Darunavir - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: cellulose microcristalline silicifiée 389.166 mg / 583.750 mg, colloïde de dioxyde de silicium 16.667 mg / 25.000 mg, crospovidone 25.000 mg / 37.500 mg, stéarate de magnésium 2.500 mg / 3.750 mg, Opadrai II orange 85F530007 16,667 mg / 25 mg.

Composition de Otpadra II orange 85F530007: alcool polyvinylique partiellement hydrolysé 6,6668 mg / 10,00 mg, macrogol 3350 3,3667 mg / 5,05 mg, talc 2,4667 mg / 3,70 mg, dioxyde de titane 2,3667 mg / 3,55 mg, vernis aluminium sur colorant à base de coucher de soleil (15-18%) 1 550 mg / 2 325 mg, vernis d'aluminium basé sur le colorant du coucher du soleil (38-42%) 0,250 mg / 0,375 mg.

La description:

Pour une dose de 400 mg. Comprimés ovales biconvexes avec un biseau recouvert d'une coquille de film, orange, gravé avec "H" d'un côté et gravé "189" de l'autre côté. Sur la section transversale, le noyau de la tablette est blanc ou presque blanc.

Pour une dose de 600 mg. Comprimés ovales, biconvexes revêtus d'une enveloppe de film, orange, gravés "J" d'un côté et gravé "7" de l'autre côté. Sur la section transversale, le noyau de la tablette est blanc ou presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral [VIH]

ATX: & nbsp

J.05.A.E. Inhibiteurs de protéase

J.05.A.E.10 Darunavir

Pharmacodynamique:

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du virus de l'immunodéficience humaine jetype (VIH-1). Le médicament inhibe sélectivement le clivage des polyprotéines Gag-Pol VIH dans des cellules infectées par un virus, empêchant la formation de particules virales à part entière.

Le darunavir se lie fortement à la protéase du VIH-1 (K_ré 4,5 x 10^-12 M). Darunavir résistant aux mutations qui provoquent une résistance aux inhibiteurs de la protéase. Darunavir n'inhibe aucune des 13 protéases cellulaires humaines étudiées.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale darunavir rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. La concentration maximale de darunavir dans le plasma en présence d'une faible dose de ritonavir est atteinte en 2,5 à 4,0 heures. La biodisponibilité absolue d'une dose unique de darunavir (600 mg) ingérée était d'environ 37% et augmentait à environ 82% en présence de ritonavir (100 mg deux fois par jour). L'effet pharmacocinétique général du ritonavir a consisté en une augmentation d'environ 14 fois de la concentration de darunavir dans le plasma après l'ingestion de 600 mg de darunavir en association avec le ritonavir (100 mg deux fois par jour).

En prenant l'estomac vide, la biodisponibilité relative du darunavir en présence d'une faible dose de ritonavir était de 30% inférieure à celle des repas. Par conséquent, darunavir Il devrait être pris avec le ritonavir pendant les repas. La nature de la nourriture n'a pas affecté la concentration de darunavir dans le plasma.

Distribution

Environ 95% du darunavir se lie aux protéines plasmatiques, principalement avec une glycoprotéine alpha-1-acide.

Métabolisme

Dans les expériences dans in vitro sur les microsomes hépatiques humains, il a été montré que darunavir est soumis principalement au métabolisme oxydatif. Darunavir est largement métabolisé dans le foie par le système du cytochrome P-450, presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3UNE4. Une étude dans laquelle des volontaires sains ont ¹⁴Le C-darunavir a montré que la plus grande partie de la radioactivité dans le plasma après une dose unique de 400 mg de darunavir et de 100 mg de ritonavir était due au darunavir inchangé. Au moins 3 métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l'homme; l'activité de tous ces métabolites contre le VIH de type sauvage était inférieure à 1/10 de celle du darunavir lui-même.

Excrétion

Après une dose unique de 400 mg ¹⁴Le C-darunavir et 100 mg de ritonavir représentaient 79,5% et 13,9% de la radioactivité a été détectée dans les fèces et l'urine, respectivement. La proportion de darunavir inchangé représentait environ 41,2 et 7,7% de la radioactivité dans les fèces et l'urine, respectivement. La demi-vie finale du darunavir était d'environ 15 heures lorsqu'il était pris en association avec le ritonavir. La clairance du darunavir après administration intraveineuse de 150 mg était de 32,8 l / h (sans ritonavir) et de 5,91 l / h en présence d'une faible dose de ritonavir.

Groupes spéciaux

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH n'a montré aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques du darunavir dans le groupe d'âge 18-75 années (12 patients infectés par le VIH âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans cette analyse).

Différences sexuelles

L'analyse pharmacocinétique de population a révélé des concentrations légèrement plus élevées (16,8%) de darunavir chez les femmes infectées par le VIH que chez les hommes infectés par le VIH. Cette différence n'est pas cliniquement pertinente.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les résultats de l'étude utilisant ¹⁴Le C-darunavir associé au ritonavir a montré qu'environ 7,7% de la dose acceptée de darunavir était excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudiée, mais l'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucun changement significatif des paramètres pharmacocinétiques du darunavir chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine sérique de 30-60 ml / min, n = 20).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé et excrété principalement par le foie. Dans une étude utilisant plusieurs doses de darunavir en association au ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les paramètres pharmacocinétiques stables des patients atteints de darunavir avec un poumon (classe A Child-Pugh) et une insuffisance hépatique modérée (classe B) Child-Pugh) étaient comparables à ceux chez les individus en bonne santé. L'effet d'un dysfonctionnement hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié.

Les indications:

Traitement de l'infection par le VIH chez les patients adultes (en association avec le ritonavir à faible dose et d'autres médicaments antirétroviraux).

Contre-indications

- Hypersensibilité au darunavir ou à toute substance auxiliaire incluse dans la préparation;

- degré sévère d'insuffisance hépatique (classe C selon la classification de Child-Pugh);

- l'administration simultanée avec des médicaments, dont la clairance est principalement déterminée par l'isoenzyme du cytochrome P-450 3A4, et une augmentation de la concentration plasmatique est associée à des effets secondaires graves et / ou menaçant le pronostic vital (plage thérapeutique étroite). Ces médicaments comprennent astémizole, l'alfuzosine, sildénafil (utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), la terfénadine, midazolam (oralement), rifampicine, triazolam, cisapride, pimozide, sertindole, préparations contenant de l'extrait de millepertuis parfumé, préparations contenant des alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine et méthylergométhrine), une association de lopinavir / ritonavir, amiodarone, beprideil, quinidine, lidocaïne avec administration systémique, simvastatine, lovastatine, quétiapine (voir également la section «Interactions avec d'autres médicaments»);

- Les enfants de moins de 18 ans (pour cette forme posologique).

Soigneusement:

- Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et une insuffisance hépatique (classe A et B de Child-Pugh);

- chez les patients allergiques aux sulfamides;

- Les patients d'âge avancé.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas eu d'études à grande échelle sur le darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas révélé l'activité toxique du darunavir ou son impact négatif sur la fonction reproductrice et la fertilité.

