Kemeruwir - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Coeur: giprolose faiblement substitué 2,5 mg / 5 mg / 10 mg / 13,33 mg / 20 mg; polysorbate 801,5 mg / 3 mg / 6 mg / 8 mg / 12 mg; crospovidone 6 mg / 12 mg / 24 mg / 32 mg / 48 mg; Silice dioxyde colloïdale 1,5 mg / 3 mg / 6 mg / 8 mg / 12 mg; PROSOLV ® EASYtab SP - 69 mg / 138 mg / 276 mg / 368 mg / 552 mg.

Gaine de film: l'hypromellose E5 2 632 mg / 5 264 mg / 10 528 mg / 14 037 mg / 21 056 mg; oxyde ferrique oxyde jaune 0,154 mg / 0,308 mg / 0,616 mg / 0,821 mg / 1,232 mg; macrogol 6000 0,5075 mg / 1,015 mg / 2,030 mg / 2,707 mg / 4,066 mg; talc 0,0805 mg / 0,161 mg / 0,322 mg / 0,429 mg / 0,644 mg; dioxyde de titane 0,126 mg / 0,252 mg / 0,504 mg / 0,672 mg / 1,008 mg.

La description:

Comprimés 75 mg, 150 mg: comprimés ronds, biconcaves, pelliculés, du jaune clair au jaune foncé.

Comprimés 300 mg, 400 mg, 600 mg: comprimés ovales, biconvexes, recouverts d'une membrane pelliculaire, de couleur jaune clair à jaune foncé.

Sur une coupe transversale une tablette de blanc ou de blanc avec une nuance de couleur jaunâtre.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral [VIH]

ATX: & nbsp

J.05.A.E. Inhibiteurs de protéase

J.05.A.E.10 Darunavir

Pharmacodynamique:

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1. Le médicament inhibe sélectivement le clivage des polyprotéines Gag-Pol VIH dans des cellules infectées par un virus, empêchant la formation de particules virales à part entière.

Le darunavir est résistant aux mutations qui provoquent une résistance aux inhibiteurs de la protéase. Darunavir n'inhibe aucune des 13 protéases cellulaires humaines étudiées.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du darunavir, utilisé en association avec le ritonavir, ont été étudiées chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH. Les concentrations de darunavir dans le plasma étaient plus élevées chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les personnes en bonne santé. Cette différence peut être expliquée par des concentrations plus élevées de glycoprotéine alpha-1-acide chez les patients infectés par le VIH-1, et par conséquent de grandes quantités de darunavir se lient à la glycoprotéine plasmatique alpha-1-acide. Darunavir est métabolisé principalement par des enzymes CYP3UNE. Ritonavir inhibe les enzymes CYP3UNE et augmente ainsi considérablement la concentration de darunavir dans le plasma.

Absorption

Après administration orale darunavir rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal (GIT). La concentration maximale de darunavir dans le plasma en présence d'une faible dose de ritonavir est atteinte après 2,5-4,0 heures. La biodisponibilité absolue d'une dose unique de darunavir (600 mg) lorsqu'il est ingéré est d'environ 37% et augmente jusqu'à environ 82% en présence de ritonavir (100 mg deux fois par jour). La concentration de darunavir dans le plasma a été multipliée par 14 après un seul apport oral à la dose de 600 mg en association avec le ritonavir (100 mg deux fois par jour). Lorsque l'estomac est vide, la biodisponibilité relative du darunavir en présence d'une faible dose de ritonavir est inférieure de 30% à celle des repas. Par conséquent, les comprimés de Kemeruwir doivent être pris avec du ritonavir en mangeant. La nature de la nourriture n'affecte pas la concentration de darunavir dans le plasma.

Distribution

Environ 95% du darunavir se lie aux protéines plasmatiques, principalement avec une glycoprotéine alpha-1-acide.

Métabolisme

Dans les expériences dans in vitro sur les microsomes hépatiques humains, il a été montré que darunavir est soumis principalement au métabolisme oxydatif. Darunavir est intensément métabolisé dans le foie par le système du cytochrome P450, presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3UNE4. Une étude dans laquelle des volontaires sains ont ¹⁴Le C-darunavir a montré que la plus grande partie de la radioactivité dans le plasma après une dose unique de 400 mg de darunavir et de 100 mg de ritonavir était due au darunavir inchangé. Au moins 3 métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l'homme; l'activité de tous ces métabolites contre le VIH de type sauvage était inférieure à 1/10 de celle du darunavir lui-même.

Excrétion

Après une dose unique de 400 mg ¹⁴Le C-darunavir et 100 mg de ritonavir représentaient 79,5% et 13,9% de la radioactivité a été détectée dans les fèces et l'urine, respectivement. La proportion de darunavir inchangé représentait environ 41,2 et 7,7% de la radioactivité dans les fèces et l'urine, respectivement. La demi-vie finale du darunavir était d'environ 15 heures lorsqu'il était pris en association avec le ritonavir. La clairance du darunavir après administration intraveineuse de 150 mg était de 32,8 l / h (sans ritonavir) et de 5,91 l / h en présence d'une faible dose de ritonavir.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques spéciaux

Pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez les enfants âgés de 6 à 18 ans et pesant au moins 20 kg est comparable à la pharmacocinétique chez les patients adultes recevant un darunavir / ritonavir 600/100 mg bid 2 fois par jour.

L'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH n'a montré aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques du darunavir dans le groupe d'âge 18-75 années (12 patients infectés par le VIH âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans cette analyse).

L'analyse pharmacocinétique de population a révélé des concentrations légèrement plus élevées (16,8%) de darunavir chez les femmes infectées par le VIH que chez les hommes infectés par le VIH. Cette différence n'est pas cliniquement pertinente.

Les résultats de l'étude utilisant ¹⁴Le C-darunavir associé au ritonavir a montré qu'environ 7,7% de la dose acceptée de darunavir était excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Chez les patients présentant une insuffisance rénale La pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudiée, mais l'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucun changement significatif dans les paramètres pharmacocinétiques du darunavir chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine sérique 30-60 ml / min, n = 20).

Le darunavir est métabolisé et excrété principalement par le foie. Dans une étude utilisant plusieurs doses de darunavir en association avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les paramètres pharmacocinétiques stables du darunavir chez les patients atteints de méningite légère (classe A sur l'échelle de Child-Pugh, n= 8) et la sévérité moyenne des troubles de la fonction hépatique (classe B sur l'échelle de Child-Pugh, n= 8) étaient comparables à ceux d'individus en bonne santé. Chez les patients infectés par le VIH présentant une sévérité légère et modérée des troubles de la fonction hépatique la correction de la dose de darunavir n'est pas requise, darunavir dans cette catégorie de patients doivent être prudents. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudiée. Une insuffisance hépatique sévère est une contre-indication au rendez-vous du darunavir.

Les indications:

Traitement de l'infection à VIH chez les adultes et les enfants âgés de 6 ans et pesant 20 kg ou plus, recevant antérieurement un traitement antirétroviral (en association avec le ritonavir à faible dose et d'autres médicaments antirétroviraux).

