir et à évaluer des données sur l'effet des médicaments antirétroviraux sur l'issue de la grossesse. Les données sur l'utilisation du darunavir pendant le premier trimestre de la grossesse sont suffisantes pour évaluer son effet sur le risque accru de malformations fœtales congénitales.

    Maintenant, il est montré que darunavir n'augmente pas le risque d'anomalies congénitales.

    La combinaison de darunavir / ritonavir en co-administration avec le traitement de base a été évaluée dans un essai clinique impliquant 34 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Les données pharmacocinétiques ont montré que les concentrations de darunavir et de ritonavir pendant la grossesse étaient plus faibles que celles du groupe puerpéral (6-12 semaines). La réponse virologique a persisté dans les deux groupes tout au long de l'étude. Il n'y a pas eu de transmission verticale du virus de la mère au nourrisson chez 29 patients sous traitement antirétroviral jusqu'à l'accouchement. L'association darunavir / ritonavir a été bien tolérée lors de l'admission pendant la grossesse et pendant la période post-partum. Le profil de sécurité de cette étude était comparable à celui des patients adultes infectés par le VIH et recevant l'association darunavir / ritonavir.

    La combinaison darunavir / ritonavir ne peut être administrée aux femmes enceintes que lorsque les avantages attendus de son utilisation pour une future mère l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

    On ne sait pas si darunavir pénétrer dans le lait maternel. Des études chez les rats ont montré que le médicament pénètre dans le lait. Étant donné la possibilité de transmission du VIH dans le lait maternel, ainsi que le risque d'effets secondaires graves chez les enfants en raison de l'exposition au darunavir, les femmes infectées par le VIH recevant darunavir, devrait s'abstenir d'allaiter.

    Dosage et administration:

    Le médicament est destiné à l'administration orale.

    Le darunavir doit toujours être prescrit en association avec 100 mg de ritonavir comme moyen d'améliorer ses caractéristiques pharmacocinétiques, ainsi qu'en combinaison avec d'autres médicaments antirétroviraux. La possibilité de prescrire le ritonavir doit être envisagée avant de commencer le traitement par l'association darunavir / ritonavir.

    Les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre le darunavir avec une faible dose de ritonavir au plus tard 30 minutes après avoir mangé.

    Après l'instauration du traitement par le darunavir, les patients ne doivent pas modifier ou interrompre le traitement sans consulter le médecin traitant.

    Des dosages de 75 mg et 150 mg sont conçus pour atteindre des doses thérapeutiques, ces dosages nécessitent l'ingestion d'un grand nombre de comprimés, ce qui d'une part le rend difficile à avaler, d'autre part, peut provoquer des réactions allergiques dues à une consommation accrue de les excipients contenus dans les comprimés, ils ne doivent donc être utilisés que lorsque d'autres doses ne sont pas disponibles.

    Patients adultes

    Les patients qui n'ont pas précédemment reçu d'inhibiteurs de protéase:

    La dose recommandée de darunavir est de 800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir 1 une fois par jour; une combinaison est prise au cours d'un repas.

    Les patients qui ont déjà reçu des inhibiteurs de protéase:

    - ne pas avoir de mutations qui provoquent une résistance au darunavir * (avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 <100 000 copies / ml et la quantité CD4+ cellules ≥100 X 106/ l):

    La dose recommandée de darunavir est de 800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir 1 une fois par jour; une combinaison est prise au cours d'un repas.

    - Avoir au moins 1 mutation qui provoque une résistance au darunavir*:

    La dose recommandée de darunavir est de 600 mg deux fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir 2 une fois par jour; une combinaison est prise au cours d'un repas.

    * Mutations responsables de la résistance au darunavir: VIII, V32je, L33F, je47V, je50V, je54M, je54L, T74R, L76V, je84V et L89V.

    Chez les patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de protéase, des tests génotypiques sont recommandés. Cependant, s'il n'est pas possible d'effectuer des analyses génotypiques, les patients n'ayant pas reçu d'inhibiteurs de protéase doivent prendre l'association darunavir / ritonavir. 1 une fois par jour 800 mg/100 Chez les patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de la protéase, il est recommandé de prendre l'association darunavir / ritonavir. 2 une fois par jour 600 mg/100 mg.

    Le type de nourriture n'affecte pas l'absorption du darunavir. Ritonavir (100 mg) est utilisé comme un amplificateur de la pharmacocinétique du darunavir.

    Patients âgés. L'information sur l'utilisation chez les patients âgés est limitée. Par conséquent, l'association darunavir / ritonavir doit être utilisée avec précaution chez les patients de ce groupe d'âge.

    Patients atteints d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire de modifier les doses de l'association darunavir / ritonavir.

    Les patients avec une fonction hépatique altérée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A et B par Child-Pugh), un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire, mais la prudence s'impose lors de l'utilisation de l'association darunavir / ritonavir chez ces patients. L'information sur l'utilisation du traitement combiné darunavir / ritonavir dans les violations graves de la fonction hépatique est absente. Par conséquent, il n'est pas possible de donner des recommandations spécifiques pour le dosage. L'association darunavir / ritonavir chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est contre-indiquée.

    L'admission de l'association darunavir / ritonavir, en fonction du mode d'administration (1 ou 2 fois par jour)

    Si l'association darunavir / ritonavir est prescrite une fois par jour et que le retard d'admission est inférieur à 12 heures, puis la dose manquée devrait être prise dès que possible avec de la nourriture et reprendre le schéma posologique habituel; si le retard dans la réception était plus de 12 heures, puis la dose oubliée ne doit pas être prise, et la dose suivante est prise à l'heure habituelle. Si l'association darunavir / ritonavir est prescrite 2 Une fois par jour, et le retard d'admission était inférieur à 6 heures, la dose oubliée doit être prise dès que possible avec de la nourriture, et reprendre le schéma posologique habituel; si le retard dans la réception n'était pas plus de 6 heures, puis la dose oubliée ne doit pas être prise, et la dose suivante est prise à l'heure habituelle.

    Enfants:

    Patients de 6 à 18 ans ayant reçu une thérapie antirétrovirale plus tôt

    La dose recommandée de darunavir / ritonavir chez les enfants âgés 6 jusqu'à 18 ans et un poids corporel d'au moins 20 kg dépend du poids corporel (tableau 1) et ne doit pas dépasser 600/100 mg 2 fois par jour. Les comprimés de Darunavir doivent être pris avec du ritonavir 2 fois par jour pendant les repas (Tableau 1). Le type de nourriture n'affecte pas l'absorption du darunavir.

    Tableau 1. Dose recommandée de darunavir et de ritonavir chez les patients âgés de 6 Jusqu'à 18 ans qui avaient déjà reçu un traitement antirétroviral

    Poids corporel (kg)

    Dose

    ≥ 20 kg - <30 kg

    Darunavir 375 mg / ritonavir 50 mg deux fois par jour

    ≥ 30 kg - <40 kg

    Darunavir 450 mg / ritonavir 60 mg deux fois par jour

    ≥ 40 kg

    Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour

    Si une dose de darunavir et / ou de ritonavir est oubliée 6 heures après la prise habituelle, la dose prescrite de darunavir et / ou de ritonavir doit être prise dès que possible. Si, après l'heure habituelle de la prise du médicament, plus 6 heures, il est recommandé d'adhérer au régime établi de prendre le médicament. Ces recommandations sont fondées sur une demi-vie de 15 heures du darunavir en présence de ritonavir et sur le mode prescrit de 12 heures.

    Effets secondaires:

    Les effets indésirables les plus fréquents au cours des essais cliniques et après la commercialisation ont été: diarrhée, nausées, éruptions cutanées, maux de tête et vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été: insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome de reconstitution immunitaire inflammatoire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

    Les effets secondaires sont présentés dans le tableau 2 conformément à la classification système-organe et à la distribution de fréquence de l'occurrence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont présentés par ordre décroissant de gravité.

    La fréquence des effets secondaires est définie comme suit: très souvent (≥ 1/10 cas), souvent (≥ 1/100 et <1/10 cas) rarement (≥ 1/1000 et <1/100 cas), rarement (≥ 1/10000 et <1/1000 cas) et fréquence est inconnu (il n'est pas possible d'estimer la fréquence à partir des données disponibles).

    Tableau 2. Fréquence des effets indésirables avec le darunavir

    Système organique qualité

    Catégorie de fréquence

    Effets secondaires

    Maladies infectieuses et parasitaires

    Rarement

    Infection herpétique.

    Violations du système sanguin et lymphatique

    Rarement

    Thrombocytopénie, neutropénie, anémie et leucopénie.

    Rarement

    Éosinophilie.

    Troubles du système immunitaire

    Rarement

    Syndrome de restauration de l'immunité, hypersensibilité (médicamenteuse).

    Troubles du système endocrinien

    Rarement

    Hypothyroïdie, augmentation de la concentration de l'hormone stimulant la thyroïde dans le sang.

    Troubles du métabolisme et de la nutrition

    Souvent

    Lipodystrophie (y compris lipohypertrophie, lipodystrophie, lipoatrophie), diabète sucré, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie.

    Rarement

    Goutte, anorexie, perte d'appétit, perte de poids, prise de poids, hyperglycémie, résistance à l'insuline, diminution des concentrations de lipoprotéines de haute densité, augmentation de l'appétit, polydipsie, augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase dans le sang.

