Darunavir-TL - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance active:	400,0 mg	600,0 mg
Darunavir ethanolate	433,64 mg	650,46 mg
en termes de darunavir	400,00 mg	600,00 mg
Excipients:
La cellulose microcristalline	310,36 mg	465,54 mg
Crospovidone	40,00 mg	60,00 mg
Silice colloïdale	8,00 mg	12,00 mg
Stéarate de magnésium	8,00 mg	12,00 mg
Gaine de film:
Opadrai II 85F93377 (orange) [alcool polyvinylique 40,0%, dioxyde de titane 22,5%, macrogol 20,2%, talc 14,8%, vernis aluminium basé sur le coucher de soleil jaune du coucher du soleil (E110) 2,5%]	32,00 mg	-
Opadrai II 85F13962 (orange) [alcool polyvinylique - 40,0%, macrogol - 20,2%, dioxyde de titane - 19,5%, talc - 14,8%, vernis aluminium basé sur le coucher de soleil jaune du coucher du soleil (E110) - 5,5%]	-	48,00 mg

La description:

Pour une dose de 400 mg

Les comprimés sont ovales, biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur orange clair, deux couches sont visibles sur une section transversale. Le noyau de la tablette est blanc ou presque blanc couleurs.

Pour une dose de 600 mg

Les comprimés sont ovales, biconvexes, recouverts d'une membrane pelliculaire de couleur orange, deux couches sont visibles sur une coupe transversale. Le noyau de la tablette est blanc ou presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral [VIH]

ATX: & nbsp

J.05.A.E. Inhibiteurs de protéase

J.05.A.E.10 Darunavir

Pharmacodynamique:

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Darunavir inhibe sélectivement la dissociation des polyprotéines Gag-Pol VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant la formation de particules virales matures.

Le darunavir se lie fortement à la protéase du VIH-1 (K_ré 4,5 x 10^-12 M). Darunavir résistant aux mutations qui provoquent une résistance aux inhibiteurs de la protéase. Darunavir n'inhibe aucune des 13 protéases cellulaires humaines étudiées.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du darunavir, en association avec le ritonavir, ont été étudiées chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH. Les concentrations plasmatiques de darunavir étaient plus élevées chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Cette différence peut être expliquée par des concentrations plus élevées de glycoprotéine sy-acide chez les patients infectés par le VIH-1, ce qui conduit à une augmentation de la quantité de darunavir associée à α₁glycoprotéine plasmatique acide. Darunavir est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3UNE4. Ritonavir inhibe l'isoenzyme CYP3UNE4 du foie et augmente ainsi considérablement la concentration de darunavir dans le plasma.

Absorption

Après administration orale darunavir rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. La concentration maximale de darunavir dans le plasma en présence d'une faible dose de ritonavir est atteinte après 2,5-4,0 heures. La biodisponibilité absolue d'une dose unique de darunavir (600 mg) administrée par voie orale était d'environ 37% et a augmenté jusqu'à environ 82% en présence de ritonavir (100 mg deux fois par jour). L'effet pharmacocinétique total du ritonavir a consisté en une augmentation d'environ 14 fois de la concentration de darunavir dans le plasma sanguin après une administration orale de 600 mg de ritonavir en association avec le ritonavir (100 mg deux fois par jour).

En prenant l'estomac vide, la biodisponibilité relative du darunavir en présence d'une faible dose de ritonavir était de 30% inférieur à celui pris avec les repas. Par conséquent, darunavir devrait être pris avec le ritonavir pendant les repas. La nature de la nourriture n'affecte pas la concentration de darunavir dans le plasma.

Distribution

Environ 95% du darunavir se lie aux protéines plasmatiques, principalement α₁glycoprotéine acide.

Métabolisme

Dans les expériences dans in vitro sur les microsomes hépatiques humains, il a été montré que darunavir est soumis principalement au métabolisme oxydatif. Darunavir est intensément métabolisé dans le foie par le système du cytochrome P450, presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3UNE4. Une étude dans laquelle des volontaires sains ont ¹⁴Le C-darunavir a montré que la plus grande partie de la radioactivité dans le plasma après une dose unique de 400 mg de darunavir et de 100 mg de ritonavir était due au darunavir inchangé. Chez l'homme, au moins 3 métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés, dont l'activité était 10 fois moindre que l'activité du darunavir par rapport au VIH sauvage.