La combinaison de médicaments darunavir / ritonavir ne peut être administrée aux femmes enceintes que lorsque le bénéfice attendu de son utilisation pour une future mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

On ne sait pas si darunavir pénétrer dans le lait maternel. Des études chez le rat ont montré que le médicament pénètre dans le lait. Étant donné la possibilité de transmission du VIH dans le lait maternel, ainsi que le risque d'effets secondaires graves chez les nourrissons en raison de l'exposition au darunavir, les femmes infectées par le VIH recevant darunavir, devrait s'abstenir d'allaiter.

Dosage et administration:

À l'intérieur. Une drogue Darunavir doit toujours être prescrit en association avec une faible dose de ritonavir comme remède pour améliorer ses caractéristiques pharmacocinétiques, ainsi qu'en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. La possibilité de prescrire du ritonavir doit être envisagée avant de débuter le traitement par Darunavir / ritonavir.

Les patients doivent être consultés au sujet de la prise du médicament Darunavir avec une faible dose de ritonavir au plus tard 30 minutes après la fin du repas.

Après l'initiation de la thérapie avec le médicament Darunavir Les patients ne doivent pas modifier ou interrompre le traitement sans consulter le médecin traitant.

Patients adultes:

Les patients qui n'ont jamais reçu d'inhibiteurs de la protéase du VIH	Patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de la protéase du VIH
	*ne pas avoir de mutations qui provoquent une résistance au darunavir :**	avoir au moins 1 mutation qui provoque une résistance au darunavir *
800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir, en mangeant	800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir, en mangeant	600 mg deux fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir, en mangeant

* Mutations provoquant une résistance au darunavir: V11I, V32je, L33F, je47V, je50V, je54M, je54L, T74R, L76V, je84V et L89V

Pour les patients qui ont déjà reçu des inhibiteurs de la protéase du VIH, des tests génotypiques sont recommandés.

Cependant, s'il n'est pas possible d'effectuer des tests génotypiques, les patients qui n'ont jamais reçu d'inhibiteurs de la protéase doivent prendre une combinaison de Darunavir / ritonavir 800 mg / 100 mg une fois par jour et les patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de protéase la combinaison de Darunavir / ritonavir 2 fois par jour 600 mg / 100 mg.

Le type de nourriture n'affecte pas l'absorption du darunavir. Ritonavir (100 mg) est utilisé comme un amplificateur de la pharmacocinétique du darunavir.

Patients âgés

L'information sur l'utilisation chez les patients âgés est limitée. Par conséquent, l'association darunavir / ritonavir doit être utilisée avec précaution chez les patients de ce groupe d'âge.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. Informations sur l'utilisation de la thérapie combinée Darunavir / ritonavir pour les violations graves de la fonction hépatique est absent; par conséquent, il n'est pas possible de donner des recommandations spécifiques pour le dosage.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire de modifier la dose de Darunavir / ritonavir.

Effets secondaires:

Les effets indésirables les plus fréquents au cours des essais cliniques et après la commercialisation ont été: diarrhée, nausées, éruptions cutanées, maux de tête et vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient l'insuffisance rénale aiguë, l'infarctus du myocarde, le syndrome de reconstitution immunitaire, la thrombocytopénie, l'ostéonécrose, la diarrhée, l'hépatite et la fièvre.

Les effets secondaires sont mis en conformité avec la classification système-organe et avec la répartition en fonction de la fréquence d'apparition. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont présentés par ordre décroissant de gravité.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très souvent (≥ 1/10 cas), souvent (≥ 1/100 et <1/10 cas) rarement (≥ 1/1000 et <1/100 cas), rarement (≥ 1/10000 et <1/1000 cas) et la fréquence est inconnue (il est impossible d'estimer la fréquence à partir des données disponibles).

Classe System-Organ Catégorie de fréquence	Effet secondaire
Maladies infectieuses et parasitaires
Rarement	Infection herpétique.
Infractions de	système sanguin et lymphatique
Rarement	Thrombocytopénie, neutropénie, anémie et leucopénie.
Rarement	Éosinophilie.
Troubles du système immunitaire
Rarement	Syndrome de restauration de l'immunité, hypersensibilité (médicamenteuse).
Troubles du système endocrinien
Rarement	Hypothyroïdie, augmentation de la concentration de l'hormone stimulant la thyroïde dans le sang.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Souvent	Lipodystrophie (y compris lipohypertrophie, lipodystrophie, lipoatrophie), diabète sucré, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie.
Rarement	Goutte, anorexie, perte d'appétit, diminution / augmentation du poids corporel, hyperglycémie, résistance à l'insuline, diminution des concentrations de lipoprotéines de haute densité, augmentation de l'appétit, polydipsie, augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase dans le sang.
Troubles de la psyché
Souvent	Insomnie.
Rarement	Dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves anormaux, rêves "cauchemardesques", diminution de la libido.
Rarement	Confusion, changement d'humeur, anxiété.
Les perturbations du système nerveux
Souvent	Maux de tête, neuropathie périphérique, vertiges.
Rarement	Somnolence, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de l'attention, troubles de la mémoire, somnolence.
Rarement	Evanouissement, convulsions, agesia, perturbation du rythme des phases du sommeil.
Les violations de la part de l'organe de la vue
Rarement	Hyperémie de la conjonctive, sécheresse de la muqueuse des yeux.
Rarement	Déficience visuelle.
Perturbations des organes de l'ouïe et de l'équilibre
Rarement	Vertige.
Maladie cardiaque
Rarement	Infarctus du myocarde, angine de poitrine, élargissement des dents QT sur un électrocardiogramme, tachycardie.
Rarement	Infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations.
Troubles vasculaires
Rarement	Augmentation de la pression artérielle, "bouffées de chaleur".
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux
Rarement	Essoufflement, toux, saignements de nez, mal de gorge.
Rarement	Rhinorrhée
Troubles du tractus gastro-intestinal
Souvent	La diarrhée.
Souvent	Nausées, vomissements, douleurs dans l'abdomen, augmentation de l'activité de l'amylase dans le sang, indigestion, ballonnements, flatulences.
Rarement	Pancréatite, gastrite, reflux gastro-œsophagien, stomatite aphteuse, envie de vomir, sécheresse de la muqueuse buccale, inconfort dans l'abdomen, constipation, augmentation de l'activité lipasique, éructations, altération de la sensibilité de la cavité buccale.
Rarement	Stomatite, vomissements avec du sang, chéilite, sécheresse de la membrane muqueuse des lèvres, plaque sur la langue.
Troubles du foie des voies biliaires
Souvent	Activité accrue de l'alanine aminotransférase.
Rarement	Hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie, augmentation de l'activité transaminase, activité accrue de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang, activité accrue de la gamma glutamyl transférase.
Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés
Souvent	Éruption (y compris maculaire, maculopapulaire, érythémateuse et démangeaisons), démangeaisons.
Rarement	Angio-œdème, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique, urticaire, eczéma, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes, alopécie, acné, peau sèche, pigmentation des ongles.
Rarement	Eruptions médicamenteuses avec éosinophilie et manifestations systémiques (syndrome DRESS), syndrome de Stephen-Johnson, érythème polymorphe, dermatite, dermatite séborrhéique, lésions cutanées, xérodermie.
Fréquence inconnue	Nécrolyse épidermique toxique, pustulose exentémateuse généralisée aiguë.
Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs
Rarement	Myalgie, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase dans le sang.
Rarement	Raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire.
Troubles des reins et des voies urinaires
Rarement	Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, maladie des calculs rénaux, augmentation de la concentration de créatinine dans le sang, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie, pollakiurie.
Rarement	Diminution de la clairance rénale de la créatinine.
Violations des organes génitaux et de la glande mammaire
Rarement	Dysfonction érectile, gynécomastie.
Troubles généraux et troubles au site d'administration
Souvent	Asthénie, fatigue.
Rarement	Fièvre, douleur thoracique, œdème périphérique, malaise, fièvre, irritabilité, douleur.
Rarement	Frissons, mauvaise santé, xérose de la peau.