    Troubles de la psyché

    Souvent

    Insomnie.

    Rarement

    Dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves pathologiques, cauchemars, diminution de la libido.

    Rarement

    Confusion, changement d'humeur, anxiété.

    Les perturbations du système nerveux

    Souvent

    Maux de tête, neuropathie périphérique, vertiges.

    Rarement

    Somnolence, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de l'attention, troubles de la mémoire, somnolence.

    Rarement

    Evanouissement, convulsions, agesia, perturbation du rythme des phases du sommeil.

    Les violations de la part de l'organe de la vue

    Rarement

    Hyperémie de la conjonctive, sécheresse de la muqueuse des yeux.

    Rarement

    Déficience visuelle.

    Troubles auditifs et de l'équilibre

    Rarement

    Vertige vestibulaire.

    Maladie cardiaque

    Rarement

    Infarctus du myocarde, angine de poitrine, augmentation de la dent QT sur l'électrocardiogramme, tachycardie.

    Rarement

    Infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations.

    Troubles vasculaires

    Rarement

    Augmentation de la pression artérielle, "bouffées de chaleur".

    Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

    Rarement

    Essoufflement, toux, saignements de nez, mal de gorge.

    Rarement

    Rhinorrhée

    Troubles du tractus gastro-intestinal

    Souvent

    La diarrhée.

    Souvent

    Nausées, vomissements, douleurs dans l'abdomen, augmentation de l'activité de l'amylase dans le sang, indigestion, ballonnements, flatulences.

    Rarement

    Pancréatite, gastrite, reflux gastro-œsophagien, stomatite aphteuse, envie de vomir, sécheresse de la muqueuse buccale, gêne abdominale, constipation, augmentation de l'activité lipasique, éructation, altération de la sensibilité de la cavité buccale.

    Rarement

    Stomatite, vomissements avec du sang, chéilite, sécheresse de la membrane muqueuse des lèvres, plaque sur la langue.

    Perturbations du foie et des voies biliaires

    Souvent

    Activité accrue de l'alanine aminotransférase.

    Rarement

    Hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie, augmentation de l'activité transaminase, activité accrue de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang, activité accrue de la gamma glutamyl transférase.

    Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

    Souvent

    Éruption cutanée (y compris maculaire, maculo-papuleuse, papuleuse, érythémateuse et démangeaisons), démangeaisons.

    Rarement

    Angio-œdème, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique, urticaire, eczéma, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes, alopécie, acné, peau sèche, pigmentation des ongles.

    Rarement

    Éruption médicamenteuse avec éosinophilie et manifestations systémiques (ROBEsyndrome), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite, dermatite séborrhéique, lésions cutanées, xérodermie.

    Fréquence inconnue

    Nécrolyse épidermique toxique, pustulose exentémateuse généralisée aiguë.

    Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

    Rarement

    Myalgie, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase dans le sang.

    Rarement

    Raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire.

    Troubles des reins et des voies urinaires

    Rarement

    Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, maladie des calculs rénaux, augmentation de la concentration de créatinine dans le sang, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie, pollakiurie.

    Rarement

    Diminution de la clairance rénale de la créatinine.

    Violations des organes génitaux et de la glande mammaire

    Rarement

    Dysfonction érectile, gynécomastie.

    Troubles généraux et troubles au site d'administration

    Souvent

    Asthénie, fatigue.

    Rarement

    Fièvre, douleur thoracique, œdème périphérique, malaise, fièvre, irritabilité, douleur.

    Rarement

    Frissons, mauvaise santé, xérose de la peau.

    Description de certains effets secondaires

    Téméraire

    Dans les études cliniques, principalement une éruption légère à modérée a été observée. L'éruption apparaît habituellement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaît avec l'utilisation continue du médicament. En cas de réactions cutanées sévères, voir la section "Instructions spéciales". Dans les essais cliniques menés chez des patients préalablement traités par une éruption cutanée, quelle qu'en soit la cause, l'admission de schémas thérapeutiques darunavir et raltégravir, que lors de la prise de darunavir sans raltégravir ou de raltégravir sans darunavir. L'éruption causée par la prise du médicament est apparue avec une fréquence similaire. L'éruption qui s'est développée dans les essais cliniques était légère et modérée et n'a pas conduit à l'arrêt du traitement.

    Lipodystrophie

    La thérapie antirétrovirale combinée entraîne une redistribution de la graisse (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH. La lipodystrophie s'est manifestée sous la forme d'une perte de graisse sous-cutanée périphérique et faciale, d'une augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, d'une hypertrophie de la glande mammaire et d'une accumulation de graisse dorsocervicale (bosse bovine).

    Troubles métaboliques

    La thérapie antirétrovirale combinée entraîne des troubles métaboliques tels que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie.

    Troubles musculo-squelettiques

    Une augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase, de la myalgie, de la myosite et de la rhabdomyolyse (rarement) a été observée avec l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase, en particulier en association avec des nucléosides. inhibiteurs de la transcriptase inverse. Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque reconnus, atteints d'une infection à VIH à un stade ultérieur ou recevant depuis longtemps un traitement antirétroviral combiné. L'incidence de l'ostéonécrose est inconnue.

    Syndrome d'immunodéficience

    Chez les patients infectés par le VIH et présentant une immunodéficience sévère, au début du traitement antirétroviral combiné, des réponses inflammatoires à des infections asymptomatiques ou résiduelles peuvent survenir. Il y avait aussi des maladies auto-immunes (par exemple, la maladie de Graves). Cependant, le moment de l'apparition de la maladie peut varier, et de telles maladies peuvent commencer plusieurs mois après le début du traitement.

    Saignement chez les patients hémophiles

    Il y avait une augmentation de l'incidence des saignements spontanés chez les patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase antirétroviraux.

    Les patients atteints de co-infections de l'hépatite virale À et / ou C

    Chez les patients présentant ces infections, une augmentation de l'activité des transaminases hépatiques était plus fréquente que chez les patients sans hépatite B ou C virale concomitante.

    Surdosage:

    Les informations sur le surdosage aigu lors de la prise de darunavir en association avec le ritonavir chez l'homme sont limitées. Des volontaires sains ont été pris une fois à 3200 mg de darunavir sous la forme d'une solution et jusqu'à 1600 mg sous la forme de comprimés de darunavir en association avec le ritonavir, sans effets indésirables notés.

    L'antidote spécifique est inconnu. En cas de surdosage, une thérapie de soutien générale avec surveillance des paramètres physiologiques de base doit être réalisée. Pour enlever la drogue non-absorbée montre le lavage gastrique ou le lavement nettoyant. Peut être appliqué Charbon actif. Darunavir se lie principalement aux protéines plasmatiques, de sorte qu'une élimination significative de la substance active par dialyse est peu probable

    Interaction:

    Le darunavir, utilisé en association avec le ritonavir, est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE, CYP2ré6 et P-glycoprotéine. L'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir et de médicaments principalement métabolisés par les isoenzymes CYP3UNE, CYP2ré6 et transféré par P-glycoprotéine, la concentration de tels médicaments dans le plasma peut tomber, ce qui peut être la raison de l'amélioration ou de la prolongation de l'effet thérapeutique, ainsi que la cause des effets secondaires.

    L'association de l'association darunavir / ritonavir avec des médicaments dont la clairance dépend en grande partie de l'isoenzyme CYP3UNE, et une augmentation du niveau systémique peut s'accompagner de l'apparition de phénomènes graves et / ou potentiellement mortels (gamme thérapeutique étroite).

    L'effet pharmacocinétique général du ritonavir a été une augmentation du niveau systémique du darunavir d'environ 14 fois avec une dose unique de 600 mg de darunavir en association avec du ritonavir à la dose de 100 mg deux fois par jour. De cette façon, darunavir devrait être utilisé en association avec de faibles doses de ritonavir en tant que «renforçateur» pharmacocinétique.

    Dans une étude clinique utilisant un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2ré6, il y avait une augmentation de l'activité CYP2C9 et CYP2C19 et inhibition de l'activité CYP2ré6 en présence d'une combinaison de darunavir / ritonavir, qui peut être due à la présence d'une faible dose de ritonavir. L'utilisation combinée du darunavir et du ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par l'isoenzyme CYP2ré6 (par exemple flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut augmenter la concentration de ces médicaments dans le plasma, ce qui peut entraîner une augmentation ou une prolongation de leur effet thérapeutique et des réactions indésirables. L'association du darunavir et du ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés CYP2C9 (par exemple, la warfarine) et l'isoenzyme CYP2C19 (par exemple, la méthadone), peut conduire à une diminution du niveau systémique de ces médicaments, ce qui peut entraîner une diminution ou une diminution de leur effet thérapeutique.

    Bien que l'effet sur CYP2C8 étudié seulement dans in vitro, l'association de l'association darunavir / ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés CYP2C8 (par exemple, paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide), peut entraîner une diminution du niveau systémique de ces médicaments, ce qui peut entraîner une diminution ou une diminution de leur effet thérapeutique.