Excrétion

Après une dose unique de 400 mg ¹⁴C-darunavir et 100 mg de ritonavir sont d'environ 79,5 et 13,9% la radioactivité a été détectée dans les fèces et l'urine, respectivement. La proportion de darunavir inchangé représentait environ 41,2 et 7,7% de la radioactivité dans les fèces et l'urine, respectivement. La demi-vie finale du darunavir était d'environ 15 heures lorsqu'il était pris en association avec le ritonavir. La clairance du darunavir après administration intraveineuse de 150 mg était de 32,8 l / h sans ritonavir et de 5,9 l / h en présence d'une faible dose de ritonavir.

Groupes de patients spéciaux

Enfants

La pharmacocinétique du darunavir associé au ritonavir chez les enfants âgés de 6 à 18 ans et d'un poids corporel d'au moins 20 kg est comparable à celle de la pharmacocinétique chez les patients adultes recevant un darunavir / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour. La pharmacocinétique du darunavir en association avec le ritonavir chez les enfants âgés de 3 à 6 ans et en masses de 15 à 20 kg est comparable à la pharmacocinétique chez les patients adultes recevant un darunavir / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour.

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH n'a montré aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques du darunavir dans le groupe d'âge 18-75 ans (12 patients infectés par le VIH âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans cette analyse).

Différences sexuelles

Avec l'analyse pharmacocinétique de population, des concentrations légèrement plus élevées (16,8%) de darunavir chez les femmes infectées par le VIH ont été détectées que chez les hommes infectés par le VIH. Cette différence n'est pas cliniquement pertinente.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les résultats de l'étude utilisant ¹⁴Le C-darunavir associé au ritonavir a montré qu'environ 7,7% de la dose acceptée de darunavir était excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudiée, mais l'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucun changement significatif des paramètres pharmacocinétiques du darunavir chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine sérique de 30-60 ml / min, n=20).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé et excrété principalement par le foie. Dans une étude utilisant plusieurs doses de darunavir en association avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour), il a été démontré que les paramètres pharmacocinétiques stables du darunavir chez les patients pulmonaires (classe A de Child-Pugh) et modérés (classe B selon à la classification de l'enfant - Pugh), une violation de la fonction hépatique était comparable à celle d'individus en bonne santé. L'effet d'un dysfonctionnement hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié.

Les indications:

Traitement de l'infection par le VIH chez les patients adultes (en association avec le ritonavir à faible dose et d'autres médicaments antirétroviraux).

Contre-indications

- Hypersensibilité au darunavir ou à toute substance auxiliaire incluse dans la préparation;

- insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh);

- les enfants de moins de 18 ans (pour cette posologie);

- l'administration simultanée de darunavir en association au ritonavir à faible dose avec des médicaments dont la clairance est principalement déterminée par l'isoenzyme du cytochrome P450 CYP3UNE4 et une augmentation de la concentration plasmatique est associée à des effets secondaires graves et / ou potentiellement mortels (plage thérapeutique étroite). Ces médicaments comprennent astémizole, l'alfuzosine, la colchicine (chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique), sildénafil, la terfénadine, midazolam (par voie orale), triazolam, cisapride, pimozide, ranolazine, sertindole, quétiapine, l'ergotamine, la dihydroergotamine, ergométrine et méthylergométhrine, une combinaison de lopinavir / ritonavir, amiodarone, beprideil, dronedaron, quinidine, lidocaïne avec administration systémique, simvastatine, lovastatine, ticagrelor (voir également la section «Interactions avec d'autres médicaments»);

- réception simultanée avec des médicaments contenant rifampicineainsi que des préparations contenant de l'extrait de millepertuis, car leur application simultanée peut entraîner une diminution de la concentration de darunavir dans le plasma, et par conséquent - une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.

Soigneusement:

- Chez les patients présentant une insuffisance hépatique de gravité légère et modérée (classes A et B selon la classification de Child-Pugh);

- chez les patients allergiques aux sulfamides;

- chez les patients âgés.

Grossesse et allaitement:

Il n'y a pas eu d'études à grande échelle sur le darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas révélé l'activité toxique du darunavir ou son impact négatif sur la fonction reproductrice et la fertilité.