Contre-indications

- Hypersensibilité au darunavir ou à l'un des composants du médicament;

- l'administration simultanée avec des médicaments métabolisés principalement par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, et une augmentation de la concentration plasmatique est associée à l'apparition d'effets indésirables graves et / ou menaçant le pronostic vital (plage thérapeutique étroite). Ces médicaments comprennent des préparations antihistaminiques (astémizole, terfénadine), alfuzosine, quétiapine, sildénafil (utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), rifampicine, sédatifs / hypnotiques (triazolam, midazolam pour l'administration par voie orale), les stimulants de la motilité gastro-intestinale (cisapride), les préparations contenant de l'extrait de millepertuis, les préparations contenant des alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine et méthylergométhrine), médicaments antiarythmiques (amiodarone, beprideil, quinidine, lidocaïne pour usage systémique), les inhibiteurs de la HMG-Co-A-réductase (simvastatine, lovastatine), antipsychotiques (pimozide, sertindole). Voir aussi "Interactions avec d'autres médicaments".

- administration simultanée avec une combinaison de lopinavir / ritonavir (voir également rubrique "Interactions avec d'autres médicaments");

- insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh);

- l'âge des enfants jusqu'à 6 ans.

Soigneusement:

- Troubles de la fonction hépatique de gravité légère et modérée (classe A et B sur l'échelle de Child-Pugh);

- l'allergie aux sulfamides;

- âgé de plus de 65 ans;

- tout en prenant de façon concomitante des médicaments qui se lient fortement à la glycoprotéine alpha1-acide;

- chez les patients atteints d'hépatite chronique (y compris les hépatites B et C virales chroniques);

- chez les patients atteints d'hémophilie.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas eu d'études à grande échelle sur le darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas révélé l'activité toxique du darunavir ou son impact négatif sur la fonction reproductrice et la fertilité.

La combinaison de médicaments darunavir / ritonavir ne peut être administrée aux femmes enceintes que lorsque le bénéfice attendu de son utilisation pour une future mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

On ne sait pas si darunavir pénétrer dans le lait maternel chez les humains. Étant donné la possibilité de transmission du VIH dans le lait maternel, ainsi que le risque d'effets secondaires graves chez les nourrissons en raison de l'exposition au darunavir, les femmes infectées par le VIH recevant darunavir, devrait s'abstenir d'allaiter.

Dans les études expérimentales sur les animaux, l'activité toxique du darunavir ou son effet négatif sur la fonction reproductrice et la fertilité n'a pas été révélée. Montré, que darunavir est excrété dans le lait maternel chez les rates en lactation.

Catégorie d'action pour le fœtus par FDA - À.

Dosage et administration:

À l'intérieur. Darunavir doit toujours être prescrit en association avec une faible dose de ritonavir comme remède pour améliorer ses caractéristiques pharmacocinétiques, ainsi qu'en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. La possibilité de prescrire du ritonavir doit être envisagée avant d'instaurer un traitement par le darunavir / ritonavir. Après l'instauration du traitement par le darunavir, les patients ne doivent pas modifier ou interrompre le traitement sans consulter le médecin traitant.

Des doses de 75 mg et 150 mg sont conçues pour une utilisation dans la pratique des enfants. Chez les adultes pour atteindre les doses thérapeutiques des données de dosage nécessitent de recevoir un grand nombre de comprimés, qui d'une part les rend difficiles à avaler, l'autre - peut provoquer une réaction allergique en raison de l'augmentation des revenus des substances auxiliaires contenues dans les comprimés, ils doivent donc être utilisés seulement lorsque l'indisponibilité d'autres doses.

Patients adultes:

Les patients qui n'ont pas précédemment reçu d'inhibiteurs de protéase:	Les patients qui ont déjà reçu des inhibiteurs de protéase:
	Ne pas avoir de mutations qui provoquent une résistance au darunavir *	Avoir au moins 1 mutation qui provoque une résistance au darunavir *
800 mg une fois par jour dans combinaison avec 100 mg ritonavir, en mangeant.	800 mg une fois par jour dans combinaison avec 100 mg ritonavir, en mangeant.	600 mg deux fois par jour combinaison avec 100 mg ritonavir, en mangeant

* Mutations responsables de la résistance au darunavir: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74R, L76V, I84U et L89V

Pour les patients qui ont déjà reçu des inhibiteurs de protéase, des dosages génotypiques sont recommandés.

Cependant, s'il n'est pas possible d'effectuer des analyses génotypiques, les patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteurs de protéase doivent prendre l'association darunavir / ritonavir 800 mg / 100 mg par jour et les patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de protéase sont invités à prendre le darunavir combinaison ritonavir deux fois par jour 600 mg / 100 mg.

Enfants

Patients de 6 à 18 ans ayant reçu un traitement antirétroviral La dose recommandée de darunavir / ritonavir chez les enfants de 6 à 18 ans et de poids corporel d'au moins 20 kg dépend du poids corporel (voir tableau ci-dessous) et ne doit pas dépasser les patients adultes 600/100 mg deux fois par jour). Les comprimés de Kemeruwir devraient être pris avec le ritonavir 2 fois par jour pendant les repas.

La dose recommandée de ritonavir et de darunavir chez les patients de 6 à 18 ans recevait un traitement antirétroviral

Poids corporel (kg)	Dose
> 20 kg - <30 kg	375 mg de darunavir avec 50 mg de ritonavir 2 fois par jour
> 30 kg - <40 kg	450 mg de darunavir avec 60 mg de ritonavir 2 fois par jour
> 40 kg	600 mg de darunavir avec 100 mg de ritonavir 2 fois par jour

Le type de nourriture n'affecte pas l'absorption du darunavir. Ritonavir (100 mg) est utilisé comme un amplificateur de la pharmacocinétique du darunavir. Si une dose de darunavir et / ou de ritonavir est oubliée dans les 6 heures suivant l'heure d'admission habituelle, la dose prescrite de darunavir et / ou de ritonavir doit être prise dès que possible. Dans le cas où après l'heure habituelle de prendre le médicament plus de 6 heures, il est recommandé d'adhérer au régime établi de prendre le médicament. Ces recommandations sont fondées sur une demi-vie de 15 heures du darunavir en présence de ritonavir et sur le mode prescrit de prise du médicament toutes les 12 heures.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. L'utilisation d'une association darunavir / ritonavir chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère est contre-indiquée.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire de modifier les doses de l'association darunavir / ritonavir.

Effets secondaires:

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2%) de degré modéré ou sévère (2 degrés ou plus) sont la diarrhée, l'hypertriglycéridémie, les éruptions cutanées, la nausée, l'hypercholestérolémie et les céphalées. Les effets secondaires les plus fréquents de degré sévère (3-4 degrés) sont une augmentation de l'activité du «foie» et des enzymes pancréatiques.

2,6% des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires. Les informations sur les effets secondaires des patients adultes ayant déjà reçu un traitement antirétroviral lors de l'utilisation de 600/100 mg de darunavir / ritonavir 2 fois par jour sont données ci-dessous.

La classification suivante des réactions indésirables est utilisée en fonction de la fréquence d'apparition: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100, <1/10), rarement (> 1/1000, <1/100), rarement (> 1 / 10.000, <1/1000), très rarement (<1/10000).

Du système hématopoïétique et du système lymphatique:

Rare: thrombocytopénie, neutropénie, anémie, augmentation du nombre d'éosinophiles et leucopénie.

Du système cardiovasculaire:

Peu fréquentes: infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l'intervalle QT, bradycardie sinusale, tachycardie, palpitations, augmentation de la pression artérielle, "bouffées de chaleur" du sang.

De la part du système respiratoire:

Rarement: essoufflement, toux, saignements de nez, rhinorrhée, étouffement dans la gorge.

De la part du système digestif:

Très souvent: diarrhée.

Souvent: nausées, vomissements, douleurs abdominales, augmentation de l'activité amylasique, dyspepsie, ballonnements, flatulences.