    Médicaments affectant la concentration de darunavir / ritonavir

    Le métabolisme du darunavir et de l'isoenzyme du ritonavir participe CYP3UNE. Les médicaments qui induisent l'activité des isoenzymes CYP3UNE, probablement va renforcer la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution de la concentration de ces médicaments dans le plasma (par exemple, elle concerne la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir). L'utilisation combinée du darunavir et du ritonavir avec d'autres médicaments inhibiteurs des isozymes CYP3UNE, peut réduire la clairance du darunavir et du ritonavir et augmenter leur concentration plasmatique (par exemple, il concerne l'indinavir, les azoles systémiques, en particulier le kétoconazole et le clotrimazole). Ces interactions sont décrites dans le tableau ci-dessous.

    Tableau des interactions médicamenteuses

    Les interactions entre l'association darunavir / ritonavir et les médicaments antirétroviraux et autres sont indiquées dans le tableau ci-dessous (non défini comme «S / O»). La direction de la flèche pour chaque paramètre de pharmacocinétique est basée sur un intervalle de confiance de 90% pour le rapport géométrique moyen qui peut être compris entre (↔), inférieur (↓) ou supérieur (↑) de 80-125%.

    Un certain nombre d'études d'interaction (indiquées par le # dans le tableau ci-dessous) ont été réalisées en utilisant des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un traitement différent. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés. indiqué.

    Le médicament, utilisé en association avec l'association darunavir / ritonavir

    Interaction

    Changement de la moyenne géométrique (%)

    Recommandations pour une utilisation en commun

    PREPARATIONS ANTIRETROVIRALES POUR LE TRAITEMENT DE L'INFECTION A VIH

    Inhibiteurs d'intégrase

    Dolutegravir

    AUC dolutégravir ↓ 32%

    DE24h dolutégravir 38%

    DEmax dolutégravir ↓ 11%

    darunavir ↔ *

    * Basé sur des comparaisons entre des études utilisant des données pharmacocinétiques historiques

    La combinaison de darunavir / ritonavir et dolutégravir peut être utilisé sans ajustement de la dose.

    Elvigegravir

    ASC de l'elvitégravir ↔

    Cmin elvitegrewra ↔

    DEmax elvitegrewra ↔

    ASC du darunavir ↔

    Cmin darunavir 17%

    DEmax darunavira ↔

    Lorsque le darunavir est associé à de faibles doses de ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) en association avec l'elvitégravir, la dose d'elvitégravir doit être de 150 mg une fois par jour.

    La pharmacocinétique et les recommandations posologiques pour d'autres doses de darunavir ou pour l'association avec l'elvitégravir / co-bicystate n'ont pas été établies. Ainsi, l'association darunavir / ritonavir à une dose autre que 600/100 mg deux fois par jour, en association avec l'elvitégravir n'est pas recommandé.

    L'utilisation combinée de darunavir / ritonavir et d'elvitégravir avec du cobicystate n'est pas recommandée.

    Raltegravir

    À la suite de certaines études cliniques, il a été suggéré raltégravir peut provoquer une diminution modérée de la concentration de darunavir dans le plasma.

    On suppose actuellement que l'effet du raltégravir sur la concentration de darunavir dans le plasma n'est pas cliniquement significatif.

    La combinaison de darunavir / ritonavir et raltégravir peut être utilisé sans ajustement de la dose.

    Inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

    Didanosine

    400 mg une fois par jour

    Didanosine AUC ↓ 9%

    Cmin Didanosine H / O

    DEmax didanosine ↓ 16%

    ASC du darunavir ↔

    Cmin darunavira ↔

    DEmax darunavira ↔

    La combinaison de darunavir / ritonavir et didanosine peut être utilisé sans ajustement de la dose.

    La didanosine doit être prise à jeun, donc elle doit être prise 1 heure avant ou 2 heures après avoir pris l'association darunavir / ritonavir avec de la nourriture.

    Fumarate de ténofovir disoproxil

    300 mg une fois par jour

    ASC du ténofovir ↑ 22%

    Cmin ténofovir ↑ 37%

    DEmax ténofovir ↑ 24%

    #ASC du darunavir ↑ 21%

    #Cmin darunavir ↑ 24%

    #DEmax darunavir ↑ 16%

    (↑ concentrations de ténofovir dues à l'influence sur le transport médian de MDR-1 dans les tubules rénaux)

    Lorsque l'association darunavir / ritonavir avec le ténofovir est associée, la surveillance de la fonction rénale peut être démontrée, en particulier chez les patients atteints de maladies systémiques ou rénales, ou avec l'utilisation de médicaments néphrotoxiques.

    Abacavir

    Emtricitabine

    Lamivudine

    Stavudine

    Zidovudine

    Pas étudié. Basé sur les voies d'élimination d'autres INTI (zidovudine, emgricitabine, stavudine, lamivudine), qui sont excrétés principalement par les reins, et l'abacavir, dans le métabolisme duquel le CYP450 ne participe pas, pas d'interactions entre ces médicaments et le darunavir / ritonavir combinaison sont attendus.

    La combinaison de darunavir / ritonavir et peut être utilisé avec ces INTI sans ajustement de la dose.

    Inhibiteurs non nucléosidiques / non nucléotidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

    Efavirenz

    600 mg une fois par jour

    ASC de l'éfavirenz ↑ 21%

    Cmin éfavirenz ↑ 17%

    DEmax éfavirenz ↑ 15%

    #ASC du darunavir ↓ 13%

    # Cmin darunavir ↓ 31%

    #DEmax darunavir ↓ 15%

    (↑ concentration d'éfavirenz due à l'inhibition du CYP3A)

    (↓ concentrations de darunavir dues à l'induction du CYP3A)

    Lorsque l'association darunavir / ritonavir est associée à l'éfavirenz, une surveillance clinique de la toxicité du système nerveux central associée à une augmentation de la concentration d'éfavirenz peut être nécessaire.

    L'utilisation de l'éfavirenz en association avec une combinaison de darunavir / ritonavir à raison de 800/100 mg une fois par jour peut conduire à une valeur sous-optimale de Cminle darunavir. Si éfavirenz devrait être pris en combinaison avec une combinaison de darunavir / ritonavir, vous devez utiliser le régime 600/100 mg 2 fois par jour.

    Etravirine

    100 mg deux fois par jour

    AEC etravirine ↓ 37%

    Cmin étravirine ↓ 49%

    DEmax etravirine ↓ 32%

    ASC du darunavir ↑ 15%

    Cmin darunavira ↔

    DEmax darunavira ↔

    La combinaison darunavir / ritonavir avec 200 mg d'étravirine 2 fois par jour peut être utilisée sans ajustement posologique.

    Nevirapine

    200 mg deux fois par jour

    ASC de la névirapine ↑ 27%

    Cmin névirapine ↑ 47%

    DEmax névirapine ↑ 18%

    #darunavir: concentrations correspondant à des données historiques

    (↑ concentration de névirapine due à l'inhibition du CYP3A)

    La combinaison darunavir / ritonavir / névirapine peut être utilisée sans ajustement posologique.

    Rilpivirine

    150 mg une fois par jour

    ASC de la rilpivirine ↑ 130%

    DEmin rilpivirine ↑ 178%

    DEmax rilpivirine ↑ 79%

    ASC du darunavir ↔

    Cmin darunavira ↓ 11%

    DEmax darunavira ↔

    L'association darunavir / ritonavir / rilpivirine peut être utilisée sans ajustement posologique.

    Inhibiteurs de la protéase du VIH sans ritonavir à faible dose supplémentaire

    **

    Atazanavir

    300 mg une fois par jour

    AUC atazanavir ↔

    Cmin atazanavir ↑ 52%

    DEmax atazanavir ↓ 11%

    #ASC du darunavir ↔

    #Cmin darunavira ↔

    #DEmax darunavira ↔

    Atazanavir: une comparaison de l'atazanavir / ritonavir 300/100 mg une fois par jour et de l'atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec darunavir / ritonavir 400/100 mg 2 fois par jour.

    Darunavir: Comparaison du darunavir / ritonavir 400/100 mg 2 fois par jour avec du darunavir / ritonavir 400/100 mg 2 fois par jour en association avec l'atazanavir 300 mg une fois par jour

    La combinaison de darunavir / ritonavir et atazanavir peut être utilisé sans ajustement de la dose.

    Indinavir

    800 mg deux fois par jour

    ASC de l'indinavir ↑ 23%

    Cmin indinavir ↑ 125%

    DEmax indinavir ↔

    #ASC du darunavir ↑ 24%

    #Cmin darunavir ↑ 44%

    #DEmax darunavir ↑ 11%

    Indinavir: Une comparaison de l'indinavir / ritonavir 800/100 mg deux fois par jour avec de l'indinavir / darunavir / ritonavir 800/400/100 mg deux fois par jour.

    Darunavir: Comparaison du darunavir / ritonavir 400/100 mg 2 par jour avec le darunavir / ritonavir 400/100 mg en association avec l'indinavir 800 mg deux fois par jour.

    En association avec l'association darunavir / ritonavir, il peut être nécessaire d'ajuster la dose d'indinavir de 800 mg 2 fois par jour à 600 mg deux fois par jour en cas d'intolérance.

    Saquinavir

    1 000 mg 2 fois par jour

    #ASC du darunavir ↓ 26%

    #Cmin darunavir ↓ 42%

    #DEmax darunavir ↓ 17%

    ASC du saquinavir ↓ 6%

    Cmin saquinavir ↓ 18%

    DEmax saquinavir ↓ 6%

    Saquinavir: Comparaison de saquinavir / ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour et de saquinavir / darunavir / ritonavir a 1000/400/100 mg deux fois par jour.