La combinaison de médicaments darunavir / ritonavir ne peut être administrée aux femmes enceintes que lorsque le bénéfice attendu de son utilisation pour une future mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

On ne sait pas si darunavir pénétrer dans le lait maternel. Des études chez les rats ont montré que le médicament pénètre dans le lait.Étant donné la possibilité de transmission du VIH dans le lait maternel, ainsi que le risque d'effets secondaires graves chez les nourrissons associés à l'exposition au darunavir, les femmes infectées par le VIH recevant darunavir, devrait s'abstenir d'allaiter.

Dosage et administration:

À l'intérieur. Les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre le darunavir avec une faible dose de ritonavir au plus tard 30 minutes après avoir mangé.

Le darunavir doit toujours être prescrit en association avec une faible dose de ritonavir comme remède pour améliorer ses caractéristiques pharmacocinétiques, ainsi qu'en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Après l'instauration du traitement par Darunavir-TL, les patients ne doivent pas modifier ou interrompre le traitement sans consulter le médecin traitant.

Patients adultes

Les patients qui n'ont jamais reçu d'inhibiteurs de la protéase du VIH	Patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de la protéase du VIH
	ne pas avoir de mutations qui provoquent une résistance au darunavir *	avoir au moins 1 mutation qui provoque une résistance au darunavir *
800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir, en mangeant	800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir, en mangeant	600 mg deux fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir, en mangeant

* Mutations responsables de la résistance au darunavir: VIII, V32je, L33F, je47V, je50V, je54M, je54L, T74R, L76V, je84V et L89V.

Pour les patients qui ont déjà reçu des inhibiteurs de la protéase du VIH, des tests génotypiques sont recommandés. Cependant, s'il est impossible pour de tels patients non préalablement traités avec des inhibiteurs de la protéase du VIH, il est recommandé de prendre une combinaison de darunavir / r 1 fois par jour à une dose de 800/100 mg et de patients préalablement traités avec des inhibiteurs de protéase. 2 fois par jour dans une dose de 600/100 mg.

TLe type d'aliment n'affecte pas l'absorption du darunavir. Ritonavir (100 mg) est utilisé comme un amplificateur de la pharmacocinétique du darunavir.

Sauter le darunavir en association avec le ritonavir

Si l'administration de darunavir en association avec le ritonavir, une fois par jour et tard dans l'accouchement, est inférieure à 12 heures, la dose oubliée doit être prise le plus tôt possible avec la nourriture et reprendre le schéma posologique normal; si le délai de réception était supérieur à 12 heures, la dose oubliée ne devrait pas être prise; la dose suivante est prise à l'heure habituelle.

Si le darunavir associé au ritonavir est prescrit 2 fois par jour et que le délai d'admission est inférieur à 6 heures, la dose oubliée doit être prise le plus tôt possible avec de la nourriture et reprendre le schéma posologique habituel. Si le délai d'admission est supérieur à 6 heures, la dose oubliée ne doit pas être prise; la dose suivante est prise à l'heure habituelle.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

Les informations sur l'utilisation chez les patients âgés sont limitées, darunavir en association avec le ritonavir chez les patients de ce groupe d'âge doit être utilisé avec précaution.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par le système hépatique. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger à modéré (classes A et B de Child-Pugh), un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire, mais la prudence s'impose. L'association darunavir / ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh) est contre-indiquée.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire de modifier les doses de l'association darunavir / ritonavir.

Effets secondaires:

Les effets indésirables les plus fréquents au cours des essais cliniques et après la commercialisation ont été: diarrhée, nausées, éruptions cutanées, maux de tête et vomissements.

Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été: insuffisance, infarctus du myocarde, syndrome de reconstitution immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

Les effets secondaires sont donnés conformément à la classification système-organe et sont répartis en fonction de la fréquence d'apparition. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets secondaires observés lors des essais cliniques et au cours de l'expérience postdoctorale avec le darunavir sont donnés conformément à la classification MedDRA: très fréquent (≥1 / 10), fréquent (≥1 / 100, <1/10), peu fréquent (≥1 / 1000 et <1/100), rare (≥1 / 10.000 et <1/1000) et très rare (<1/10 000).