Description de certains effets secondaires

Téméraire. Dans les études cliniques, on a observé principalement une éruption cutanée légère à modérée. L'éruption s'est généralement manifestée au cours des quatre premières semaines de traitement et a disparu avec l'utilisation continue du médicament. En cas de réactions cutanées sévères, voir la section "Instructions spéciales".

Dans les essais cliniques chez des patients préalablement traités, l'éruption cutanée, quelle qu'en soit la cause, s'est plus souvent produite avec l'admission de schémas thérapeutiques contenant darunavir et raltégravir, que lors de la prise de darunavir sans raltégravir ou de raltégravir sans darunavir. L'éruption causée par la prise du médicament est apparue avec une fréquence similaire. L'éruption qui s'est développée dans les essais cliniques était légère et modérée et n'a pas conduit à l'arrêt du traitement.

Lipodystrophie. La thérapie antirétrovirale combinée provoque redistribution des graisses (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH. La lipodystrophie s'est manifestée sous la forme d'une perte de graisse sous-cutanée périphérique et faciale, d'une augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, d'une hypertrophie de la glande mammaire et d'une accumulation de graisse dorsocervicale (bosse bovine).

Troubles du métabolisme. La thérapie antirétrovirale combinée entraîne des troubles métaboliques tels que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie.

Troubles musculo-squelettiques. Une augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase, de la myalgie, de la myosite et de la rhabdomyolyse (rarement) a été observée avec l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase, en particulier en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque reconnus, atteints d'une infection à VIH à un stade ultérieur ou recevant depuis longtemps un traitement antirétroviral combiné. L'incidence de l'ostéonécrose est inconnue.

Syndrome de restauration de l'immunité. Chez les patients infectés par le VIH et présentant une immunodéficience sévère, au début du traitement antirétroviral combiné, des réponses inflammatoires à des infections asymptomatiques ou résiduelles peuvent survenir. Il y avait aussi des maladies auto-immunes (par exemple, la maladie de Graves). Cependant, le moment de l'apparition de la maladie peut varier, et de telles maladies peuvent commencer plusieurs mois après le début du traitement.

Saignement chez les patients atteints d'hémophilie. Il y avait une augmentation de l'incidence des saignements spontanés chez les patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase antirétroviraux.

Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et / ou C. Chez les patients présentant ces infections, une augmentation de l'activité des transaminases hépatiques était plus fréquente que chez les patients sans hépatite B ou C virale concomitante.

Surdosage:

Les informations sur le surdosage aigu lors de la prise de darunavir en association avec le ritonavir chez l'homme sont limitées. Des volontaires sains ont été pris une fois à 3200 mg de darunavir sous la forme d'une solution et jusqu'à 1600 mg sous la forme de comprimés en association avec le ritonavir, sans effets indésirables notés.

Traitement. L'antidote spécifique est inconnu. En cas de surdosage, une thérapie de soutien générale avec surveillance des paramètres physiologiques de base doit être réalisée. Avec des indications appropriées pour le retrait du médicament non absorbé, il est nécessaire de provoquer le vomissement. Vous pouvez également appliquer Charbon actif. Darunavir se lie principalement aux protéines plasmatiques, par conséquent, une élimination significative de la substance active par dialyse est peu probable.

Interaction:

Darunavir et ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4. L'utilisation simultanée d'une combinaison de Darunavir / ritonavir et de médicaments qui sont métabolisés principalement par l'isoenzyme CYP3UNE4, peut provoquer une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le plasma, ce qui à son tour peut être la cause de l'augmentation ou de la prolongation de l'effet thérapeutique, ainsi que la cause des effets secondaires.

La combinaison de Darunavir / ritonavir ne doit pas être utilisée en même temps que des médicaments dont la clairance est largement déterminée par l'isoenzyme CYP3UNE4 et des concentrations élevées dans le plasma peuvent provoquer des effets secondaires graves et / ou potentiellement mortels (gamme thérapeutique étroite). Ces médicaments comprennent astémizole, alfuzosine, sildénafil (utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), la terfénadine, midazolam (oralement), rifampicine, triazolam, cisapride, pimozide, sertindole, préparations contenant de l'extrait de millepertuis parfumé, préparations contenant des alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine et méthylergométhrine), une association de lopinavir / ritonavir, amiodarone, beprideil, quinidine, lidocaïne avec administration systémique, simvastatine, lovastatine, quétiapine.

La rifampicine est un puissant inducteur d'enzymes CYP450. L'association de Darunavir / ritonavir ne doit pas être associée à la rifampicine, car dans ce cas, la concentration de darunavir dans le plasma peut être significativement réduite. Une conséquence de cette situation pourrait être une perte de l'effet thérapeutique du médicament. Darunavir.

L'association de Darunavir / ritonavir ne doit pas être utilisée en association avec des préparations contenant de l'extrait de millepertuis perforé. (Hypericum perforatum), car cela peut s'accompagner d'une diminution significative de la concentration de darunavir dans le plasma, à la suite de laquelle l'effet thérapeutique du médicament pourrait disparaître Darunavir.

Recommandations pour une utilisation simultanée avec d'autres médicaments antirétroviraux

Inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse

Didanosine

La combinaison de Darunavir / ritonavir (600/100 mg 2 fois par jour) en association avec la didanosine peut être utilisée sans adaptation posologique.

Comme didanosine il est recommandé de l'utiliser à jeun, il peut être pris 1 heure avant ou 2 heures après la prise de l'association Darunavir / ritonavir, qui est pris avec les repas.

Ténofovir

Les résultats de l'étude de l'interaction entre le ténofovir (fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg / jour) et l'association darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg deux fois par jour) ont montré une augmentation de 22% de la concentration plasmatique du ténofovir. Ce changement n'est pas cliniquement significatif. Avec l'utilisation simultanée du ténofovir et du darunavir, l'excrétion rénale des deux médicaments n'a pas changé. Ténofovir n'a pas eu d'effet significatif sur la concentration de darunavir dans le plasma. Si la combinaison est appliquée simultanément Darunavir / ritonavir et l'ajustement posologique du ténofovir ne sont pas nécessaires.

Autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse

Autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, la zalcitabine, l'emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir) sont éliminés principalement par les reins et, par conséquent, la probabilité de leur interaction avec l'association darunavir / ritonavir est négligeable.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Etravirine

Lors de l'étude de l'interaction d'une combinaison de Darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et d'étravirine, une diminution de 37% de la concentration d'étravirine a été observée et aucun changement significatif de la concentration de darunavir n'a été observé. Cependant, l'association de Darunavir / ritonavir peut être administrée simultanément avec 200 mg d'étravirine 2 fois par jour sans modifier la dose.

Efavirenz

Une étude a été réalisée sur l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg deux fois par jour) et l'éfavirenz (600 mg une fois par jour). En présence d'éfavirenz, la concentration de darunavir dans le plasma a diminué de 13%. En revanche, la concentration plasmatique de l'éfavirenz a augmenté de 21% en cas d'association concomitante avec l'association darunavir / ritonavir. Cette interaction n'est pas cliniquement pertinente et, par conséquent, Darunavir / ritonavir et éfavirenz peut être utilisé simultanément sans correction des doses des médicaments.

Nevirapine

Les résultats de l'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) et la névirapine (200 mg deux fois par jour) ont montré que les concentrations plasmatiques de darunavir ne dépendaient pas de la présence de névirapine. Cependant, avec l'association simultanée de l'association darunavir / ritonavir, la concentration plasmatique de névirapine a augmenté de 27% (par rapport au groupe témoin). Cette interaction est considérée cliniquement non significative, et donc la combinaison darunavir / ritonavir et névirapine peut être utilisé simultanément sans changer leurs doses.

Rilpivirine

Les résultats de l'étude de l'interaction entre le darunavir / ritonavir (800 mg / 100 mg une fois par jour) et la rilpivirine (150 mg une fois par jour) n'ont pas montré d'effet cliniquement significatif sur la concentration de darunavir.La concentration de rilpivirine a augmenté de 130% avec l'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir. Cette interaction est considérée cliniquement non significative, et donc la combinaison darunavir / ritonavir et rilpivirine peut être utilisé simultanément sans changer leurs doses.

Inhibiteurs de protéase

Ritonavir

En général, l'amélioration de la pharmacocinétique du darunavir ritonavir s'est manifestée par le fait que les concentrations de darunavir dans le plasma ont augmenté d'environ 14 fois après avoir pris une dose de darunavir (600 mg) et 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le médicament Darunavir devrait être utilisé en association avec une faible dose de ritonavir en tant qu'amplificateur de la pharmacocinétique du darunavir.

L'association de lopinavir / ritonavir

Les résultats de l'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (1200 mg / 100 mg deux fois par jour) ou 1200 mg de darunavir sans ritonavir et l'association lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour ou 533 mg / 133.3 mg deux fois par jour) a montré qu'en présence de lopinavir / ritonavir, la concentration de darunavir dans le plasma diminuait de 40%. Il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément l'association lopinavir / ritonavir et l'association darunavir / ritonavir.

Saquinavir

L'étude de l'interaction du darunavir (400 mg deux fois par jour), du saquinavir (1000 mg deux fois par jour) et du ritonavir (100 mg deux fois par jour) a montré que la concentration de darunavir plasmatique augmentait de 26% en présence de saquinavir et ritonavir; d'autre part, l'association darunavir / ritonavir n'a pas affecté la concentration de saquinavir dans le plasma. Il n'est pas recommandé d'appliquer saquinavir concomitamment à la drogue Darunavir indépendamment de l'utilisation d'une petite dose supplémentaire de ritonavir.

Atazanavir

L'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) et l'atazanavir (300 mg une fois par jour) n'a montré aucun changement significatif des concentrations de darunavir et d'atazanavir dans le plasma en cas d'administration concomitante. Atazanavir peut être utilisé de manière concomitante avec l'association darunavir / ritonavir.

Indinavir

Dans une étude sur l'interaction entre le darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) et l'indinavir (800 mg deux fois par jour), la concentration plasmatique de darunavir a augmenté de 24% en présence d'indinavir et de ritonavir; En présence de l'association darunavir / ritonavir, les concentrations plasmatiques d'indinavir ont augmenté de 23%. Lorsqu'elles sont associées à une association de Darunavir / ritonavir, la dose d'indinavir chez les patients ne tolérant pas peut être réduite de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour.

Raltegravir

À l'heure actuelle, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques de darunavir n'est pas cliniquement significatif. Darunavir avec une faible dose de ritonavir et de raltégravir peut être utilisé sans ajustement de la dose.

D'autres inhibiteurs de protéase

À ce jour, l'interaction entre la combinaison Darunavir / ritonavir et les inhibiteurs de la protéase du VIH autres que le lopinavir, le saquinavir, l'atazanavir et l'indinavir; par conséquent, les inhibiteurs de protéase du VIH non énumérés ici ne doivent pas être utilisés en même temps que l'association darunavir / ritonavir.

Antagonistes du récepteur CCR5

Si une combinaison de Darunavir / ritonavir maraviroc devrait être administré à une dose de 150 mg 2 fois par jour. Dans une étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) et le maraviroc (150 mg deux fois par jour), la concentration de maraviroc a augmenté à 305%. Les effets du maraviroc sur la concentration de darunavir / ritonavir n'ont pas été notés.

Recommandations pour une utilisation simultanée avec des préparations d'autres classes

Médicaments antiarythmiques (beprideal, systémique lidocaïne. quinidine, amiodarone. flécaïnide. propafénone)

L'association de Darunavir / ritonavir peut augmenter les concentrations sériques de bepridil, de lidocaïne, de quinidine, d'amiodarone, de flécaïnide et de propafénone. Avec l'utilisation simultanée de cette association et des antiarythmiques énumérés, il est recommandé de prendre des précautions et, si possible, de surveiller les concentrations de ces agents dans le plasma.

Digoxin

Dans toutes les études sur l'interaction de Darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et d'une dose unique de digoxine (0,4 mg), une augmentation de la concentration finale de digoxine dans le plasma s'est révélée être de 77%. Il est recommandé qu'une dose minimale de digoxine soit initialement prescrite et que sa concentration sérique soit mesurée pour obtenir l'effet clinique souhaité en cas d'administration concomitante de Darunavir / ritonavir.

Anticoagulants

La combinaison de Darunavir / ritonavir peut affecter les concentrations de warfarine dans le plasma. Avec l'utilisation simultanée de la warfarine et de cette combinaison, il est recommandé de surveiller la relation normalisée internationale.