    Darunavir: Comparaison du darunavir / ritonavir 400/100 mg 2 fois par jour et du darunavir / ritonavir 400/100 mg en association avec le saquinavir 1000 mg deux fois par jour.

    L'association darunavir / ritonavir n'est pas recommandée avec le saquinavir.

    Inhibiteurs de la protéase du VIH - en association avec de faibles doses de ritonavir **

    Lopinavir / ritonavir

    400/100 mg deux fois par jour

    ASC du lopinavir ↑ 9%

    Cmin lopinavir ↑ 23%

    DEmax lopinavir ↓ 2%

    ASC du darunavir ↓ 38% *

    Cmin darunavira ↓ 51% *

    DEmax darunavir ↓ 21% *

    En raison d'une diminution de la concentration (AUC) de darunavir de 40%, des doses appropriées de cette association n'ont pas été établies.

    Ainsi, l'association de l'association darunavir / ritonavir avec une association médicamenteuse incluant lopinavir / ritonavir est contre-indiquée.

    Lopinavir / ritonavir

    533 / 133,3 mg deux fois par jour

    ASC du lopinavir ↔

    Cmin lopinavir ↑ 13%

    DEmax lopinavir ↑ 11%

    ASC du darunavir ↓ 41%

    Cmin darunavira ↓ 55%

    DEmax darunavir ↓ 21%

    * basé sur des valeurs de dose non normalisées

    ANTAGONISTES DU RECEPTEUR CCR5

    Maraviroc

    150 mg deux fois par jour

    ASC du maraviroc ↑ 305%

    Cmin maraviroc N / O

    DEmax maraviroc ↑ 129% Les concentrations de darunavir et de ritonavir concordaient avec les données historiques.

    Lorsqu'elle est associée à une association darunavir / ritonavir, la dose de maraviroc doit être de 150 mg deux fois par jour.

    ANESTHÉSIQUE

    Alfentanil

    Pas étudié.Dans le métabolisme de l'alfentanil est impliqué l'isozyme CYP3A, en conséquence, il peut être inhibé par le darunavir, utilisé avec de faibles doses de ritonavir.

    Lorsque l'application conjointe skombinatsiey darunavir / ritonavir peut nécessiter une réduction de la dose d'alfentanil et le suivi du risque de dépression respiratoire prolongée ou retardée.

    MOYENS ANTI-ANGINAL / ANTIARITHMIQUE

    Disopyramide

    Flécaïnide

    Mexiletin

    Propafénone

    Pas étudié. Il est entendu que darunavir augmentera la concentration de ces médicaments antiarythmiques dans le plasma (inhibition de l'isoenzyme CYP3A).

    Des précautions sont nécessaires, de plus, il est recommandé de surveiller la concentration thérapeutique (si disponible) de ces médicaments antiarythmiques lorsqu'ils sont combinés avec l'association darunavir / ritonavir.

    Amiodarone

    Bepridil

    Dronedaron

    Lidocaine (systémique)

    Quinidine

    Ranolazine

    Contre-indiqué l'utilisation de combinaison de darunavir / ritonavir avec amiodarone, bepridilom, dronedarone, lidocaine (systémique), quinidine ou ranolazinom.

    Digoxin

    0,4 mg une fois

    Digoxine AUC ↑ 61%

    Cmin digoxine H / O

    DEmax digoxine ↑ 29%

    (↑ concentrations de digoxine dues à une inhibition probable de la P-glycoprotéine)

    Parce que le digoxine est caractérisée par une plage thérapeutique étroite, dans le cas de la nomination de la digoxine chez les patients recevant du darunavir / ritonavir, il est initialement recommandé d'utiliser la dose minimale possible de digoxine.

    Ensuite, une titration prudente de la dose de digoxine doit être effectuée afin d'obtenir l'effet clinique souhaité dans le contexte de l'évaluation de l'état clinique général du patient.

    ANTIBIOTIQUES

    Clarithromycine

    500 mg deux fois par jour

    ASC de la clarithromycine ↑ 57%

    Cmin clarithromycine ↑ 174%

    DEmax clarithromycine ↑ 26%

    #ASC du darunavir ↓ 13%

    #Cmin darunavir ↑ 1%

    #DEmax darunavir ↓ 17%

    Des concentrations de 14-OH-clarithromycine n'ont pas été détectées lorsqu'elles étaient associées à une association darunavir / ritonavir.

    (↑ concentrations de clarithromycine dues à l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A et à l'inhibition possible de la P-glycoprotéine).

    La prudence est recommandée lors du partage de clarithromycine avec une combinaison de darunavir / ritonavir

    ANTICOAGULANTS

    Apixaban

    Dabigatran etexilate

    Rivaroxaban

    Pas étudié.

    L'utilisation combinée de darunavir avec des anticoagulants peut augmenter leur concentration (inhibition de l'isoenzyme CYP3A et / ou P-glycoprotéine).

    L'utilisation d'une combinaison de darunavir / ritonavir avec ces anticoagulants n'est pas recommandée.

    Warfarine

    Pas étudié.

    En association avec le darunavir et de faibles doses de ritonavir, une modification de la concentration de warfarine est possible.

    Lorsqu'il est combiné avec la warfarine avec une combinaison de darunavir / ritonavir, la surveillance de la relation international normalisée (INR).

    PREPARATIONS ANTI-TRAITEMENT

    Phénobarbital

    Phénytoïne

    Pas étudié.

    Phénobarbital et phénytoïne probablement provoquer une diminution des concentrations de darunavir dans le plasma (induction des enzymes du CYP450).

    L'association darunavir / ritonavir ne doit pas être utilisée en association avec ces médicaments.

    Carbamazépine

    200 mg deux fois par jour

    AUC carbamazépine ↑ 45%

    Cmin carbamazépine ↑ 54%

    DEmax carbamazépine ↑ 43%

    ASC du darunavir ↔

    Cmin darunavir ↓ 15%

    DEmax darunavira ↔

    Aucun ajustement posologique de l'association darunavir / ritonavir n'est recommandé. Si une combinaison de darunavir / ritonavir et de carbamazépine est requise, la surveillance des effets indésirables potentiels liés à la carbamazépine doit être évitée.

    Il est nécessaire de contrôler la concentration de carbamazépine, en outre, le titrage de sa dose est nécessaire afin de fournir une réponse adéquate. Sur la base des résultats obtenus, il peut être nécessaire de réduire la dose de carbamazépine en présence d'une association darunavir / ritonavir de 25% à 50%.

    ANTI-DÉPRESSEURS

    Paroxetine 20 mg

    1 fois par jour

    ASC de la paroxétine ↓ 39%

    Cmin paroxétine ↓ 37%

    DEmax paroxétine ↓ 36% *

    #ASC du darunavir ↔

    #Cmin darunavira ↔

    #DEmax darunavira ↔

    Dans le cas de l'utilisation combinée d'antidépresseurs avec l'association darunavir / ritonavir, l'approche recommandée est le titrage de la dose d'antidépresseurs basée sur l'évaluation clinique de la réponse à ce médicament. En outre, les patients recevant des doses stables d'antidépresseurs qui commencent un traitement par l'association darunavir / ritonavir doivent faire l'objet d'une surveillance afin de trouver une réponse aux antidépresseurs.

    Sertraline

    50 mg une fois par jour

    AUC sertraline ↓ 49%

    Cmin sertraline ↓ 49%

    DEmax sertraline ↓ 44%

    #ASC du darunavir ↔

    #Cmin darunavir ↓ 6%

    #DEmax darunavira ↔

    Amitriptyline

    Desipramine

    Imipramine

    Nortriptyline

    Trazodone

    L'association de l'association darunavir / ritonavir avec ces antidépresseurs peut augmenter la concentration des antidépresseurs (inhibition du CYP2D6 et / ou du CYP3A).

    Lorsque l'association darunavir / ritonavir est utilisée avec ces antidépresseurs, une surveillance clinique est recommandée, de plus, un ajustement posologique de ces antidépresseurs peut être nécessaire.

    Médicaments antihypertenseurs

    Voriconazole

    Pas étudié.

    Le ritonavir peut réduire la concentration de voriconazole dans le plasma (induction des enzymes du CYP450 par le ritonavir).

    Le voriconazole ne doit pas être utilisé en association avec une association darunavir / ritonavir, à moins que le voriconazole soit nécessaire sur la base d'une évaluation du rapport bénéfice / risque.

    Kétoconazole

    200 mg deux fois par jour

    ASC du kétoconazole ↑ 212%

    Cmin kétoconazole ↑ 868%

    DEmax kétoconazole ↑ 111%

    ASC du darunavir ↑ 42%

    Cmin darunavir ↑ 73%

    DEmax darunavir ↑ 21%

    (inhibition du CYP3A)

    Des précautions doivent être prises, un suivi clinique est recommandé.

    Si une utilisation combinée est requise, la dose quotidienne de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg.

    Fluconazole

    Posaconazole

    Pas étudié.

    Le darunavir peut augmenter la concentration de médicaments antifongiques dans le plasma (inhibition de la P-glycoprotéine), posaconazole peut augmenter la concentration de darunavir (inhibition de l'isoenzyme CYP3A).