Effets secondaires observés au cours des essais cliniques et après la commercialisation du darunavir associé au ritonavir

Système organique classe / catégorie de fréquence	Effets secondaires
Maladies infectieuses et parasitaires
Rarement	Infection herpétique
Violations du système sanguin et lymphatique
Rarement	Thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie
Rarement	Éosinophilie
Troubles du système immunitaire
Rarement	Syndrome de restauration de l'immunité, hypersensibilité
Troubles du système endocrinien
Rarement	Hypothyroïdie, augmentant la concentration de l'hormone stimulant la thyroïde dans le sang
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Souvent	Lipodystrophie (y compris lipohypertrophie, lipodystrophie, lipoatrophie), diabète sucré, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie
Rarement	Goutte, anorexie, diminution de l'appétit, diminution / augmentation du poids corporel, hyperglycémie, résistance à l'insuline, diminution des concentrations de lipoprotéines de haute densité, augmentation de l'appétit, polydipsie, augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase dans le sang
Troubles de la psyché
Souvent	Insomnie
Rarement	Dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves anormaux, rêves cauchemardesques, baisse de la libido
Rarement	Confusion, changements d'humeur, anxiété
Les perturbations du système nerveux
Souvent	Maux de tête, neuropathie périphérique, vertiges
Rarement	Inhibition, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de l'attention, troubles de la mémoire, somnolence
Rarement	Evanouissement, convulsions, agesia, perturbation du rythme des phases de sommeil
Les violations de la part de l'organe de la vue
Rarement	Hyperémie de la conjonctive, muqueuse de l'œil sec
Rarement	Déficience visuelle
Troubles auditifs et de l'équilibre
Rarement	vertige
Maladie cardiaque
Rarement	Infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme, la tachycardie
Rarement	Infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations
Troubles vasculaires
Rarement	Augmentation de la pression artérielle, "bouffées de chaleur"
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux
Rarement	Essoufflement, toux, saignements de nez, mal de gorge
Rarement	Rhinorrhée
Troubles du tractus gastro-intestinal
Souvent	La diarrhée
Souvent	Nausées, vomissements, douleurs abdominales, augmentation de l'activité amylasique dans le sang, indigestion, ballonnements, flatulence
Rarement	Pancréatite, gastrite, reflux gastro-œsophagien, stomatite aphteuse, envie de vomir, sécheresse de la muqueuse buccale, inconfort dans l'abdomen, constipation, augmentation de l'activité lipasique, éructations, altération de la sensibilité de la cavité buccale
Rarement	Stomatite, vomissements avec du sang, chéilite, muqueuse sèche Brillant à lèvres
Perturbations du foie et des voies biliaires
Souvent	Augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase
Rarement	Hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie, activité accrue des transaminases, augmentation de l'activité de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang, activité accrue de la gamma-glutamyl transférase
Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés
Souvent	Rash (y compris maculaire, maculopapulaire, érythémateuse et démangeaisons), démangeaisons
Rarement	Angio-œdème, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique, urticaire, eczéma, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes, alopécie, acné, peau sèche, pigmentation des ongles
Rarement	Éruption médicamenteuse avec éosinophilie et manifestations systémiques (ROBEsyndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite, dermatite séborrhéique, lésions cutanées, xérodermie
Fréquence inconnue	Nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aiguë généralisée
Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs
Rarement	Myalgie, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase dans le sang
Rarement	Raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire
Troubles des reins et des voies urinaires
Rarement	Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, maladie de la roche rénale, augmentation de la concentration de créatinine dans le sang, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie, pollakiurie
Rarement	Diminution de la clairance rénale de la créatinine
Violations des organes génitaux et de la glande mammaire
Rarement	Dysfonction érectile, gynécomastie
Troubles généraux et troubles au site d'administration
Souvent	Asthénie, fatigue
Rarement	Fièvre, douleur thoracique, œdème périphérique, malaise, fièvre, irritabilité, douleur
Rarement	Frissons, mauvaise santé, xérose cutanée

Description de certains effets secondaires

Téméraire. Dans les études cliniques, une éruption cutanée légère à modérée a été principalement observée. Les éruptions se sont le plus souvent manifestées au cours des 4 premières semaines de traitement et ont disparu avec l'utilisation continue du médicament. En cas de réactions cutanées sévères, voir la section "Instructions spéciales".