Rarement: pancréatite, gastrite, reflux gastro-œsophagien, stomatite, incl.aphthes, vomissements sanglants, sécheresse de la muqueuse buccale, inconfort dans l'abdomen, constipation, augmentation de l'activité lipasique, éructations, altération de la sensibilité buccale, chéilite, sécheresse de la muqueuse des lèvres, plaque dans la langue.

Du système hépatobiliaire:

Souvent: augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase.

Rarement: l'hépatite, incl. cytolytique, sténose de l'artère hépatique, hépatomégalie, stéatose hépatique, activité accrue de la transaminase, de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de la bilirubine dans le sang.

Du système nerveux:

Souvent: maux de tête, neuropathie périphérique, vertiges.

Peu fréquents: évanouissement, crampes, apathie, paresthésie, hypoesthésie, vieillissement, dysgueusie, altération de la concentration, troubles de la mémoire, retard, somnolence, troubles du sommeil.

Les troubles mentaux:

Souvent: l'insomnie.

Peu fréquents: dépression, anxiété, confusion, désorientation, anxiété, sautes d'humeur, troubles du sommeil, rêves inhabituels, rêves cauchemardesques, baisse de la libido.

Du système urinaire:

Peu fréquentes: insuffisance rénale (y compris aiguë), néphrolithiase, augmentation de la concentration de créatinine, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie, pollakiurie.

Rarement: diminution de la clairance de la créatinine.

Du côté de l'organe de la vision:

Peu fréquent: déficience visuelle, hyperémie conjonctivale, sécheresse de la cornée et de la conjonctive des yeux.

De l'organe de l'ouïe:

Rarement: vertige.

Du système immunitaire:

Rarement: le syndrome de la restitution de l'immunité.

Du système endocrinien:

Rarement: l'hypothyroïdie, une augmentation de la production d'hormones stimulantes de la glande thyroïde.

De la peau et des tissus mous:

Souvent: éruption cutanée (y compris maculaire, maculo-papuleuse, papuleuse, érythémateuse et démangeaisons), démangeaisons.

Peu fréquent: éruption cutanée généralisée, dermatite, incl. allergique, angio-œdème, urticaire, eczéma, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes, alopécie, acné, dermatite séborrhéique, peau sèche, modifications de la pigmentation des ongles.

Rarement: éruption cutanée avec éosinophilie et manifestations systémiques (ROBE- Syndrome), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, lésions cutanées, xérodermie.

Il a été révélé dans la période post-commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, pustulose exentémateuse généralisée aiguë.

Du système ostéo-musculaire et du tissu conjonctif:

Peu fréquentes: myalgie, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, rigidité des muscles, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de l'activité de la créatinine phosphokinase, ostéonécrose.

Rarement: arthrite, raideur articulaire, raideur musculo-squelettique.

De la part du système reproducteur et des glandes mammaires:

Rarement: dysfonction érectile, gynécomastie.

Troubles métaboliques et troubles de l'alimentation:

Souvent: diabète, lipodystrophie (y compris lypogypertrophie, lipodystrophie, lipoatrophie), hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie

Peu fréquents: goutte, anorexie, diminution de l'appétit, perte de poids, prise de poids, hyperglycémie, résistance à l'insuline, diminution des concentrations de lipoprotéines de haute densité, augmentation de l'appétit, polydipsie, augmentation de l'activité lactate déshydrogénase.

Violations de nature générale:

Souvent: asthénie, fatigue.

Peu fréquents: augmentation de la température corporelle, douleur dans la poitrine, œdème périphérique, sensation de malaise, frissons, sensation de chaleur, irritabilité, douleur, sécheresse anormale de la peau.

Rarement: frissons, mauvaise santé, xérose de la peau.

Maladies infectieuses et parasitaires:

Rarement: virus de l'herpès simplex.

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables associés au darunavir chez les enfants et les adolescents sont comparables à ceux observés chez les patients adultes.

Les effets secondaires de la thérapie antirétrovirale combinée

Réactions dermatologiques: éventuellement redistribution du tissu adipeux de l'organisme (lipodystrophie). Cette redistribution comprend la perte de tissu graisseux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation du nombre de graisse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de graisse dans la région dorso-cervicale (formation de la bosse graisseuse).

Du côté du métabolisme: hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie, hyperlactatémie.

Du système musculo-squelettique: chez les patients recevant des inhibiteurs de protéase, en particulier en combinaison avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, une augmentation du taux de créatine phosphokinase (CK), myosite; rarement rhabdomyolyse.

Infections: Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au cours du traitement antirétroviral combiné initial, des réponses inflammatoires à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles sont possibles.

Patients infectés par le VIH présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B et / ou le virus de l'hépatite C

Chez les patients infectés par le VIH et infectés par l'hépatite B et / ou l'hépatite C, le traitement par l'association darunavir / ritonavir n'est pas associé à une incidence plus élevée d'effets secondaires et de modifications en laboratoire (par rapport aux patients infectés par le VIH sans hépatite B). Infection par le virus C). La pharmacocinétique du darunavir et du ritonavir chez les patients poly- infectés était similaire à celle des patients avec une monoinfection du VIH, à l'exception d'une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques.

Surdosage:

Les données sur le surdosage aigu lors de la prise de darunavir en association avec le ritonavir chez l'homme sont limitées. Des volontaires sains ont été pris une fois à 3200 mg de darunavir sous la forme d'une solution et jusqu'à 1600 mg sous la forme de comprimés en association avec le ritonavir, sans effets secondaires notés.

Traitement: l'antidote spécifique est inconnu.En cas de surdosage, une thérapie de soutien générale avec surveillance des paramètres physiologiques de base doit être réalisée. Pour enlever la formulation nevsosavsheysya montré lavage gastrique ou lavement. Vous pouvez postuler Charbon actif. Darunavir dans une large mesure lié aux protéines plasmatiques, il n'est donc pas éliminé en quantités significatives par dialyse.

Interaction:

Darunavir et ritonavir sont des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4. L'utilisation simultanée d'une combinaison de darunavir / ritonavir et d'autres médicaments qui sont métabolisés principalement par l'isoenzyme CYP3UNE4, peut provoquer une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le plasma, ce qui, à son tour, peut être la raison de l'amplification ou de la prolongation de leur effet thérapeutique, ainsi que la cause des effets secondaires.

Le darunavir est métabolisé par l'isoenzyme CYP3UNE4. La réception simultanée de médicaments qui induisent l'activité CYP3UNE4, peut augmenter la clairance du darunavir, à la suite de cela, la concentration de darunavir dans le plasma va diminuer. La réception simultanée de darunavir avec des inhibiteurs CYP3UNE4 peut réduire la clairance du darunavir, ce qui entraînera une augmentation de la concentration de darunavir dans le plasma.

L'association darunavir / ritonavir ne doit pas être utilisée en même temps que des médicaments dont la clairance est largement déterminée par l'isoenzyme CYP3UNE4. et des concentrations élevées dans le plasma peuvent provoquer des effets secondaires graves et / ou potentiellement mortels (gamme thérapeutique étroite). Ces médicaments comprennent des antihistaminiques (astémizole, terfénadine), alfuzosine, sildénafil (utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), sédatifs / hypnotiques (triazolam, midazolam pour l'administration par voie orale), les stimulants de la motilité gastro-intestinale (cisapride), les antipsychotiques (pimozide, sertindole, quétiapine) et les alcaloïdes de l'ergot (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, ergométrine et méthylergométhrine), antiarythmiques (amiodarone, lidocaïne (pour une utilisation systémique), beprideal, quinidine).