    Des précautions doivent être prises, un suivi clinique est recommandé.

    Itraconazole

    Pas étudié.

    L'utilisation systémique combinée d'itraconazole et de darunavir en association avec de faibles doses de ritonavir peut augmenter la concentration de darunavir dans le plasma.

    Simultanément, une augmentation de la concentration d'itraconazole dans le plasma par le darunavir à faibles doses de ritonavir (inhibition de l'isoenzyme CYP3A) est possible.

    Des précautions doivent être prises, un suivi clinique est recommandé. Si une utilisation combinée est requise, la dose quotidienne d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg.

    Clotrimazole

    Pas étudié.

    L'utilisation systémique conjointe de clotrimazole et de darunavir avec de faibles doses de ritonavir peut augmenter la concentration de darunavir dans le plasma. AUC24h darunavir ↑ 33% (basé sur le modèle de population de la pharmacocinétique).

    Si une utilisation conjointe avec le clotrimazole est nécessaire, des précautions doivent être prises, une surveillance clinique est recommandée.

    PREPARATIONS ANTIPOGRAPHIQUES

    Colchicine

    Pas étudié.

    L'utilisation combinée de la colchicine et du darunavir avec de faibles doses de ritonavir peut augmenter la concentration de colchicine.

    Si une thérapie de combinaison est requise darunavir / ritonavir, les patients avec une fonction hépatique normale ou une fonction rénale sont recommandés pour réduire la dose de colchicine ou arrêter de prendre ce médicament.

    Les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale ne doivent pas être utilisés la colchicine en association avec une combinaison de darunavir / ritonavir.

    MOYENS ANTI-MALIGNES

    Artéméther / Luméfantrine

    80/480 mg,

    6 doses après 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures

    AUC Artemeter ↓ 16%

    Cmin artemeter ↔

    DEmax artemeter ↓ 18%

    ASC de la dihydroartémisinine ↓ 18%

    Cmin dihydroartémisinine ↔

    DEmax dihydroartémisinine ↓ 18%

    Lumefantrine AUC ↑ 175%

    Cmin luméfantrine ↑ 126%

    DEmax luméfantrine ↑ 65%

    ASC du darunavir ↔

    Cmin darunavir ↓ 13%

    DEmax darunavira ↔

    Le darunavir peut être utilisé en association avec l'artéméther / lumefantrine sans ajustement posologique; Cependant, en raison de l'augmentation de la concentration de luméfantrine, cette combinaison doit être utilisée avec précaution.

    PREPARATIONS ANTI-TUBERCULOSE

    Rifampicine

    Rifapentin

    Pas étudié. Rifapentin et rifampicine sont des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A, ils ont provoqué une diminution marquée des concentrations d'autres inhibiteurs de la protéase, ce qui peut conduire à une inefficacité virologique et au développement d'une résistance (induction des enzymes CYP450). Pour tenter de surmonter la réduction de la concentration en augmentant la dose d'autres inhibiteurs de la protéase en association avec de faibles doses de ritonavir, une forte incidence de réactions hépatiques a été observée.

    L'utilisation de rifapentin avec une combinaison de darunavir / ritonavir n'est pas recommandée.

    Traitement combiné contre-indiqué avec la rifampicine avec une combinaison de darunavir / ritonavir.

    Rifabutine

    150 mg une fois tous les 2 jours

    AUC *** rifabutine ↑ 55%

    Cmin*** Rifabutine N / O

    DEmax*** rifabutine ↔

    ASC du darunavir ↑ 53%

    Cmin darunavir ↑ 68%

    DEmax darunavir ↑ 39%

    *** la somme des dérivés actifs de la rifabutine (médicament de départ + métabolite 25-O-désacétyle)

    Dans une étude de l'interaction, des concentrations systémiques quotidiennes comparables de rifabutine ont été observées lorsqu'elles étaient administrées à la dose de 300 mg une fois par jour en monothérapie et de 150 mg tous les deux jours en association au darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour). dans le métabolite actif quotidien (25-O-désacétyl rifabutine). En outre, l'ASC des dérivés actifs de la rifabutine (médicament de départ + métabolite 25-O-désacétyle) a augmenté de 1,6 fois, tandis que la valeur de Cmaxreste comparable.

    Actuellement, il n'y a pas de données comparées à la dose standard de 150 mg une fois par jour.

    (La rifabutine est un inducteur et un substrat de l'isoenzyme CYP3A). Lorsque l'association darunavir / ritonavir / rifabutine (150 mg tous les deux jours) a été combinée, il y a eu une augmentation de la concentration systémique de darunavir.

    Il est recommandé aux patients recevant un traitement combiné de réduire la dose de rifabutine de 75% de la dose habituelle de 300 mg / jour (par exemple, 150 mg tous les deux jours), ainsi qu'une surveillance plus fréquente des effets indésirables liés à la rifabutine. problèmes de sécurité, une augmentation supplémentaire de l'intervalle entre l'administration de rifabutine et / ou la surveillance de la concentration en rifabutine doit être envisagée.

    Il est nécessaire d'étudier les recommandations officielles sur le traitement approprié de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH.

    D'après le profil d'innocuité de l'association darunavir / ritonavir, une augmentation de la dose de ritonavir associée à un traitement par la rifabutine ne nécessite pas d'ajustement posologique de l'association darunavir / ritonavir.

    Basé sur la modélisation pharmacocinétique, cette réduction de dose de 75% s'applique également aux patients recevant rifabutine à une dose différente de 300 mg / jour.

    PREPARATIONS ANTITUMORALES

    Dasatinib

    Nilotinib

    Vinblastine

    Vincristine

    Everolimus

    Pas étudié.Il est suggéré que l'association darunavir / ritonavir augmente la concentration de ces médicaments antitumoraux dans le plasma (inhibition de l'isoenzyme CYP3A).

    Lorsque ces médicaments sont combinés avec l'association darunavir / ritonavir, une augmentation de leur concentration est possible, augmentant ainsi potentiellement les effets indésirables couramment observés lors de l'utilisation de ces médicaments.

    Des précautions doivent être prises lors de la prescription de l'un de ces médicaments antitumoraux en association avec l'association darunavir / ritonavir.

    L'utilisation combinée d'everolimus avec une combinaison de darunavir / ritonavir n'est pas recommandée.

    Médicaments antiplaquettaires

    Tikagrelor

    Pas étudié.

    La co-administration avec une combinaison de darunavir / ritonavir peut entraîner une augmentation significative de la concentration de ticagrélor.

    L'utilisation concomitante de l'association darunavir / ritonavir et du ticagrélor est contre-indiquée.

    Il est recommandé d'utiliser d'autres médicaments antiplaquettaires, qui ne sont pas affectés par l'inhibition ou l'induction du CYP (par exemple, prasugrel).

    PREPARATIONS ANTIPSYCHOTIQUES / NEUROLEPTIQUES

    Quétiapine

    En raison de l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A, le darunavir devrait augmenter la concentration des antipsychotiques / antipsychotiques.

    L'association du darunavir / ritonavir à la quétiapine est contre-indiquée, car elle peut augmenter la toxicité associée à la quétiapine.

    Une augmentation des concentrations de quétiapine peut entraîner un coma.

    Perphénazine

    Risperidone

    Thioridazine

    Pimozide

    Sertindole

    Pas étudié.

    Il est suggéré que l'association darunavir / ritonavir augmente la concentration de ces antipsychotiques dans le plasma (inhibition de l'isoenzyme CYP2D6 et / ou de la glycoprotéine P).

    Si ces médicaments sont associés à une association darunavir / ritonavir, une réduction de la dose peut être nécessaire.

    L'association du darunavir / ritonavir avec le pimozide ou le sertindole est contre-indiquée.

    BETA-ADRENOBLATEURS

    Carvedilol

    Métoprolol

    Timolol

    Pas étudié. Il est entendu que darunavir augmentera la concentration de ces bêta-adrénobloquants dans le plasma.

    (inhibition de l'isoenzyme CYP2D6)

    Avec l'utilisation conjointe de darunavir avec des bêta-adrénobloquants, une surveillance clinique est recommandée. La question de la réduction de la dose de bêta-bloquant doit être abordée.

    BLOQUANTS DE CANAUX DE CALCIUM "LENT"

    Amlodipine

    Diltiazem

    Felodipine

    Nicardipine

    Nifédipine

    Vérapamil

    Pas étudié. On peut supposer qu'une combinaison de darunavir / ritonavir peut augmenter la concentration de bloqueurs de canaux calciques lents dans le plasma (inhibition des isoenzymes CYP3A et / ou CYP2D6).

    Lorsque ces médicaments sont utilisés conjointement avec l'association darunavir / ritonavir, un suivi clinique des effets thérapeutiques et secondaires.