Dans les essais cliniques chez des patients traités précédemment, une éruption cutanée, quelle qu'en soit la cause, était plus susceptible de se produire avec des schémas thérapeutiques contenant darunavir et raltégravir, que lorsque vous prenez uniquement du darunavir ou seulement du raltégravir. L'éruption causée par la prise du médicament est apparue avec une fréquence similaire. L'éruption qui s'est développée dans les essais cliniques était légère et modérée, ce qui n'a pas conduit à l'arrêt du traitement.

Lipodystrophie. La thérapie antirétrovirale combinée (ARVT) provoque une redistribution des lipides (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH. La lipodystrophie s'est manifestée par une perte de graisse sous-cutanée périphérique et faciale, une augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie de la glande mammaire et une accumulation de graisse dorsocervicale («bosse bovine»).

Troubles métaboliques. Les ARV combinés entraînent des troubles métaboliques tels que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'insulinorésistance, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie.

Perturbations du tissu musculo-squelettique. Une augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase, de la myalgie, de la myosite et de la rhabdomyolyse (rarement) a été observée avec l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase, en particulier en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Une ostéonécrose a été rapportée, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque reconnus, avec une infection par le VIH à un stade tardif ou pendant une longue période sous ARVT combiné. L'incidence de l'ostéonécrose est inconnue.

Syndrome de restauration de l'immunité. Chez les patients infectés par le VIH et présentant une immunodéficience sévère au début de la combinaison des ARVT, des réponses inflammatoires à des infections asymptomatiques ou résiduelles peuvent survenir. Il y avait aussi des maladies auto-immunes (par exemple, la maladie de Graves). Cependant, le moment de l'apparition de la maladie peut varier et de telles maladies peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement.

Saignement chez les patients atteints d'hémophilie. Il y avait une augmentation de l'incidence des saignements spontanés chez les patients hémophiles recevant des médicaments antirétroviraux du groupe des inhibiteurs de la protéase.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et / ou C. Chez les patients présentant ces infections, une augmentation de l'activité hépatique transaminase était plus fréquente que chez les patients sans hépatite B et / ou C.

Surdosage:

Les informations sur le surdosage aigu lors de la prise de darunavir en association avec le ritonavir chez l'homme sont limitées. Des volontaires sains ont été pris une fois à 3200 mg de darunavir sous la forme d'une solution et jusqu'à 1600 mg sous la forme de comprimés en association avec le ritonavir, sans effets indésirables notés.

Traitement. L'antidote spécifique est inconnu. En cas de surdosage, une thérapie de soutien générale avec surveillance des paramètres physiologiques de base doit être réalisée. Avec des indications appropriées pour le retrait du médicament non-suceur, il est nécessaire de provoquer le vomissement. Vous pouvez également appliquer Charbon actif. Darunavir se lie principalement aux protéines plasmatiques, par conséquent, une élimination significative de la substance active par dialyse est peu probable.

Interaction:

Médicaments affectant le profil du darunavir en association avec le ritonavir

Le darunavir, utilisé en association avec le ritonavir, est un inhibiteur des isoenzymes CYP3UNE, CYP2ré6 et P-glycoprotéine.Application simultanée àamalgamations darunavir / ritonavir et les médicaments qui sont métabolisés principalement des isoenzymes CYP3UNE, CYP2ré6 et transféré par P-glycoprotéine, peut provoquer une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le plasma, ce qui, à son tour, peut être la raison de l'augmentation ou de la prolongation de l'effet thérapeutique, ainsi que la cause des effets secondaires.

L'association darunavir / ritonavir est contre-indiquée pour être appliquée simultanément avec des médicaments dont la clairance est largement déterminée par l'isoenzyme CYP3UNE4 et des concentrations élevées dans le plasma peuvent provoquer des effets secondaires graves et / ou potentiellement mortels (gamme thérapeutique étroite). Ces médicaments comprennent astémizole, alfuzosine, la colchicine, sildénafil, terfénadine, midazolam (oralement), triazolam, cisapride, pimozide, ranolazine, sertindole, quétiapine, l'ergotamine, la dihydroergotamine, ergométrine et méthylergométrine, combinaison lopinavir / ritonavir, amiodarone, beprideil, dronedaron, quinidine, lidocaïne (avec administration systémique), simvastatine, lovastatine, ticagrelor.