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne et carbamazépine)

Phénobarbital et phénytoïne sont des inducteurs d'enzymes CYP450. L'association de Darunavir / ritonavir n'est pas recommandée en association avec ces médicaments, car elle peut provoquer une diminution significative de la concentration de darunavir dans le plasma et, par conséquent, une diminution de son effet thérapeutique. L'étude de l'interaction entre le Darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et la carbamazépine (200 mg deux fois par jour) a montré que la concentration de darunavir dans ce cas ne change pas, alors que la concentration de ritonavir diminue de 49%. La concentration de carbamazépine est augmentée de 45%. Les ajustements de dosage pour Darunavir / ritonavir ne sont pas exigés. Si l'administration concomitante de Darunavir / ritonavir et de carbamazépine est requise, les patients doivent être surveillés en raison du risque d'effets secondaires de la carbamazépine. Les concentrations de carbamazépine doivent être mesurées et les doses doivent être ajustées en fonction des manifestations cliniques. Ainsi, les doses de carbamazépine peuvent être réduites de 25% -50% quand co-administré avec Darunavir / ritonavir.

Antidépresseurs (trazodone, désipramine)

L'utilisation conjointe de Darunavir / ritonavir avec du trazodone et de la désipramine peut entraîner une augmentation de la concentration de trazodone et de désipramine dans le plasma. Cela peut provoquer des effets secondaires tels que nausées, vertiges, hypotension, évanouissement. Si nécessaire, l'utilisation conjointe de ces médicaments et de Darunavir / ritonavir doit être prudente et envisager la possibilité d'utiliser de plus petites doses de trazodone et de désipramine.

Quétiapine

L'utilisation simultanée de darunavir / ritonavir et de quétiapine est contre-indiquée, car la toxicité associée à la quétiapine augmente. Une augmentation de la concentration de quétiapine peut entraîner un coma.

Benzodiazépines (midazolam parentérale)

L'utilisation combinée de Darunavir / ritonavir avec du midazolam administré par voie parentérale peut augmenter la concentration de midazolam dans le plasma.Lorsqu'ils sont combinés, un suivi clinique soigneux doit être effectué et des mesures urgentes doivent être prises en cas de dépression respiratoire ou de sédation prolongée. Envisager la possibilité de réduire la dose de midazolam, en particulier en cas de traitement prolongé. L'utilisation de Darunavir / ritonavir en association avec le midazolam oral est contre-indiquée.

Neuroleptiques (risperidone, thiorazadine)

Lorsque les neuroleptiques sont associés au Darunavir / ritonavir, leurs concentrations plasmatiques peuvent augmenter, entraînant l'utilisation simultanée de doses plus faibles d'antipsychotiques.

Médicaments antipaludiques

Lors de l'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et l'association artéméther / luméfantrine (80/480 mg, 6 doses prises à 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures), l'exposition à luméfantrine 2,75 fois, tandis que les effets du darunavir n'ont pas changé. L'effet de l'artéméther et de son métabolite actif, la dihydroartémizine, a diminué respectivement de 16% et de 18%. Combinaison de la drogue Darunavir et l'artéméther / luméfantrine peut être utilisé sans ajustement de la dose. Cependant, en raison de l'exposition accrue à la luméfantrine, cette combinaison doit être utilisée avec précaution.

Colchicine

Lorsque la colchicine est utilisée avec le darunavir / ritonavir, la concentration de colchicine dans le plasma peut augmenter. Le schéma suivant pour modifier la dose de colchicine est recommandé.Pour le traitement des exacerbations de la goutte chez les patients recevant une combinaison

Darunavir / ritonavir, la dose recommandée de colchicine est de 0,6 mg (1 comprimé), suivi de 0,3 mg (un demi-comprimé) après 1 heure. Le cours du traitement doit être répété au plus tôt 3 jours plus tard. Pour prévenir les exacerbations chez les patients recevant l'association darunavir / ritonavir, la dose recommandée de colchicine est de 0,3 mg tous les deux jours ou tous les deux jours. Pour le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale chez les patients recevant l'association Darunavir / ritonavir, la dose maximale de colchicine doit être de 0,6 mg une fois par jour (ou de 0,3 mg deux fois par jour). Les patients ayant une fonction rénale ou hépatique réduite ne doivent pas être prescrits la colchicine lorsqu'il est utilisé avec Darunavir / ritonavir.

Blocs de canaux calciques "lents"

Les concentrations dans le plasma des inhibiteurs «lents» des canaux calciques (p. Ex., Félodipine, nifédipine, nicardipine) peuvent augmenter avec l'utilisation simultanée d'une combinaison de Darunavir / ritonavir. Dans de telles situations, il est nécessaire de surveiller de près l'état des patients.

Clarithromycine

L'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) et la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a montré que la concentration de clarithromycine dans le plasma augmentait de 57%, tandis que la concentration de darunavir restait inchangée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé de réduire la dose de clarithromycine.

Dexaméthasone

La dexaméthasone injectée dans la circulation sanguine induit une isoenzyme CYP3UNE4 dans le foie, ce qui conduit à une diminution de la concentration dans le plasma de darunavir. Cela peut entraîner une diminution de son effet thérapeutique. Il est conseillé de faire preuve de prudence lors de l'utilisation concomitante de dexaméthasone et de darunavir.

Boszentan

Avec l'utilisation simultanée du bosentan et de la combinaison de Darunavir / ritonavir, la concentration de bosentan dans le plasma peut augmenter. Patients recevant une combinaison Darunavir / ritonavir pendant au moins 10 jours, la dose initiale de bosentan est de 62,5 mg tous les deux jours ou tous les deux jours, selon la tolérabilité individuelle. Pour les patients recevant Bosentan et initier un traitement par Darunavir / ritonavir, il est recommandé d'annuler Bosentan au moins 36 heures avant le début du traitement par Darunavir / ritonavir. Au moins 10 jours après le début du traitement par Darunavir / ritonavir, le bosentan doit être pris à raison de 62,5 mg tous les deux jours ou tous les deux jours, selon la tolérabilité individuelle.

Fluticasone, budésonide

Avec l'utilisation simultanée de fluticasone inhalé et la combinaison de Darunavir / ritonavir la concentration de fluticasone dans le plasma peut augmenter. Une interaction similaire peut être observée avec l'utilisation d'autres corticostéroïdes métabolisés par l'enzyme P450 avec une isoenzyme CYP3UNE4, par exemple le budésonide. Il est conseillé d'utiliser des médicaments alternatifs à la fluticasone, qui ne sont pas un substrat CYP3UNE4 (par exemple, béclométhasone).

Médicaments antiviraux d'action directe

Bocéprévir

Dans l'étude sur l'interaction entre une combinaison Darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et bocéprévirov (800 mg 3 fois par jour), l'effet du darunavir a diminué de 44% et l'effet du bocéprévir a diminué de 32%. Ainsi, il n'est pas recommandé d'utiliser une combinaison de Darunavir / ritonavir avec le bocéprévir.

Telaprevir

Dans les études sur l'interaction entre le darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) et le télaprévir (750 mg toutes les 8 heures), l'effet du darunavir a diminué de 40% et l'effet du bodyprevir a diminué de 35%. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser la combinaison de Darunavir / ritonavir avec le télaprévir.

Préparations du groupe des statines

Dans le métabolisme des statines, tels que simvastatine, rosuvastine et lovastatine, un rôle important est joué par l'isoenzyme CYP3UNE4, par conséquent, leurs concentrations plasmatiques peuvent être significativement augmentées lorsqu'elles sont utilisées en même temps qu'une combinaison de Darunavir / ritonavir. Des concentrations élevées de statines peuvent provoquer une myopathie, y compris une rhabdomyolyse.Compte tenu de ce qui précède, il n'est pas recommandé d'utiliser l'association de Darunavir / ritonavir en concomitance avec la lovastatine, la rosuvastine ou la simvastatine.