    Glucocorticostéroïdes

    Fluticasone

    Budesonide

    Dans une étude clinique dans laquelle ritonavir à la dose de 100 mg en capsules deux fois par jour en association avec 50 μg de propionate de fluticasone par voie intranasale (4 fois par jour) pendant 7 jours chez des volontaires sains, une augmentation significative des concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone a été observée. le cortisol endogène a diminué d'environ 86% (intervalle de confiance à 90% 82-89%). Avec l'application par inhalation de fluticasone, des effets plus prononcés peuvent être observés. Chez les patients recevant ritonavir et fluticasone inhalation ou administration orale, des effets systémiques glucocorticostéroïdes ont été rapportés, y compris le syndrome de Cushing et la suppression des surrénales; ceci peut également être observé avec l'utilisation d'autres glucocorticostéroïdes métabolisés avec la participation de P4503A, par exemple, le budésonide. Les effets de concentrations élevées de fluticasone sur la concentration de ritonavir dans le plasma sont inconnus.

    L'utilisation combinée de l'association darunavir / ritonavir avec ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée à moins que le bénéfice potentiel du traitement ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques des glucocorticostéroïdes.

    La question de réduire la dose d'un glucocorticostéroïde avec un soin

    surveillance des effets locaux et systémiques, ou passage à un autre corticostéroïde qui n'est pas un substrat de l'isoenzyme CYP3A (par exemple, béclométhasone). De plus, en cas d'annulation de glucocorticoïdes, une réduction progressive de la dose sur une période plus longue peut être nécessaire.

    Dexaméthasone

    (systématiquement)

    Pas étudié.

    La dexaméthasone peut réduire la concentration de darunavir dans le plasma.

    (induction de l'isoenzyme CYP3A)

    La dexaméthasone en tant que médicament systémique doit être utilisée avec précaution en association avec une association darunavir / ritonavir.

    Prednisolone

    Pas étudié.

    Le darunavir peut augmenter la concentration de prednisone dans le plasma (inhibition de l'isoenzyme CYP3A).

    L'utilisation combinée de darunavir / ritonavir et de prednisone peut augmenter le risque d'effets systémiques des glucocorticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne.

    Lors de l'utilisation de l'association darunavir / ritonavir avec des glucocorticostéroïdes, une surveillance clinique est recommandée.

    ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L'ENDOTHELINE

    Boszentan

    Non étudié. L'utilisation combinée du bosentan avec l'association darunavir / ritonavir peut augmenter la concentration de bosentan dans le plasma.

    Lorsque l'association darunavir / ritonavir est recommandée, surveiller la tolérabilité du bosentan.

    MÉDICAMENTS ANTIVIRAUX POUR L'ACTION DIRECTE EN THÉRAPIE DE L'HÉPATITE C

    Inhibiteurs de protéase NS3-4A

    Telaprevir

    750 mg toutes les 8 heures

    ASC du télaprévir ↓ 35%

    Cmin télaprévir ↓ 32%

    DEmax télaprévir ↓ 36%

    AUC12h darunavira ↓ 40%

    Cmin darunavir ↓ 42%

    DEmax darunavira ↓ 40%

    L'association darunavir / ritonavir n'est pas recommandée en association avec le télaprévir.

    Bocéprévir

    800 mg 3 fois par jour

    ASC du bocéprévir ↓ 32%

    DEmin bocéprévir ↓ 35%

    DEmax bocéprévir ↓ 25%

    ASC du darunavir ↓ 44%

    Cmin darunavir ↓ 59%

    DEmax darunavir ↓ 36%

    L'association darunavir / ritonavir n'est pas recommandée en association avec le bocéprévir.

    Symeprevir

    ASC du siméprévir ↑ 159%

    Cmin simeprevira ↑ 358%

    DEmax simeprevira ↑ 79%

    ASC du darunavir ↑ 18%

    Cmin darunavir ↑ 31%

    DEmax darunavira ↔

    La dose de siméprévir dans cette étude d'interaction était de 50 mg lorsqu'elle était associée au darunavir / ritonavir et de 150 mg dans le groupe en monothérapie avec le siméprévir.

    L'association darunavir / ritonavir n'est pas recommandée en association avec le siméprévir.

    PRÉPARATIONS VÉGÉTALES

    Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)

    Pas étudié.

    Il est suggéré que le millepertuis réduira considérablement la concentration de darunavir et de ritonavir dans le plasma (induction du CYP450).

    L'association darunavir / ritonavir est contre-indiquée en association avec des préparations contenant de l'extrait de millepertuis perforé (Hypericum perforatum).

    Si le patient reçoit déjà un millepertuis, il est nécessaire de l'annuler et, si possible, d'analyser le niveau du virus.

    La concentration de darunavir (ainsi que le ritonavir) peut augmenter avec l'élimination du millepertuis.

    Cet effet inducteur peut persister pendant au moins deux semaines après l'enlèvement du millepertuis.

    INHIBITEURS DE L'HMG-CO-A-REDUCTASE (STATINE)

    Lovastatine

    Simvastatine

    Pas étudié. Une augmentation significative des concentrations de lovastatine et de simvastatine dans le plasma est suggérée en association avec le darunavir et de faibles doses de ritonavir (inhibition de l'isoenzyme CYP3A).

    Une augmentation de la concentration de lovastatine ou de simvastatine dans le plasma peut provoquer une myopathie, y compris une rhabdomyolyse. Ainsi, l'utilisation combinée de darunavir / ritonavir avec de la lovastatine ou de la simvastatine est contre-indiquée.

    Atorvastatine

    10 mg une fois par jour

    ASC atorvastatine ↑ 3-4 fois

    Cmin atorvastatine ↑ à ≈ 5,5-10 fois

    DEmax atorvastatine ↑ ≈ 2 fois#darunavir

    Dans le cas de l'utilisation de l'atorvastatine avec l'association darunavir / ritonavir, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg une fois par jour. Une augmentation graduelle de la dose d'atorvastatine peut être possible en fonction de la réponse clinique.

    Pravastatine

    40 mg une fois

    Pravastatine AUC ↑ 81% *

    Cmin pravastatine N / O

    DEmax pravastatine ↑ 63%

    * une sous-population limitée de patients a montré une augmentation à 5 fois

    Si l'utilisation conjointe de la pravastatine avec l'association darunavir / ritonavir est requise, il est recommandé de commencer par la dose minimale possible de pravastatine avec un titrage à l'effet clinique souhaité avec surveillance de la sécurité.

    Rosuvastatin

    10 mg une fois par jour

    ASC de la rosuvastatine ↑ 48% *

    DEmax rosuvastatine ↑ 144% *

    * Basé sur des données publiées

    Si une application conjointe de la rosuvastatine et de l'association darunavir / ritonavir est requise, il est recommandé de débuter par la dose la plus faible possible de rosuvastatine avec titration à l'effet clinique souhaité avec surveillance de la sécurité.

    H2-gistaminovyh bloqueurs des récepteurs

    Ranitidine

    150 mg deux fois par jour

    #ASC du darunavir ↔

    #Cmin darunavira ↑ ↔

    #DEmax darunavir ↑ ↔

    L'association darunavir / ritonavir peut être utilisée en association avec H2- récepteurs de l'histamine avec des bloqueurs sans correction de dose.

    Immunosuppresseurs

    Cyclosporine

    Sirolimus

    Tacrolimus

    Everolimus

    Pas étudié.

    La concentration de ces immunosuppresseurs augmentera en association avec une association darunavir / ritonavir (inhibition de l'isoenzyme CYP3A).

    En cas d'utilisation conjointe, un suivi thérapeutique de la concentration des immunosuppresseurs est recommandé.

    L'utilisation combinée d'everolimus avec une combinaison de darunavir / ritonavir n'est pas recommandée.

    INHALATION BETA-ADRÉNOMÉTIQUE

    Salmétérol

    Pas étudié.

    L'association du salmétérol et du darunavir à de faibles doses de ritonavir peut entraîner une augmentation des concentrations de salmétérol dans le plasma.

    L'utilisation combinée de salmétérol avec une combinaison de darunavir / ritonavir n'est pas recommandée. L'utilisation de cette association peut augmenter le risque d'effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, notamment l'allongement de l'intervalle QT, les battements cardiaques graves et la tachycardie sinusale.

    ANALYTIQUE NARCOTIQUE / THÉRAPIE DE DÉPENDANCE OPIODE

    Méthadone

    Les doses individuelles dans la gamme de 55 à 150 mg une fois par jour

    AUC R (-) méthadone ↓ 16%

    Cmin R (-) méthadone ↓ 15%

    DEmax R (-) méthadone ↓ 24%

    Au début d'une application conjointe avec une combinaison de darunavir / ritonavir, un ajustement de la dose de méthadone n'est pas nécessaire. Cependant, en cas d'utilisation combinée sur une période plus longue, une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en raison de l'induction de son métabolisme par le ritonavir. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée, car certains patients peuvent nécessiter une correction du traitement d'entretien.

    Buprénorphine / naloxone

    8/2 mg - 16/4 mg une fois par jour

    Buprénorphine AUC ↓ 11%

    DEmin buprénorphine

    DEmax buprénorphine ↓ 8%

    ASC de la norbuprénorphine ↑ 46%

    Cmin norbuprénorphine ↑ 71%

    DEmax norbuprénorphine ↑ 36%

    ASC de naloxone ↔

    Cmin Naloxone N / O

    DEmax naloxone

    La signification clinique de l'augmentation des paramètres de la pharmacocinétique de la norbuprénorphine n'a pas été établie. Lorsqu'il est associé à l'association darunavir / ritonavir, l'ajustement posologique de la buprénorphine peut ne pas être nécessaire, néanmoins une surveillance clinique attentive est recommandée pour les symptômes de toxicité aux opiacés.