Il est déconseillé d'utiliser l'association darunavir / ritonavir en concomitance avec la lovastatine ou la simvastatine, car en présence de l'association darunavir / ritonavir, une augmentation significative de la concentration de statines dans le plasma est possible, ce qui peut conduire au développement de myopathie, incl. rhabdomyolyse.

La rifampicine est un puissant inducteur des isoenzymes CYP450. L'association darunavir / ritonavir ne doit pas être administrée en concomitance avec la rifampicine, car dans ce cas, une réduction significative de la concentration plasmatique de darunavir est possible. Une conséquence de ceci peut être la perte de l'effet thérapeutique du darunavir.

Il n'est pas recommandé d'utiliser l'association darunavir / ritonavir en même temps que l'association lopinavir / ritonavir, car il y a une diminution significative de la concentration de darunavir dans le plasma en présence de lopinavir / ritonavir.

L'association darunavir / ritonavir ne doit pas être administrée en association avec des préparations contenant de l'extrait de millepertuis (perforéHypericum perforatum), t. ceci peut s'accompagner d'une diminution significative de la concentration de darunavir dans le plasma, de sorte que l'effet thérapeutique du médicament darunavir peut disparaître. L'utilisation simultanée d'une combinaison de darunavir / ritonavir et de médicaments métabolisés principalement par l'isoenzyme CYP2ré6 (par exemple, flécaïnide, propafénone, métoprolol), peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments (en raison de l'inhibition de l'activité CYP2ré6 ritonavir), qui, à son tour, peut être la raison pour l'amélioration ou la prolongation de leur effet thérapeutique, ainsi que la cause des effets secondaires

Recommandations pour une utilisation simultanée avec d'autres médicaments antirétroviraux

Inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse

Didanosine

L'association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg 2) concomitamment avec la didanosine peut être utilisée sans ajustement posologique. Car didanosine il est recommandé de l'utiliser à jeun, il peut être pris 1 heure avant ou 2 heures après la prise de l'association darunavir / ritonavir, prise avec les repas.

Ténofovir

Les résultats de l'étude de l'interaction entre le ténofovir (fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg / jour) et l'association darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg deux fois par jour) ont montré une augmentation de 22% de la concentration plasmatique du ténofovir. Ce changement n'est pas cliniquement significatif. Avec l'utilisation simultanée du ténofovir et du darunavir, l'excrétion rénale des deux médicaments n'a pas changé.

Le ténofovir n'a pas eu d'effet significatif sur la concentration de darunavir dans le plasma. L'association simultanée de darunavir / ritonavir et de ténofovir ne nécessite aucun ajustement de la dose.

Autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, la zalcitabine, l'emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir) sont excrétés principalement par les reins, de sorte que la probabilité de leur interaction avec l'association darunavir / ritonavir est négligeable.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Etravirine

Lors de l'étude de l'interaction de l'association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) et de l'étravirine, une diminution de 37% de la concentration d'étravirine a été observée et aucune modification significative de la concentration de darunavir n'a été observée. de darunavir / ritonavir peut être administré en même temps que l'étravirine à une dose de 200 mg 2 sans modifier la dose.

Efavirenz

Une étude a été réalisée sur l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg deux fois par jour) et l'éfavirenz (600 mg une fois par jour).

En présence d'éfavirenz, la concentration de darunavir dans le plasma a diminué de 13%. D'autre part, la concentration d'éfavirenz dans le plasma sanguin a augmenté de 21% avec son utilisation simultanée avec une combinaison de darunavir / ritonavir. Cette interaction n'est pas cliniquement pertinente, donc l'association darunavir / ritonavir et éfavirenz peut être utilisé simultanément sans correction des doses des médicaments.

Nevirapine

Les résultats de l'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) et la névirapine (200 mg deux fois par jour) ont montré que les concentrations plasmatiques de darunavir ne dépendaient pas de la présence de névirapine. Cependant, avec l'association simultanée de l'association darunavir / ritonavir, la concentration plasmatique de névirapine a augmenté de 27% (par rapport au groupe témoin). Cette interaction est considérée cliniquement non significative, de sorte que l'association darunavir / ritonavir et névirapine peut être utilisé simultanément sans changer leurs doses.

Rilpivirine

Les résultats d'une étude de l'interaction entre le darunavir / ritonavir (800 mg / 100 mg une fois par jour) et la rilpivirine (150 mg une fois par jour) n'ont pas montré d'effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques de darunavir. La concentration de rilpivirine a augmenté de 130% lorsqu'elle est utilisée de façon concomitante avec l'association darunavir / ritonavir. Cette interaction est considérée cliniquement non significative, de sorte que l'association darunavir / ritonavir et rilpivirine peut être utilisé simultanément sans changer leurs doses.

Inhibiteurs de protéase

Ritonavir

En général, l'effet de l'optimisation de la pharmacocinétique du darunavir ritonavir s'est manifesté par le fait que les concentrations de darunavir dans le plasma ont augmenté d'environ 14 fois après avoir pris une dose de darunavir (600 mg) et 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Par conséquent, la préparation de Kemeruwir doit être utilisée en association avec une faible dose de ritonavir en tant qu'agent renforçant la pharmacocinétique du darunavir.

L'association de lopinavir / ritonavir

Les résultats de l'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (1200 mg / 100 mg deux fois par jour) ou 1200 mg de darunavir sans ritonavir et l'association lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour ou 533 / 133,3 mg deux fois par jour) qu'en présence d'une combinaison de lopinavir / ritonavir, il y a une diminution de la surface sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC) de darunavir de 40%. Il n'est pas recommandé d'utiliser une combinaison de lopinavir / ritonavir en même temps que l'association darunavir / ritonavir.

Saquinavir

L'étude de l'interaction du darunavir (400 mg deux fois par jour), du saquinavir (1000 mg deux fois par jour) et du ritonavir (100 mg deux fois par jour) a montré qu'en présence de saquinavir et de ritonavir, il y avait une diminution AUC, les concentrations minimales et maximales de darunavir de 26%, 42% et 17%, respectivement. En revanche, l'association darunavir / ritonavir n'a pas eu d'effet significatif sur les concentrations de saquinavir dans le plasma. Il n'est pas recommandé d'appliquer saquinavir simultanément avec le darunavir, indépendamment de l'utilisation d'une petite dose supplémentaire de ritonavir.

Atazanavir

Lors de l'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) et l'atazanavir (300 mg une fois par jour), aucune modification significative des concentrations plasmatiques de darunavir et d'atazanavir n'a été observée. Atazanavir peut être utilisé de façon concomitante avec une combinaison de darunavir / ritonavir.

Indinavir

Dans une étude sur l'interaction entre le darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) et l'indinavir (800 mg deux fois par jour), la concentration plasmatique de darunavir a augmenté de 24% en présence d'indinavir et de ritonavir. En présence de l'association darunavir / ritonavir, les concentrations plasmatiques d'indinavir ont augmenté de 23%. Lorsqu'elle est administrée en association avec une association darunavir / ritonavir, la dose d'indinavir chez les patients ne tolérant pas peut être réduite de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour.

D'autres inhibiteurs de protéase

Jusqu'à présent, l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir et les inhibiteurs de la protéase en plus du lopinavir, du saquinavir, de l'atazanavir et de l'indinavir n'a pas été étudiée et il est donc déconseillé d'appliquer les inhibiteurs de protéase mentionnés ci-dessus simultanément avec l'association darunavir / ritonavir. .