L'étude de l'interaction entre l'atorvastatine (10 mg une fois par jour) et l'association darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg deux fois par jour) a montré que la concentration d'atorvastatine dans le plasma n'était que de 15% inférieure à celle de l'atorvastatine (40 mg une fois par jour). S'il est nécessaire d'utiliser simultanément l'atorvastatine et une combinaison de darunavir / ritonavir, il est recommandé de commencer par une dose d'atorvastatine 10 mg une fois par jour. Ensuite, vous pouvez augmenter progressivement la dose d'atorvastatine, en mettant l'accent sur l'effet clinique de la thérapie. La combinaison de Darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) a augmenté la concentration de pravastatine dans le plasma après avoir pris une dose de ce médicament (40 mg) d'environ 80%, mais seulement chez une partie des patients. nécessaire de co-prescrire la pravastatine et le darunavir / ritonavir, il est recommandé de commencer à prendre la pravastatine aux doses les plus faibles possibles et d'augmenter les doses avant l'apparition de l'effet clinique, en contrôlant la manifestation des effets secondaires du médicament. L'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) et la rosuvastatine (10 mg une fois par jour) a révélé une augmentation de la concentration de rosuvastatine. S'il est nécessaire d'utiliser simultanément la rosuvastatine et une combinaison de darunavir / ritonavir, il est recommandé de commencer par la dose la plus faible de rosuvastatine, en augmentant progressivement la dose pour obtenir un effet clinique, en surveillant constamment l'innocuité du traitement.

Bloqueurs H₂-gistaminovyh les récepteurs et les inhibiteurs de la pompe à protons

L'utilisation d'oméprazole (20 mg une fois par jour) ou de ranitidine (150 mg deux fois par jour) associée à l'association darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) n'a pas modifié la concentration de darunavir dans le plasma. Compte tenu de ces données, l'association de Darunavir / ritonavir peut être utilisée de manière concomitante avec des antagonistes de H₂- les récepteurs et les inhibiteurs de la pompe à protons sans modifier la dose de l'un de ces médicaments.

Inhalation beta-adrenomimetics (salmétérol)

L'utilisation simultanée de salmétérol et l'association de Darunavir / ritonavir n'est pas recommandée, car elle peut augmenter le risque d'effets secondaires du salmétérol du système cardiovasculaire, incl. allongement d'intervalle QT, palpitations cardiaques et tachycardie sinusale.

Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)

Les concentrations dans le plasma de la cyclosporine, du tacrolimus et du sirolimus peuvent augmenter lorsque ces médicaments sont utilisés de façon concomitante avec une combinaison de Darunavir / ritonavir. Dans ces situations, il est recommandé de surveiller la concentration des agents immunosuppresseurs dans le plasma.

Kétoconazole. itraconazole, clotrimazole et le voriconazole

Le kétoconazole, itraconazole, clotrimazole et voriconazole sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, ainsi que ses substrats. L'utilisation systémique du kétoconazole, de l'itraconazole, du clotrimazole et du voriconazole en concomitance avec l'association Darunavir / ritonavir peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir. D'autre part, cette association peut augmenter les concentrations plasmatiques de kétoconazole ou d'itraconazole. Cela a été confirmé par une étude de l'interaction entre le kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et une association de Darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour). Les concentrations de kétoconazole et de darunavir ont augmenté respectivement de 212% et 42%. Si une combinaison de Darunavir / ritonavir est nécessaire concomitamment avec le kétoconazole ou l'itraconazole, la dose quotidienne de ce dernier ne doit pas dépasser 200 mg. Les concentrations de voriconazole dans le plasma peuvent diminuer en association avec le darunavir / ritonavir. Voriconazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le darunavir / ritonavir, l'utilisation simultanée n'est possible que si les avantages potentiels de l'utilisation du voriconazole dépassent le risque potentiel. Des précautions doivent être prises lors de la co-administration du clotrimazole et de l'association darunavir / ritonavir. Il est également recommandé de surveiller le patient en permanence.

Bêta-bloquants (métoprolol, timolol)

L'utilisation conjointe de bêtabloquants et de l'association Darunavir / ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration des bêta-bloquants. Lorsqu'ils sont associés à ces médicaments, l'association et le darunavir / ritonavir doivent être utilisés avec précaution et avec une surveillance clinique rigoureuse. réduction de la dose de bêta-bloquants peut également être nécessaire.

Méthadone

Dans une étude sur l'effet de l'association Darunavir / ritonavir (600/100 mg 2 fois par jour) sur un traitement d'entretien stable à la méthadone, une diminution de 16% de la concentration Rdans le plasma. D'après les résultats pharmacocinétiques et cliniques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de méthadone au début du traitement par Darunavir / ritonavir. Cependant, il est recommandé d'effectuer une surveillance clinique, car chez certains patients, le traitement d'entretien nécessite une correction.

Buprénorphine / naloxone

Résultats de la combinaison Darunavir Le ritonavir associé à la buprénorphine / naloxone n'a montré aucun effet du darunavir / ritonavir sur la concentration de buprénorphine lorsqu'ils ont été combinés. La concentration du métabolite actif de la buprénorphine - norbuprénorphine a augmenté de 46%. La correction de la dose de buprénorphine n'était pas requise. Lorsque l'administration concomitante de Darunavir / ritonavir et de buprénorphine est recommandée, effectuer un suivi clinique approfondi.

Contraceptifs oraux contenant des œstrogènes

Les résultats de l'étude sur l'interaction entre la combinaison Darunavir Le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et l'éthinylestradiol et la noréthistérone indiquent que les concentrations plasmatiques constantes d'éthinylestradiol et de noréthistérone sont respectivement réduites de 44% et de 14%. Par conséquent, il est recommandé d'utiliser d'autres méthodes de contraception non hormonales.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5)

Lors du traitement de la dysfonction érectile

Une étude a examiné les concentrations de sildénafil après avoir pris une dose de ce médicament (100 mg), et après avoir pris 25 mg de sildénafil en concomitance avec l'association darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour). Les concentrations de sildénafil étaient similaires dans les deux situations. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation des inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de la dysfonction érectile et de l'association Darunavir / ritonavir. S'il est nécessaire d'utiliser Darunavir et ritonavir simultanément avec le sildénafil, le vardénafil ou le tadalafil, une dose unique de sildénafil ne doit pas dépasser 25 mg pendant 48 heures, une dose unique de vardénafil ne doit pas dépasser 2,5 mg dans les 72 heures et une dose unique de tadalafil ne doit pas dépasser 10 mg dans les 72 heures.

Dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

Une dose sûre et efficace de sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas été établie. Il existe un risque accru d'effets secondaires du sildénafil (y compris une déficience visuelle, une hypotension artérielle, une érection prolongée et des évanouissements). Ainsi, l'utilisation concomitante de l'association de Darunavir / ritonavir et de sildénafil dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. Pour la thérapie de l'hypertension artérielle pulmonaire avec tadalafil tout en application simultanée avec une combinaison Darunavir / ritonavir, la dose de tadalafil est requise. Pour les patients recevant une combinaison Darunavir / ritonavir pendant un minimum d'une semaine, la dose initiale de tadalafil devrait être de 20 mg une fois par jour avec une augmentation possible à 40 mg une fois par jour, en fonction de la tolérabilité individuelle. Pour les patients recevant tadalafil et en initiant une thérapie avec une combinaison de Darunavir / ritonavir, vous devriez annuler tadalafil Au moins 24 heures avant le début du traitement par l'association Darunavir / ritonavir, l'administration simultanée de tadalafil doit être évitée pendant l'instauration du traitement par l'association Darunavir / ritonavir.1 semaine après le début du traitement par l'association Darunavir / ritonavir. , le tadalafil devrait être repris à la posologie de 20 mg une fois par jour, avec une augmentation possible à 40 mg une fois par jour, en fonction de la tolérabilité individuelle.

Rifabutine

La rifabutine est un substrat d'enzymes CYP450. En étudiant l'interaction du Darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et de la rifabutine (150 mg tous les deux jours), la concentration de darunavir a augmenté de 57%. En se basant sur le profil d'innocuité de Darunavir / ritonavir, une augmentation de la concentration de darunavir en présence de rifabutine ne nécessite pas d'ajustement de la dose de Darunavir / ritonavir. Les études d'interaction ont montré des concentrations comparables avec 300 mg de rifabutine une fois par jour et 150 mg tous les deux jours en association avec le Darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour), ainsi qu'une augmentation de la concentration du métabolite actif 25-O-désacétyltrifabutine. Lorsque cette association est prescrite, les patients doivent réduire la dose de rifabutine de 75% de la dose habituelle de 300 mg par jour et d'un contrôle accru des effets secondaires de la rifabutine.

Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine

L'étude de l'interaction entre la paroxétine (20 mg une fois par jour) ou la sertraline (50 mg une fois par jour) et une combinaison de Darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) ne dépend pas de la présence du darunavir. de sertraline ou de paroxetine. D'autre part, en présence d'une association de Darunavir / ritonavir, les concentrations plasmatiques de sertraline et de paroxétine ont diminué respectivement de 49 et 39%. Dans les cas où des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine doivent être appliqués simultanément avec le médicament Darunavir et ritonavir, il est nécessaire de sélectionner soigneusement la dose de ces inhibiteurs en fonction de l'évaluation clinique de l'effet antidépresseur. En outre, les patients recevant une dose stable de sertraline ou de paroxetine, qui sont traités avec une combinaison de Darunavir / ritonavir, devraient surveiller attentivement la sévérité de l'effet sous-jacent de l'antidépresseur.

Instructions spéciales:

Les patients doivent être informés que les médicaments antirétroviraux modernes ne guérissent pas l'infection par le VIH et n'empêchent pas la transmission du VIH. Les patients devraient expliquer le besoin de précautions appropriées.

Patients âgés: les informations sur le traitement par l'association de patients darunavir / ritonavir âgés de 65 ans et plus sont très limitées, il faut être prudent lors du traitement de tels patients avec un médicament Darunavir, parce qu'ils sont plus susceptibles d'avoir un dysfonctionnement hépatique et qu'ils souffrent souvent de maladies concomitantes ou reçoivent un traitement concomitant.

La biodisponibilité absolue après une dose unique de 600 mg de darunavir était d'environ 37% et a augmenté jusqu'à environ 82% après la prise de darunavir en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. L'effet global de l'amélioration de la pharmacocinétique du darunavir avec le ritonavir était d'environ 14 fois la concentration plasmatique de dirunavir après avoir pris une dose de ce médicament (600 mg) en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Ainsi, le médicament Darunavir Il doit être pris uniquement en association avec une faible dose de ritonavir comme activateur pharmacocinétique.

Une augmentation de cette dose de ritonavir n'entraîne pas d'augmentation significative de la concentration de darunavir dans le plasma et il n'est donc pas recommandé d'augmenter la dose de ritonavir.

Pilules Darunavir contiennent du colorant jaune "sunset sunset" (E110) et peuvent donc provoquer des réactions allergiques.

Réactions cutanées sévères

Chez 0,4% des patients atteints de darunavir, des réactions cutanées sévères ont été détectées, pouvant s'accompagner d'une fièvre et / ou d'une augmentation de l'activité hépatique des transaminases. Le syndrome de Steven-Johnson a été rarement observé (<0,1%). Au cours de la période post-commercialisation, une nécrolyse épidermique toxique a été enregistrée très rarement (<0,01%). En cas de signes ou de symptômes de réactions cutanées sévères (éruption cutanée ou éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, douleur dans les muscles ou les articulations, ampoules, cavité buccale, conjonctivite, hépatite et / ou éosinophilie), prendre le médicament Darunavir doit être interrompu immédiatement.

Une éruption (de tous les types) a été observée chez 10,3% des patients Darunavir. L'éruption était principalement légère ou modérée et a souvent été observée au cours des quatre premières semaines de traitement et a diminué avec la poursuite du traitement. Dans 0,5% des cas, l'éruption était la cause du retrait de l'association Darunavir / ritonavir.

Les éruptions cutanées étaient plus fréquentes chez les patients prenant les deux raltégravir et une combinaison de Darunavir / ritonavir par rapport aux patients qui ont reçu séparément raltégravir et une combinaison de Darunavir / ritonavir. L'éruption, dont l'apparition était associée à la prise du médicament, s'est produite avec la même fréquence dans les trois groupes. L'éruption était de sévérité légère et modérée et ne limitait pas la thérapie. L'éruption n'était pas la raison de l'abolition de la thérapie.

Le darunavir contient un groupe sulfonamide. Rendez-vous Darunavir Les patients allergiques aux sulfamides doivent être administrés avec prudence. Dans les études cliniques portant sur le darunavir / ritonavir, l'étendue et l'incidence des éruptions cutanées étaient similaires chez les patients avec ou sans antécédents d'allergie aux sulfamides.

Patients atteints de maladies concomitantes

Patients atteints d'une maladie du foie

Les données sur l'utilisation de Darunavir / ritonavir chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère ne sont pas disponibles; par conséquent, il n'est pas possible de donner des recommandations spécifiques pour le dosage. Selon les données selon lesquelles les paramètres pharmacocinétiques stables dans l'application du darunavir chez les personnes présentant une altération légère et modérée de la fonction hépatique sont comparables à ceux des sujets sains, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré.

Hépatotoxicité

Lors de l'utilisation de l'association Darunavir / ritonavir, on observe une hépatite provoquée par l'utilisation de médicaments (par exemple hépatite aiguë, hépatite cytolytique). Une hépatite a été observée chez 0,5% des patients recevant le traitement combiné de Darunavir / ritonavir. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, incl. avec l'hépatite chronique active B ou C, il y a un risque accru de développer des effets secondaires graves du foie.