    PRÉPARATIONS RÉPÉTÉES PAR CONTACT ORAUX CONTENANT DE L'OESTROGÈNE

    Ethinylestradiol Norethindrone

    35 μg / 1 mg une fois par jour

    ASC de l'éthinylestradiol ↓ 44%

    Cmin éthinylestradiol ↓ 62%

    DEmax éthinylestradiol ↓ 32%

    ASC de la noréthindrone ↓ 14%

    Cmin noréthindrone ↓ 30%

    DEmax noréthindrone

    Si des contraceptifs contenant des œstrogènes sont utilisés en association avec une association darunavir / ritonavir, l'utilisation de contraceptifs alternatifs ou supplémentaires est recommandée. Les patients recevant des œstrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être surveillés afin de détecter les symptômes d'une carence en œstrogènes.

    INHIBITEURS DE PHOSPHODYESTERASE DE TYPE 5-GO (PDE-5)

    Pour le traitement de la dysfonction érectile

    Avanafil

    Sildénafil

    Tadalafil

    Vardénafil

    Dans l'étude de l'interaction# Des concentrations systémiques comparables de sildénafil ont été observées après une dose unique de 100 mg de sildénafil en monothérapie et une dose de 25 mg en association avec une association darunavir / ritonavir.

    L'utilisation de l'avanafil en association avec l'association darunavir / ritonavir n'est pas recommandée. Les autres inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de la dysfonction érectile en association avec l'association darunavir / ritonavir doivent être utilisés avec précaution.Si l'administration concomitante de darunavir / ritonavir et de sildénafil, de vardénafil ou de tadalafil est recommandée, le sildénafil doit être pris en association. dose unique n'excédant pas 25 mg en 48 heures, vardénafil en une seule dose n'excédant pas 2,5 mg en 72 heures ou tadalafil en une seule dose n'excédant pas 10 mg pendant 72 heures.

    Pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

    Sildénafil

    Tadalafil

    Pas étudié.

    L'utilisation conjointe du sildénafil ou du tadalafil en tant que médicaments pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et du darunavir à faibles doses de ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration de sildénafil ou de tadalafil dans le plasma.

    Une dose sûre et efficace de sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire lorsqu'il est utilisé en association avec l'association darunavir / ritonavir n'a pas été établie.

    Potentiellement, il est possible d'augmenter l'incidence des événements indésirables liés au sildénafil (y compris les troubles visuels, l'hypotension, les érections prolongées et la syncope). Ainsi, l'utilisation concomitante de l'association darunavir / ritonavir avec le sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. L'utilisation conjointe du tadalafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec une association darunavir / ritonavir n'est pas recommandée.

    LES INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

    Oméprazole

    20 mg une fois par jour

    #ASC du darunavir ↔

    #Cmin darunavira ↔

    #DEmax darunavira ↔

    L'association darunavir / ritonavir peut être utilisée en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons sans ajustement de la dose.

    PRÉPARATIONS SÉDANTES / DE RANDONNÉE

    Buspirone

    Clorazépate

    Diazépam

    Estazolam

    Flurazépam

    Triazolam

    Zolpidem

    Midazolam

    Pas étudié.

    Les sédatifs / hypnotiques sont fortement métabolisés par l'isoenzyme CYP3A.

    L'utilisation conjointe avec une combinaison de darunavir / ritonavir peut entraîner une augmentation significative de la concentration de ces médicaments.

    Basé sur des données sur d'autres inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A est supposé. que lorsque l'utilisation conjointe de midazolam par voie orale avec le médicament darunavir avec de faibles doses de ritonavir, il y aura une augmentation significative des concentrations de midazolam dans le plasma.

    Lorsque l'application conjointe de midazolam par voie parentérale avec le médicament darunavir avec de faibles doses de ritonavir, une augmentation significative de la concentration de cette benzodiazépine est possible.

    Les données sur l'utilisation conjointe du midazolam par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de la protéase indiquent la possibilité d'une augmentation du taux de midazolam dans le plasma de 3-4 fois.

    Lorsque le médicament est utilisé ensemble darunavir avec ces sédatifs / hypnotiques et médicaments, une surveillance clinique est recommandée, de plus, la question de la réduction de la dose de ces médicaments devrait être abordée.

    L'utilisation d'une combinaison de darunavir / ritonavir et de triazolam est contre-indiquée.

    Application de la drogue darunavir avec de faibles doses de ritonavir et de midazolam par voie orale est contre-indiqué (voir rubrique «Contre-indications»); tandis qu'avec la drogue darunavir avec de faibles doses de ritonavir et de midazolam, des soins parentéraux doivent être pris.

    Si midazolam parentérale sera utilisé en combinaison avec le médicament darunavir avec de faibles doses de ritonavir, le traitement doit être initié dans une unité de soins intensifs ou dans des conditions similaires dans lesquelles une surveillance clinique approfondie et un traitement approprié peuvent être fournis en cas de dépression du centre respiratoire et / ou de sédation prolongée.

    Il est nécessaire de résoudre le problème de la correction de la dose de midazolam, surtout s'il est utilisé plus d'une fois.

    ** L'efficacité et l'innocuité du darunavir associé au ritonavir à 100 mg et à tout autre inhibiteur du VIH (p. Ex., (Phospho) amprénavir, nelfinavir et tipranavir) chez les patients infectés par le VIH n'ont pas été établies. Selon les lignes directrices actuelles pour le traitement des patients infectés par le VIH, les régimes de traitement comprenant 2 inhibiteurs de la protéase ne sont généralement pas recommandés.

    Instructions spéciales:

    Les patients doivent être informés que les médicaments antirétroviraux modernes ne guérissent pas l'infection par le VIH et n'empêchent pas la transmission du VIH, y compris la transmission sexuelle. Les patients devraient expliquer le besoin de précautions appropriées. Dans le contexte de la pharmacothérapie, il est nécessaire d'évaluer régulièrement la réponse virologique. En l'absence ou la perte d'une réponse virologique, une étude doit être menée sur la présence de résistance.

    Patients précédemment traités - une fois par jour

    La combinaison darunavir / ritonavir ne doit pas être utilisée à la fréquence de 1 fois par jour chez les patients, les inhibiteurs de la protéase préalablement reçus et ayant au moins une mutation ayant provoqué une résistance au darunavir (V11I, V32je, L33F, je47V, je50V, je54M, je54L, T74R. L76V, je84V et L89V) ou avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥ 100 000 copies / ml et la quantité CD4+ cellules <100 x 106/ l. L'utilisation de l'association darunavir / ritonavir avec un traitement de base optimisé (TCC), y compris 2 INTI ou plus, n'a pas été étudiée chez ces patients. Les données sur l'utilisation chez les patients ayant d'autres groupes VIH-1, à l'exception du groupe B, sont limitées.

    Patients âgés

    Les informations sur l'association darunavir / ritonavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant très limitées, il convient d'être prudent dans le traitement de ces patients car ils sont plus susceptibles d'avoir un dysfonctionnement hépatique et sont plus susceptibles de souffrir de maladies concomitantes ou de darunavir. prendre une thérapie de combinaison.

    La biodisponibilité absolue après une dose unique de 600 mg de darunavir était d'environ 37% et a augmenté jusqu'à environ 82% après la prise de darunavir en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. L'effet global de l'amélioration de la pharmacocinétique du darunavir avec le ritonavir a été approximativement multiplié par 14 dans la concentration de darunavir dans le plasma après avoir pris une dose de ce médicament (600 mg) en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. De cette façon, darunavir Il doit être pris uniquement en association avec une faible dose de ritonavir comme activateur pharmacocinétique. Une augmentation de cette dose de ritonavir n'entraîne pas d'augmentation significative de la concentration de darunavir dans le plasma et il n'est donc pas recommandé d'augmenter la dose de ritonavir.

    Réactions cutanées sévères

    Chez 0,4% des patients atteints de darunavir, des réactions cutanées sévères ont été détectées, pouvant s'accompagner d'une fièvre et / ou d'une augmentation de l'activité hépatique transaminase. Le syndrome de Stevens-Johnson était rarement enregistré (<0,1%). Au cours de la période post-commercialisation, la nécrolyse épidermique toxique et la pustulose exentémateuse aiguë généralisée ont été enregistrées très rarement (<0,01%). En présence de signes ou de symptômes de réactions cutanées sévères (éruption cutanée accompagnée d'une fièvre, malaise général, fatigue, douleurs dans les muscles ou les articulations, ampoules, cavité buccale, conjonctivite, hépatite et / ou éosinophilie, etc.), le darunavir doit être pris immédiatement arrêter.

    Une éruption (de tous les types) a été observée chez 10,3% des patients darunavir. L'éruption était principalement légère ou modérée et a souvent été observée au cours des quatre premières semaines de traitement et a diminué avec la poursuite du traitement. Dans 0,5% des cas, l'éruption était la cause du retrait de l'association darunavir / ritonavir. Les éruptions cutanées étaient plus fréquentes chez les patients prenant les deux raltégravir et une combinaison de darunavir / ritonavir par rapport aux patients qui ont reçu séparément raltégravir ou une combinaison de darunavir / ritonavir. L'éruption, dont l'apparition était associée à la prise du médicament, s'est produite avec la même fréquence dans les trois groupes. L'éruption était de sévérité légère ou modérée et n'a pas limité la thérapie. L'éruption n'était pas la raison de l'abolition de la thérapie.