Antagonistes du récepteur CCR5

Avec l'application simultanée de l'association darunavir / ritonavir maraviroc devrait être prescrit à une dose de 150 mg 2 fois par jour. Dans une étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) et le maraviroc (150 mg deux fois par jour), la concentration de maraviroc a augmenté à 305%. Les effets du maraviroc sur la concentration de darunavir / ritonavir n'ont pas été notés.

Inhibiteurs d'intégrase

En cas d'utilisation concomitante avec une combinaison de darunavir / ritonavir diminue AUC raltégravir, il n'y a pas d'écart cliniquement significatif dans les paramètres pharmacocinétiques du darunavir / ritonavir. La correction de la dose n'est pas requise.

Recommandations pour une utilisation simultanée avec des préparations d'autres classes

Médicaments antiarythmiques (amiodarone, beprideil, quinidine, lidocaïne pour une utilisation systémique, flécaïnide, propafénone)

L'association darunavir / ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de bepristil, de lidocaïne (avec administration systémique), de quinidine, d'amiodarone, de flécaïnide et de propafénone. Ces médicaments anti-arythmiques sont contre-indiqués pour une utilisation conjointe avec le darunavir en association avec le ritonavir en association avec l'apparition possible d'arythmies cardiaques potentiellement mortelles.

Digoxin

Dans toutes les études sur l'interaction de l'association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) et de digoxine en dose unique (400 μg), une augmentation de 77% de la concentration plasmatique finale en digoxine a été démontrée. une dose minimale de digoxine soit initialement prescrite et sa concentration sérique déterminée afin d'obtenir l'effet clinique souhaité lorsqu'elle est administrée en concomitance avec l'association darunavir / ritonavir.

Anticoagulants

L'association darunavir / ritonavir peut affecter les concentrations de warfarine dans le plasma. Avec l'utilisation simultanée de la warfarine et de cette combinaison, il est recommandé de surveiller la relation internationale normalisée (INR).

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne et carbamazépine)

Phénobarbital, phénytoïne et carbamazépine sont des inducteurs d'isoenzymes CYP450. L'association darunavir / ritonavir n'est pas recommandée en association avec ces médicaments, car elle peut entraîner une diminution cliniquement significative de la concentration de darunavir dans le plasma et, par conséquent, une diminution de son effet thérapeutique.

L'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) et la carbamazépine (200 mg deux fois par jour) montre que la concentration de darunavir ne change pas dans ce cas, tandis que la concentration de ritonavir diminue de 49% La concentration de carbamazépine est augmentée de 45%. Les changements de dose pour l'association darunavir / ritonavir ne sont pas requis. S'il est nécessaire de prescrire simultanément une combinaison de darunavir / ritonavir et de carbamazépine, les patients doivent être surveillés pour les effets secondaires possibles de la carbamazépine. Il est nécessaire de surveiller la concentration de carbamazépine dans le plasma sanguin et d'ajuster sa dose en fonction des manifestations cliniques. Ainsi, les doses de carbamazépine peuvent être réduites de 25 à 50% lorsqu'elles sont administrées en concomitance avec l'association darunavir / ritonavir.

Antidépresseurs (trazodone, désipramine)

Avec l'utilisation simultanée du darunavir / ritonavir avec le trazodone et la désipramine, une augmentation de la concentration de trazodone et de désipramine dans le plasma est possible. Cela peut provoquer des effets secondaires tels que nausées, vertiges, hypotension, évanouissement. Des précautions doivent être prises si une utilisation conjointe de ces médicaments et de l'association darunavir / ritonavir est requise, et l'utilisation de trazodone et de désipramine à plus faible dose doit être envisagée.

Benzodiazépines (midazolam parentérale)

L'utilisation simultanée d'une combinaison de darunavir / ritonavir et de midazolam administré par voie parentérale peut augmenter la concentration de midazolam dans le plasma. L'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir et midazolam par voie intraveineuse doit être réalisée dans les unités de soins intensifs ou dans l'unité de soins intensifs pour un suivi clinique rapide et un traitement adéquat en cas de dépression respiratoire et / ou de sédation prolongée. Envisager la possibilité de réduire la dose de midazolam, en particulier dans le cas d'un traitement prolongé. L'utilisation d'une combinaison de darunavir / ritonavir et de midazolam oral est contre-indiquée.

Antipsychotiques

Risperidone, thioridazine

Lorsque ces neuroleptiques sont associés à l'association darunavir / ritonavir, leurs concentrations plasmatiques peuvent augmenter. Par conséquent, avec l'utilisation simultanée devrait réduire la dose de médicaments antipsychotiques (neuroleptiques).

Pimozide

Darunavir / ritonavir peut augmenter l'exposition au pimozide et allonger l'intervalle QT. Le pimozide est contre-indiqué chez les patients prenant l'association darunavir / ritonavir, en relation avec le risque élevé de développer des troubles du rythme cardiaque potentiellement mortels (voir la section «Contre-indications»),

Sertindole

Avec l'utilisation simultanée de darunavir / ritonavir et de sertindole, une augmentation de la concentration de sérotindol dans le plasma est possible. donc sertindole Il n'est pas recommandé d'appliquer simultanément une combinaison de darunavir / ritonavir en raison du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT et le développement de violations de la fréquence cardiaque (voir la section "Contre-indications"),

Quétiapine

En association avec le darunavir / ritonavir, une augmentation de la concentration de quétiapine dans le plasma (due à l'inhibition CYP3UNE). En raison de l'augmentation possible des effets toxiques de la quétiapine et du risque de coma, l'administration concomitante de quétiapine et d'une combinaison de darunavir / ritonavir est contre-indiquée.

Médicaments antipaludiques

Lors de l'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) et l'association artéméther / luméfantrine (80 mg / 480 mg, 6 prises à 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures) , l'augmentation de l'effet de luméfantrine de 2,75 fois, tandis que l'effet du darunavir n'a pas changé. L'effet de l'artéméther et de son métabolite actif dihydroartémisinine a diminué de 16% et 18%, respectivement. Combinaison d'artéméther / luméfantrine et darunavir peut être utilisé sans ajustement de la dose. Cependant, en raison de l'exposition accrue à la luméfantrine, cette combinaison doit être utilisée avec prudence.

Colchicine

Avec l'utilisation simultanée de la colchicine avec une combinaison de darunavir / ritonavir, la concentration de colchicine dans le plasma sanguin peut augmenter. Le schéma suivant pour changer la dose de colchicine est recommandé. Pour le traitement des exacerbations de la goutte chez les patients recevant l'association darunavir / ritonavir, la dose recommandée de colchicine est de 0,6 mg, suivie de 0,3 mg après 1 heure. Le cours du traitement doit être répété au plus tôt 3 jours plus tard. Pour prévenir les exacerbations de la goutte chez les patients recevant l'association darunavir / ritonavir, la dose recommandée de colchicine est de 0,3 mg tous les deux jours ou tous les deux jours. Pour le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale chez les patients recevant l'association darunavir / ritonavir, la dose maximale de colchicine doit être de 0,6 mg une fois par jour (ou 0,3 mg deux fois par jour). Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ne doivent pas être prescrits la colchicine simultanément avec une combinaison de darunavir / ritonavir.

Bloqueurs de canaux calciques lents

Les concentrations dans le plasma des inhibiteurs des canaux calciques (p. Ex., Félodipine, nifédipine, nicardipine) peuvent augmenter avec l'utilisation simultanée d'une combinaison de darunavir / ritonavir. Dans de telles situations, il est nécessaire de surveiller de près l'état des patients.