Il est nécessaire de surveiller les paramètres de laboratoire appropriés avant de prescrire le traitement combiné de Darunavir / ritonavir et pendant le traitement. Il faudrait envisager de surveiller l'augmentation de l'activité ACT / ALT chez les patients atteints d'hépatite chronique, de cirrhose ou chez les patients ayant présenté une augmentation de l'activité transaminase avant le début du traitement, en particulier pendant les premiers mois de traitement combiné avec le darunavir / ritonavir.

En cas d'anomalies de la fonction hépatique ou d'aggravation de leur sévérité (y compris une augmentation cliniquement significative de l'activité enzymatique hépatique et / ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausée, jaunisse, urine foncée, sensibilité à la palpation hépatique, hépatomégalie) la possibilité d'interrompre ou d'annuler le traitement par Darunavir / ritonavir.

Patients atteints de maladie rénale

Les reins jouent un rôle insignifiant dans la clairance du darunavir et, par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la clairance totale du darunavir n'est pratiquement pas réduite. Darunavir et ritonavir ont un haut degré de liaison aux protéines plasmatiques et, par conséquent, l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne joue pas un rôle significatif dans l'élimination de ces médicaments du corps.

Patients atteints d'hémophilie

Des cas d'hémorragie accrue, notamment d'hématomes cutanés spontanés et d'hémarthrose, ont été signalés chez des patients atteints d'hémophilie de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase du VIH. Certains de ces patients recevaient facteur de coagulation VIII. Dans plus de la moitié des cas décrits, le traitement par les inhibiteurs de la protéase du VIH s'est poursuivi sans interruption ou a repris après une suspension temporaire. Il a été suggéré une relation causale entre le traitement des inhibiteurs de la protéase du VIH et l'augmentation du saignement chez les patients hémophiles, mais le mécanisme d'une telle connexion n'est pas établi. Les patients atteints d'hémophilie recevant l'association Darunavir / ritonavir doivent être informés de la possibilité d'un saignement accru.

Hyperglycémie

Chez les patients recevant un traitement antirétroviral, y compris les inhibiteurs de la protéase du VIH, ont décrit des cas de diabète sucré nouvellement diagnostiqués, d'hyperglycémie ou d'aggravation du diabète sucré actuel. Chez certains de ces patients, l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas accompagnée d'acidocétose. De nombreux patients ont eu des maladies concomitantes, dont certaines ont nécessité un traitement avec des médicaments qui favorisent le développement du diabète ou de l'hyperglycémie.

Redistribution des graisses et des troubles métaboliques

La thérapie antirétrovirale combinée peut entraîner une redistribution du tissu adipeux (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH. À l'heure actuelle, il n'existe aucune donnée sur les conséquences à long terme de ce phénomène et son mécanisme est peu clair. Une hypothèse a été exprimée sur la relation entre la lipomatose viscérale et les inhibiteurs de la protéase du VIH, ainsi qu'entre la lipoatrophie et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH. Le risque accru de lipodystrophie est associé à des facteurs tels que la vieillesse, ainsi qu'à une thérapie à long terme avec des médicaments antirétroviraux et les troubles métaboliques associés.Dans les études cliniques de patients infectés par le VIH recevant des médicaments antirétroviraux, il est nécessaire de prêter attention aux signes physiques de redistribution des graisses. Il est recommandé de mesurer la teneur en lipides sériques et en glycémie à jeun. Les troubles du métabolisme des lipides doivent être traités avec des médicaments appropriés.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant une immunodéficience sévère, une réponse inflammatoire de l'organisme à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir au début de la thérapie antirétrovirale combinée, ce qui peut entraîner de graves complications cliniques ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions sont observées au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement antirétroviral combiné. Les exemples incluent la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou locales et la pneumonie causée par Pneumocystis (carinii) jiroveci. Il est nécessaire de déterminer la gravité de tout symptôme d'inflammation et d'effectuer une thérapie appropriée.

Maladies auto-immunes (comme la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barre) ont été observés dans le contexte de la restauration de l'immunité, cependant, le temps des manifestations primaires variait et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

L'étiologie de l'ostéonécrose est considérée multifactorielle (utilisation de corticoïdes, consommation d'alcool, immunodéficience sévère, indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés chez des patients présentant une infection VIH avancée et / ou un traitement antirétroviral à long terme ( ARVT). On devrait conseiller aux patients de voir un docteur s'ils éprouvent la douleur commune, la raideur commune, ou la difficulté dans le déplacement.

Interaction avec d'autres médicaments

Darunavir et ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4. L'utilisation simultanée d'une combinaison de Darunavir / ritonavir et d'autres médicaments qui sont métabolisés principalement par l'isoenzyme CYP3UNE4, peut conduire à une augmentation de la concentration de ces médicaments dans le plasma, de sorte que leurs effets thérapeutiques et secondaires peuvent être intensifiés ou prolongés.

Le darunavir est métabolisé par une enzyme CYP3UNE4. La prise simultanée de médicaments induisant l'activité du VIH peut augmenter la clairance du darunavir, entraînant une diminution de la concentration de darunavir dans le plasma. La réception simultanée de darunavir avec des inhibiteurs CYP3UNE4 peut réduire la clairance du darunavir, entraînant une augmentation de la concentration de darunavir dans le plasma.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Aucune étude n'a été menée pour étudier l'effet de l'association darunavir / ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes. Cependant, il est nécessaire de prendre en compte le fait que des étourdissements ont été observés chez certains patients pendant le traitement, y compris la prise de l'association darunavir / ritonavir. Lorsque des vertiges se produisent, vous devez vous abstenir d'effectuer ces activités.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés, 400 mg et 600 mg.

Emballage:

Lors de la fabrication sur Heteroos Laos Limited

Pour 60 comprimés dans une bouteille de polyéthylène haute densité, avec un couvercle en plastique, protégé contre l'ouverture accidentelle par les enfants. La bouteille, avec l'instruction pour usage médical, est placée dans un paquet de carton.

À la fabrication, à l'emballage et à l'emballage sur Open Company "MAKIZ-PHARMA"

60 comprimés dans une boîte de polyéthylène basse pression (PEHD), scellés avec un couvercle avec un premier contrôle d'ouverture, ou dans une banque importée de polyéthylène haute densité (PEHD), scellé avec un bouchon de polyéthylène basse densité (PEBD) avec un contrôle première autopsie.

Espace libre dans la banque si nécessaire remplir avec absorbant médical absorbant de coton.

1 banque avec des instructions pour l'utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 de l'année.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002513

Date d'enregistrement:26.06.2014 / 29.05.2015

Date d'expiration:26.06.2019

Date d'annulation:2019-06-26

Le propriétaire du certificat d'inscription:Hétérose Labs LimitedHétérose Labs Limited Inde

Fabricant: & nbsp

HETERO LABS, Limitée Inde

MAKIZ-PHARMA, LLC Russie

Représentation: & nbspHétérose Labs LimitedHétérose Labs LimitedInde

Date de mise à jour de l'information: & nbsp18.03.2017

Instructions illustrées

Instructions

Darunavir (Darunavir)