    Le darunavir contient un groupe sulfonamide. Le rendez-vous du darunavir chez les patients allergiques aux sulfamides doit être fait avec précaution. Dans les études cliniques sur l'association darunavir / ritonavir, l'étendue et l'incidence des éruptions cutanées étaient similaires chez les patients, peu importe les antécédents d'allergie aux sulfamides.

    Patients atteints de maladies concomitantes

    Patients atteints d'une maladie du foie

    Les données sur l'utilisation de l'association darunavir / ritonavir chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère ne sont pas disponibles, par conséquent, il n'est pas possible de donner des recommandations spécifiques pour l'administration. D'après les données indiquant que les paramètres pharmacocinétiques stables de l'utilisation du darunavir chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A et B de Child-Pugh) sont comparables à ceux des sujets sains, un ajustement de la dose est recommandé. trouble de la fonction classe A et B par Child-Pugh) n'est pas nécessaire. L'association darunavir / ritonavir chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est contre-indiquée.

    Hépatotoxicité

    Lors de l'utilisation de l'association darunavir / ritonavir, il est possible de développer une hépatite causée par l'utilisation de médicaments (p. Ex. Hépatite aiguë, hépatite cytologique). L'hépatite a été observée chez 0,5% patients recevant un traitement d'association avec le darunavir / ritonavir. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, incl. En cas d'hépatite chronique active B ou C, il y a un risque accru de développer des effets secondaires graves du foie. Il est nécessaire de surveiller les paramètres de laboratoire appropriés avant de prescrire un traitement associant darunavir / ritonavir et pendant le traitement. Il faudrait envisager de surveiller l'augmentation de l'activité ACT / ALT chez les patients atteints d'hépatite chronique, de cirrhose ou chez les patients ayant présenté une augmentation de l'activité transaminase avant l'instauration du traitement, en particulier pendant les premiers mois de l'association darunavir / darunavir. combinaison de ritonavir.

    En cas d'anomalies de la fonction hépatique ou d'aggravation de leur sévérité (y compris une augmentation cliniquement significative de l'activité enzymatique hépatique et / ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausée, jaunisse, urine foncée, sensibilité à la palpation hépatique, hépatomégalie) la possibilité d'interrompre ou d'annuler la thérapie avec une combinaison de darunavir / ritonavir.

    Patients atteints de maladie rénale

    Les reins jouent un rôle insignifiant dans la clairance du darunavir et, par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la clairance totale du darunavir n'est pratiquement pas réduite. Darunavir et ritonavir ont un haut degré de liaison aux protéines plasmatiques et, par conséquent, l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne joue pas un rôle significatif dans l'élimination de ces médicaments du corps.

    Patients atteints d'hémophilie

    Des cas d'hémorragie accrue, notamment d'hématomes cutanés spontanés et d'hémarthrose, ont été signalés chez des patients atteints d'hémophilie de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase. Certains de ces patients ont reçu un facteur de coagulation VIII. Dans plus de la moitié des cas décrits, le traitement par inhibiteurs de la protéase s'est poursuivi sans interruption ou a repris après une suspension temporaire. Il a été suggéré une relation causale entre le traitement des inhibiteurs de la protéase et l'augmentation du saignement chez les patients hémophiles, mais le mécanisme d'une telle connexion n'est pas établi. Les patients atteints d'hémophilie recevant l'association darunavir / ritonavir doivent être informés de la possibilité d'une augmentation du saignement.

    Diabète sucré / Hyperglycémie

    Les patients recevant un traitement antirétroviral, y compris les inhibiteurs de la protéase, ont décrit des cas nouvellement diagnostiqués de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'aggravation de l'évolution d'un diabète sucré déjà existant. Chez certains de ces patients, l'hyperglycémie était sévère et, dans certains cas, s'accompagnait d'une acidocétose. De nombreux patients avaient des maladies concomitantes, dont certaines nécessitaient un traitement avec des médicaments favorisant le développement du diabète ou de l'hyperglycémie.

    Redistribution des graisses et des troubles métaboliques

    La thérapie antirétrovirale combinée peut entraîner une redistribution du tissu adipeux (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH. À l'heure actuelle, il n'existe aucune donnée sur les conséquences à long terme de ce phénomène et son mécanisme est peu clair. Une hypothèse a été faite sur la relation entre la lipomatose viscérale et les inhibiteurs de la protéase, ainsi qu'entre la lipoatrophie et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le risque accru de lipodystrophie est associé à des facteurs tels que la vieillesse, ainsi qu'à une thérapie à long terme avec des médicaments antirétroviraux et aux troubles métaboliques associés. Dans les études cliniques de patients infectés par le VIH recevant des médicaments antirétroviraux, il est nécessaire de prêter attention aux signes physiques de la redistribution des graisses.

    Il est recommandé de mesurer la teneur en lipides sériques et en glycémie à jeun. Les troubles du métabolisme des lipides doivent être traités avec des médicaments appropriés.

    Ostéonécrose

    Malgré l'étiologie multifactorielle (utilisation d'hormones glucocorticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, augmentation de l'indice de masse corporelle), des cas d'ostéonécrose ont été notés, notamment chez les patients VIH avancés et / ou sous traitement antirétroviral combiné à long terme. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement le médecin si une douleur articulaire, une raideur articulaire ou des difficultés de mouvement se produisent.

    Syndrome d'immunodéficience

    Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère, une réponse inflammatoire de l'organisme à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir au début de la thérapie antirétrovirale combinée, qui entraîne des complications cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions sont observées au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement antirétroviral combiné. Les exemples incluent la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou locales et la pneumonie causée par Pneumocystis carinii. Il est nécessaire de déterminer la gravité de tout symptôme d'inflammation et d'effectuer une thérapie appropriée. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Graves) ont également été notées en cas de réactivation immunitaire. Cependant, le moment de l'apparition de la maladie peut varier, et de telles maladies peuvent commencer plusieurs mois après le début du traitement.

    Interaction avec d'autres médicaments

    Darunavir et ritonavir sont des inhibiteurs des isoenzymes CYP3UNE et CYP2ré6, ainsi que des inhibiteurs de la P-glycoprotéine. L'utilisation simultanée d'une combinaison de darunavir / ritonavir et d'autres médicaments métabolisés principalement par des isoenzymes CYP3UNE, CYP2ré6 et transféré par la P-glycoprotéine peut conduire à une augmentation de la concentration de tels médicaments dans le plasma, de sorte que leurs effets thérapeutiques et secondaires peuvent être intensifiés ou prolongés.

    Le darunavir est métabolisé par une enzyme CYP3UNE. La réception simultanée de médicaments qui induisent une activité CYP3UNE, peut augmenter la clairance du darunavir, entraînant une diminution de la concentration de darunavir dans le plasma. La réception simultanée de darunavir avec des inhibiteurs CYP3UNE peut réduire la clairance du darunavir, ce qui augmentera la concentration de darunavir dans le plasma. L'utilisation simultanée d'une combinaison de darunavir / ritonavir avec une combinaison de lopinavir / ritonavir, de rifampicine et de préparations à base de plantes contenant de l'extrait de millepertuis perforé (Hypericum perforatum), c'est contre-indiqué. L'utilisation de l'éfavirenz associé à une combinaison de darunavir / ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une valeur insuffisante Cmin le darunavir. Si éfavirenz doit être utilisé conjointement avec l'association darunavir / ritonavir, il est recommandé d'utiliser une combinaison de darunavir / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour. Chez les patients recevant de la colchicine et de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE et P-glycoprotéine, des interactions médicamenteuses mortelles et mortelles ont été notées.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    Aucune étude n'a été menée pour étudier l'effet de l'association darunavir / ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes. Cependant, il est nécessaire de prendre en compte le fait que des étourdissements ont été observés chez certains patients pendant le traitement, y compris la prise de l'association darunavir / ritonavir. En cas d'étourdissement, vous devez vous abstenir d'effectuer ces activités.

    Forme de libération / dosage:

    Comprimés, pelliculés, 75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg.

    Emballage:

    Pour 10 comprimés (pour des doses de 75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg et 600 mg) ou 15 comprimés (pour une dose de 600 mg) dans un paquet de cellules en boucle de papier d'aluminium et de PVC.

    75 mg: Pour 48 paquets de maille de contour ainsi que des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

    150 mg: Pour 24 paquets de maille de contour ainsi que des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

    300 mg: Pour 12 emballages de contour ainsi que des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

    400 mg: 6 packs de contour avec des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

    600 mg: 6 packs de contour (10 comprimés) ou 4 packs de contour (15 comprimés chacun) ainsi que des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

    Conditions de stockage:

    Conserver dans l'emballage d'origine dans un endroit sombre à une température ne dépassant pas 30 ° C

    Garder hors de la portée des enfants.

    Durée de conservation:

    2 ans.

    Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-003745
    Date d'enregistrement:20.07.2016
    Date d'expiration:20.07.2021
    Le propriétaire du certificat d'inscription:BIOCAD, CJSC BIOCAD, CJSC Russie
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspBIOCAD CJSC BIOCAD CJSC Russie
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp18.03.2017
    Instructions illustrées
      Instructions
      Up