Clarithromycine

L'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) et la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a montré que la concentration de clarithromycine dans le plasma augmentait de 57%, tandis que la concentration de darunavir restait inchangée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé de réduire la dose de clarithromycine.

Dexaméthasone

La dexaméthasone injectée dans la circulation sanguine induit une isoenzyme CYP3UNE4 dans le foie et, par conséquent, réduit la concentration dans le plasma de darunavir. Cela peut entraîner une diminution de l'effet thérapeutique du darunavir. Il est conseillé de faire preuve de prudence lors de l'utilisation concomitante de dexaméthasone et de darunavir.

Boszentan

Avec l'utilisation simultanée du bosentan et de l'association darunavir / ritonavir, la concentration de bosentan dans le plasma sanguin peut augmenter. Les patients recevant une association darunavir / ritonavir pendant au moins 10 jours sont recommandés une dose initiale de 62,5 mg de bosentan tous les jours ou tous les deux jours, selon la tolérabilité individuelle. Pour les patients recevant Bosentan et initier une thérapie avec une combinaison de darunavir / ritonavir, il est recommandé d'annuler Bosentan au moins 36 heures avant le début du traitement par darunavir / ritonavir. Au moins 10 jours après le début du traitement par le darunavir / ritonavir devrait continuer à prendre bosentan à une dose de 62,5 mg tous les deux jours ou tous les deux jours, en fonction de la tolérabilité individuelle.

Propionate de fluticasone, budésonide

Avec l'utilisation simultanée du propionate de fluticasone par inhalation et de l'association darunavir / ritonavir, une augmentation de la concentration du propionate de fluticasone dans le plasma sanguin est possible. Une interaction similaire peut être observée avec l'utilisation d'autres corticostéroïdes métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4, par exemple budesonide.Il est conseillé d'utiliser des médicaments de remplacement du propionate de fluticasone, qui ne sont pas un substrat de l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, béclométhasone).

Médicaments antiviraux d'action directe

Inhibiteurs NS 3-4 A Protéases de l'hépatite C

Bocéprévir

Dans une étude sur l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) et le bocépréviram (800 mg trois fois par jour), l'effet du darunavir a diminué de 44% et l'effet du bocéprévir a diminué de 32%. Ainsi, il n'est pas recommandé d'utiliser l'association darunavir / ritonavir en association avec le bocéprévir.

Telaprevir

Dans les études sur l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) et le télaprévir (750 mg toutes les 8 heures), l'exposition au darunavir a diminué de 40%. %, et l'effet du telprevir a diminué de 35%. Il n'est pas recommandé d'utiliser l'association darunavir / ritonavir en même temps que le télaprévir.

Préparations du groupe des statines

Dans le métabolisme des statines, tels que simvastatine, rosuvastatine et lovastatine, un rôle important est joué par l'isoenzyme CYP3UNE4, donc leurs concentrations dans le plasma peuvent augmenter de manière significative lorsqu'il est appliqué simultanément avec l'association darunavir / ritonavir. Les stalines à des concentrations élevées sont capables de provoquer une myopathie, y compris la rhabdomyolyse.

Il n'est pas recommandé d'utiliser l'association darunavir / ritonavir en association avec la lovastatine ou la simvastatine.

L'étude de l'interaction entre l'atorvastatine (10 mg une fois par jour) et l'association darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg deux fois par jour) a montré que la concentration d'atorvastatine dans le plasma n'était que de 15% inférieure à celle atorvastatine (40 mg une fois par jour). S'il est nécessaire d'utiliser simultanément l'atorvastatine et une combinaison de darunavir / ritonavir, il est recommandé de commencer par une dose d'atorvastatine 10 mg une fois par jour. Ensuite, vous pouvez augmenter progressivement la dose d'atorvastatine, en mettant l'accent sur l'effet clinique de la thérapie.

La combinaison darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) a augmenté la concentration de pravastatine dans le plasma après avoir pris une dose de ce médicament (40 mg) d'environ 80%, mais seulement chez une partie des patients.S'il est nécessaire de co-administrer la pravastatine et une combinaison de darunavir / ritonavir, il est recommandé de commencer à prendre la pravastatine aux doses les plus faibles possible et d'augmenter la dose jusqu'à l'apparition de l'effet clinique contrôlant la manifestation des effets secondaires du médicament. L'étude de l'interaction entre la rosuvastatine (10 mg) et l'association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg) a révélé une augmentation de la concentration de rosuvastatine. Si une rosuvastatine et une combinaison de darunavir / ritonavir sont nécessaires, la rosuvastatine doit être prise avec la dose la plus faible. Ensuite, la dose de rosuvastatine peut être progressivement augmentée jusqu'à l'apparition d'un effet clinique, en surveillant constamment l'innocuité du traitement.

Antagonistes de l'histamine H₂réceptrices et inhibiteurs de la pompe à protons

L'utilisation d'oméprazole (20 mg une fois par jour) ou de ranitidinine (150 mg deux fois par jour) associée à l'association darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) n'a pas modifié la concentration de darunavir dans le plasma. Compte tenu de cela, une combinaison de darunavir / ritonavir peut être utilisée en association avec des antagonistes de l'histamine H₂- les récepteurs et les inhibiteurs de la pompe à protons sans modifier la dose de l'un de ces médicaments.

Inhalation beta-adrenomimetics (salmétérol)

L'utilisation simultanée du salmétérol et de l'association darunavir / ritonavir n'est pas recommandée, car elle peut augmenter le risque d'effets secondaires du salmétérol du système cardiovasculaire, incl. allongement d'intervalle QT, palpitations cardiaques et tachycardie sinusale.

Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)

Les concentrations dans le plasma de la cyclosporine, du tacrolimus et du sirolimus peuvent augmenter lorsque ces médicaments sont utilisés en concomitance avec l'association darunavir / ritonavir.

Dans ces situations, il est recommandé de surveiller la concentration d'immunosuppresseur dans le plasma.

Le kétoconazole, itraconazole et le voriconazole

Le kétoconazole, itraconazole et voriconazole sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, ainsi que ses substrats. L'utilisation systémique du kétoconazole, de l'itraconazole et du voriconazole conjointement avec l'association darunavir / ritonavir peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir. D'autre part, cette association peut augmenter les concentrations plasmatiques de kétoconazole ou d'itraconazole. Cela a été confirmé par une étude de l'interaction entre le kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et une association darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) dans laquelle les concentrations de kétoconazole et de darunavir ont augmenté respectivement de 212% et 42%.

Si une association darunavir / ritonavir est requise simultanément avec le kétoconazole ou l'itraconazole, la dose journalière de ce dernier ne doit pas dépasser 200 mg. Les concentrations de voriconazole dans le plasma peuvent diminuer en association avec le darunavir / ritonavir. Voriconazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le darunavir / ritonavir, l'utilisation simultanée n'est possible que si les avantages potentiels de l'utilisation du voriconazole dépassent le risque potentiel.

Clotrimazole

L'interaction du darunavir / ritonavir avec le clotrimazole n'a pas été étudiée. Avec l'utilisation simultanée du clotrimazole et du darunavir, et de faibles doses de ritonavir, il peut y avoir une augmentation de la concentration de darunavir dans le plasma. Lors de l'utilisation concomitante de l'association darunavir / ritonavir et clotrimazole, des précautions doivent être prises et une surveillance clinique doit être effectuée.

Bêta-bloquants (métoprolol, timolol)

Avec l'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir et des bêta-bloquants, une augmentation de la concentration en bêta-bloquants est possible. Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments et de l'association darunavir / ritonavir, il convient d'être prudent et d'effectuer une surveillance clinique attentive, ainsi qu'une réduction de la dose de bêta-bloquants.

Méthadone

Dans une étude sur l'effet d'une association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) sur un traitement d'entretien stable à la méthadone, une diminution de 16% de la concentration Rdans le plasma. D'après les résultats pharmacocinétiques et cliniques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de méthadone pendant l'instauration du traitement par le darunavir / ritonavir. Cependant, il est recommandé d'effectuer une surveillance clinique. Chez certains patients, le traitement d'entretien nécessite une correction.

Buprénorphine / naloxone

Les résultats de l'étude de l'interaction de l'association darunavir / ritonavir avec la buprénorphine / naloxone n'ont montré aucun effet de l'association darunavir / ritonavir sur la concentration de buprénorphine lorsqu'ils ont été combinés. La concentration du métabolite actif de la buprénorphine - norbuprénorphine a augmenté de 46%. La correction de la dose de buprénorphine n'était pas requise. Lorsqu'une combinaison de darunavir / ritonavir et de buprénorphine est administrée ensemble, une surveillance clinique attentive est recommandée.

Contraceptifs oraux contenant des œstrogènes

Les résultats de l'étude sur l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) et l'éthinylestradiol et la noréthistérone indiquent que la concentration à l'équilibre (Css) dans le plasma d'éthinylestradiol et norethisterone est réduit de 44% et 14%, respectivement. Lors de l'utilisation de l'association darunavir / ritonavir, il est recommandé d'utiliser d'autres méthodes de contraception non hormonales.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5)

Lors du traitement de la dysfonction érectile

Une étude a examiné les concentrations de sildénafil après avoir pris une dose de ce médicament (100 mg), et après avoir pris 25 mg de sildénafil en concomitance avec l'association darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour).Les concentrations de sildénafil étaient similaires dans les deux situations. La prudence est requise lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de la dysfonction érectile et de l'association darunavir / ritonavir. Si une combinaison darunavir / ritonavir est requise, avec le sildénafil, le vardénafil ou le tadalafil, une dose unique de sildénafil ne doit pas dépasser 25 mg dans les 48 heures, une dose unique de vardénafil ne doit pas dépasser 2,5 mg dans les 72 heures et une dose unique de Le tadalafil ne doit pas dépasser 10 mg pendant 72 heures.

Dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

Une dose sûre et efficace de sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'a pas été établie. Il existe un risque accru d'effets secondaires du sildénafil (y compris une déficience visuelle, une hypotension artérielle, une érection prolongée et des évanouissements). Ainsi, l'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir et sildénafil dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. Pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, le tadalafil, lorsqu'il est utilisé en association avec l'association darunavir / ritonavir, nécessite une correction des doses de tadalafil. Chez les patients recevant une association darunavir / ritonavir pendant au moins une semaine, la dose initiale de tadalafil doit être de 20 mg une fois par jour, avec une augmentation possible jusqu'à 40 mg une fois par jour en fonction de la tolérabilité individuelle. Pour les patients recevant tadalafil et en initiant une thérapie avec une combinaison de darunavir / ritonavir, il est recommandé d'annuler tadalafil au moins 24 heures avant le début du traitement avec une combinaison de darunavir / ritonavir. Il devrait éviter l'utilisation simultanée de tadalafil au cours de la première semaine de traitement avec une combinaison de darunavir / ritonavir. 1 semaine après le début du traitement par darunavir / ritonavir L'administration de tadalafil doit être reprise à la posologie de 20 mg une fois par jour avec une augmentation possible jusqu'à 40 mg une fois par jour, en fonction de la tolérabilité individuelle.

Rifabutine

La rifabutine est un inducteur et un substrat des isoenzymes CYP450. Dans les études sur l'interaction de l'association darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) et de la rifabutine (150 mg tous les deux jours), la concentration de darunavir a augmenté de 57%. D'après le profil de tolérance de l'association darunavir / ritonavir, une augmentation de la concentration de darunavir en présence de rifabutine ne nécessite pas d'ajustement de la dose pour l'association darunavir / ritonavir. L'étude de l'interaction a montré des concentrations comparables avec rifabutine 300 mg une fois par jour et 150 mg tous les deux jours avec une combinaison de darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg deux fois par jour) et une augmentation de la concentration du métabolite actif 25-0- la désacétyltrifabutine. Lorsque cette association est prescrite, une réduction de la dose de rifabutine de 75% de la dose habituelle de 300 mg par jour et un contrôle accru des effets secondaires de la rifabutine sont nécessaires.

Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine

L'étude de l'interaction entre la paroxétine (20 1 mg une fois par jour) ou la sertraline (50 1 mg une fois par jour) et une association darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) a montré que la concentration plasmatique du darunavir était indépendante de la sertraline présence ou paroxétine. En revanche, en présence de l'association darunavir / ritonavir, les concentrations plasmatiques de sertraline et de paroxétine ont diminué respectivement de 49% et 39%. Si nécessaire, l'application simultanée d'une combinaison de darunavir / ritonavir doit être soigneusement titrée doses d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine dans l'évaluation clinique de l'effet antidépresseur. En outre, les patients recevant une dose stable de sertraline ou de paroxétine, qui sont traités avec l'association darunavir / ritonavir, doivent surveiller attentivement la gravité de l'effet sous-jacent de l'antidépresseur.

Instructions spéciales:

Les patients doivent être informés que les médicaments antirétroviraux modernes ne guérissent pas l'infection par le VIH et n'empêchent pas la transmission du VIH. Les patients doivent expliquer le besoin de précautions appropriées. Les informations sur l'association darunavir / ritonavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus sont très limitées. Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients darunavir de ce groupe d'âge, car ils sont plus susceptibles d'avoir un dysfonctionnement hépatique, ils sont plus susceptibles de souffrir de maladies concomitantes ou de recevoir un traitement concomitant.

La biodisponibilité absolue après une dose unique de darunavir à une dose de 600 mg est d'environ 37% et augmente à environ 82% après la prise de darunavir en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. La concentration de darunavir dans le plasma a été multipliée par 14 après avoir pris une dose unique de 600 mg en association avec le ritonavir (100 mg deux fois par jour). De cette façon, darunavir doit être pris uniquement en association avec une faible dose de ritonavir (100 mg) en tant qu'améliorateur pharmacocinétique. Une augmentation de cette dose de ritonavir n'entraîne pas d'augmentation significative de la concentration de darunavir dans le plasma, donc une dose de ritonavir ne doit pas être augmentée.

Réactions cutanées sévères

Chez 0,4% des patients atteints de darunavir, des réactions cutanées sévères ont été détectées, pouvant s'accompagner d'une fièvre et / ou d'une augmentation du taux de transaminases hépatiques. Syndrome de Stevens-Johnson et ROBE-syndrome (éruption cutanée avec éosinophilie et manifestations systémiques) ont été rarement enregistrés (<0,1%).

Au cours de la période post-commercialisation, la nécrolyse épidermique toxique et la pustulose exentémateuse aiguë généralisée ont été enregistrées très rarement (<0,01%).En présence de signes ou de symptômes de réactions cutanées sévères (éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, douleur dans les muscles ou les articulations, ampoules, cavité buccale, conjonctivite, hépatite et / ou éosinophilie), le darunavir doit être arrêté immédiatement. Une éruption (de tous les types) a été observée chez 10,3% des patients darunavir. L'éruption était principalement légère ou modérée et a souvent été observée au cours des quatre premières semaines de traitement et a diminué avec la poursuite du traitement. Dans 0,5% des cas, l'éruption était la cause du retrait de l'association darunavir / ritonavir.

Les éruptions cutanées étaient plus fréquentes chez les patients prenant les deux raltégravir et une combinaison de darunavir / ritonavir par rapport aux patients qui ont reçu séparément raltégravir et une combinaison de darunavir / ritonavir. L'éruption, dont l'apparition était associée à la prise du médicament, s'est produite avec la même fréquence dans les trois groupes. L'éruption était de sévérité légère ou modérée et ne limitait pas la thérapie. L'éruption n'était pas la raison de l'abolition de la thérapie.

Le darunavir contient un groupe sulfonamide. Chez les patients allergiques aux sulfamides darunavir devrait être utilisé avec prudence. Dans les études cliniques de l'association darunavir / ritonavir, l'étendue et l'incidence des éruptions cutanées étaient similaires chez les patients avec et sans allergie aux sulfamides dans l'anamnèse.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Étant donné que les paramètres pharmacocinétiques stables de l'utilisation du darunavir chez les personnes souffrant de troubles hépatiques légers et modérés sont comparables à ceux des sujets sains, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Une insuffisance hépatique sévère est une contre-indication au rendez-vous du darunavir.

Hépatotoxicité

Lors de l'utilisation de l'association darunavir / ritonavir, on observe une hépatite causée par l'utilisation de médicaments (p. Ex. Hépatite aiguë, hépatite cytolytique). Une hépatite a été observée chez 0,5% des patients recevant un traitement combiné dronavir / ritonavir. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, incl. avec l'hépatite chronique active B ou C, il y a un risque accru de développer des effets secondaires graves du foie.

Il est nécessaire de surveiller les paramètres de laboratoire appropriés avant de prescrire l'association darunavir / ritonavir et pendant le traitement. Envisager de surveiller l'augmentation de l'activité ACTE et l'ALT chez les patients atteints d'hépatite chronique, de cirrhose du foie ou chez les patients ayant présenté une augmentation de l'activité transaminase avant l'instauration du traitement, en particulier pendant les premiers mois de traitement combiné avec le darunavir / ritonavir. Si des symptômes de troubles de la fonction hépatique ou leur progression sont détectés (y compris une augmentation cliniquement significative de l'activité enzymatique hépatique et / ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausée, jaunisse, urine foncée, sensibilité à la palpation hépatique, hépatomégalie), possibilité d'interruption ou d'arrêt du traitement par association darunavir / ritonavir.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les reins jouent un rôle insignifiant dans l'élimination du darunavir, de sorte que chez les patients atteints de maladie rénale, la clairance totale du darunavir est pratiquement inchangée. Darunavir et ritonavir ont un haut degré de liaison aux protéines plasmatiques, de sorte que l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne joue pas un rôle significatif dans l'élimination de ces médicaments du corps.

Patients atteints d'hémophilie

Des cas d'hémorragie accrue, notamment d'hématomes cutanés spontanés et d'hémarthrose, ont été signalés chez des patients atteints d'hémophilie de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase. Certains de ces patients ont reçu du facteur VIII de coagulation. Dans plus de la moitié des cas décrits, le traitement par inhibiteurs de la protéase s'est poursuivi sans interruption ou a repris après la suspension pendant un certain temps. Il a été suggéré qu'il existe une relation causale entre le traitement des inhibiteurs de la protéase et l'augmentation du saignement chez les patients hémophiles, mais le mécanisme d'un tel lien n'a pas été établi. Les patients atteints d'hémophilie recevant l'association darunavir / ritonavir doivent être informés de la possibilité d'une augmentation du saignement.

Hyperglycémie

Les patients sous thérapie antirétrovirale, y compris les inhibiteurs de la protéase, ont décrit des cas de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'aggravation du diabète sucré récemment diagnostiqués. Chez certains de ces patients, l'hyperglycémie était grave et s'accompagnait parfois d'acidocétose. De nombreux patients avaient des maladies concomitantes, dont certaines nécessitaient un traitement avec des médicaments qui favorisent le développement du diabète sucré ou de l'hyperglycémie.

Lipodystrophie

La thérapie antirétrovirale combinée peut entraîner une redistribution du tissu adipeux (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH. Le risque accru de lipodystrophie est associé à des facteurs tels que la vieillesse, ainsi qu'à une thérapie à long terme avec des médicaments antirétroviraux et aux troubles métaboliques associés. Dans les études cliniques de patients infectés par le VIH recevant des médicaments antirétroviraux, il est nécessaire de prêter attention aux signes physiques de la redistribution des graisses. Il est recommandé de déterminer la teneur en lipides et la glycémie à jeun. Les troubles du métabolisme des lipides doivent être traités avec des médicaments appropriés.

Syndrome d'immunodéficience

Chez les patients infectés par le VIH et présentant une immunodéficience sévère, l'instauration d'une thérapie antirétrovirale combinée peut entraîner une réponse inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles, ce qui entraîne de graves complications cliniques ou une aggravation des symptômes.En règle générale, de telles réactions sont observées au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement antirétroviral combiné. Développement possible d'une rétinite à cytomégalovirus, d'infections mycobactériennes généralisées et / ou locales et d'une pneumonie Pneumocystis carinii. Il est nécessaire de déterminer la gravité de tout symptôme d'inflammation et d'effectuer une thérapie appropriée. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barre) ont été observées dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais les manifestations primaires variaient et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement. cours.

Ostéonécrose

Il y a eu des cas d'ostéonécrose, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque communs, une infection tardive par le VIH ou un traitement antirétroviral combiné à long terme. On devrait conseiller aux patients de consulter un docteur si la douleur commune se produit, la raideur commune, ou la difficulté dans le déplacement.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Les études sur les effets de l'association darunavir / ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à les déplacer n'ont pas été menées. Cependant, lorsque l'on considère la capacité du patient à conduire et à déplacer des véhicules, l'état clinique du patient, ainsi que les effets secondaires du darunavir, doivent être pris en compte.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés, 75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg.

Emballage:

Emballage primaire du médicament

Pour 10 comprimés dans une boîte de maille de contour faite de film de polychlorure de vinyle et de papier d'aluminium imprimé laqué. Pour 60, 100, 120, 240, 360, 480 comprimés dans un pot en polymère avec un couvercle tiré avec le contrôle de la première ouverture. L'espace libre est rempli de coton. Sur les boîtes sont étiquetés avec une étiquette en papier ou en matériaux polymères, auto-adhésifs.

Emballage secondaire du médicament

Pour 6 ou 10 emballages de contour ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton pour les conteneurs de consommation.

Sur 1 banque avec les instructions sur la place de l'application dans le paquet du carton pour la tare du consommateur.

Conditions de stockage:

Dans l'emballage d'origine du fabricant, à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:4 années. Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002448

Date d'enregistrement:28.05.2014

Date d'expiration:28.05.2019

Le propriétaire du certificat d'inscription:FARMASINTEZ, JSC (Irkoutsk) FARMASINTEZ, JSC (Irkoutsk) Russie

Fabricant: & nbsp

FARMASINTEZ, JSC (Irkoutsk) Russie

Représentation: & nbspPharmasynthèse, JSCPharmasynthèse, JSC

Date de mise à jour de l'information: & nbsp28.12.2017

Instructions illustrées

Instructions

Kemeruwir® (KEMERUVIR®)