Rifampicine est un puissant inducteur d'enzymes CYP450. L'association darunavir / ritonavir ne peut pas être utilisée en même temps que la rifampicine, dans de tels cas, la concentration de darunavir dans le plasma peut être significativement réduite. Une conséquence de ceci peut être la perte de l'effet thérapeutique du darunavir.

La combinaison darunavir / ritonavir ne doit pas être utilisée en association avec des médicaments extrait de millepertuis parfumé (Hypericum perforatum), car cela peut s'accompagner d'une diminution significative de la concentration de darunavir dans le plasma, ce qui pourrait entraîner la disparition de l'effet thérapeutique du darunavir.

Recommandations pour une utilisation simultanée avec d'autres médicaments antirétroviraux

Inhibiteurs de l'intégrase du VIH

Dolutegravir

L'association darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la concentration de dolutégravir dans le plasma. La comparaison des résultats d'études avec des données pharmacocinétiques rétrospectives a montré que dolutégravir n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du darunavir. Lorsqu'une combinaison de darunavir / ritonavir et de dolutégravir est administrée simultanément, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.

Elvitégravir

Lorsque l'association darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et d'elvitégravir est utilisée, la dose d'elvitégravir doit être de 150 mg une fois par jour. Données pharmacocinétiques et recommandations pour l'administration lorsque les autres doses de darunavir ne sont pas disponibles. Par conséquent, l'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir à des doses autres que 600/100 mg deux fois par jour et de l'elvitégravir n'est pas recommandée.

Raltegravir

Sur la base des résultats de plusieurs études cliniques, il est suggéré raltégravir peut provoquer une légère diminution de la concentration de darunavir dans le plasma sanguin. À l'heure actuelle, l'effet du raltégravir sur la concentration de darunavir dans le plasma sanguin ne semble pas cliniquement significatif. Lorsqu'il est associé à une faible dose de ritonavir et de raltégravir, l'ajustement posologique du darunavir n'est pas requis.

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Didanosine

L'association darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) simultanément avec la didanosine peut être utilisée sans adaptation posologique. Didanosine il est recommandé de l'utiliser à jeun, il peut être pris 1 heure avant ou 2 heures après la prise de l'association darunavir / ritonavir, prise avec les repas.

Ténofovir

Les résultats de l'étude de l'interaction entre le ténofovir (fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg / j) et l'association darunavir / ritonavir (300/100 mg deux fois par jour) ont montré que la concentration de ténofovir dans le plasma augmentait de 22%. Ce changement n'est pas cliniquement significatif. Avec l'utilisation simultanée du ténofovir et du darunavir, l'excrétion rénale des deux médicaments n'a pas changé. Ténofovir n'a pas eu d'effet significatif sur la concentration de darunavir dans le plasma. L'association simultanée de darunavir / ritonavir et de ténofovir ne nécessite aucun ajustement de la dose.

Autres INTI

Autres INTI (zidovudine, la zalcitabine, l'emtricitabine, stavudine, lamivudine et abacavir) sont éliminés principalement par les reins, et donc la probabilité de leur interaction avec l'association darunavir / ritonavir est négligeable.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz

Une étude a été réalisée sur l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (300/100 mg deux fois par jour) et l'éfavirenz (600 mg une fois par jour). En présence d'éfavirenz, la concentration de darunavir dans le plasma a diminué de 13%. D'un autre côté, la concentration d'éfavirenz dans le plasma et son utilisation simultanée avec l'association darunavir / ritonavir ont augmenté de 21%.%. Cette interaction n'est pas cliniquement pertinente, donc l'association darunavir / ritonavir et éfavirenz peut être utilisé simultanément sans correction des doses des médicaments.

Etravirine

Lors de l'étude de l'interaction de l'association darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et de l'étravirine, une diminution de 37% de la concentration en étravirine a été observée et aucun changement significatif de la concentration de darunavir n'a été observé. Ainsi, l'association darunavir / ritonavir peut être administrée simultanément à l'étravirine à raison de 200 mg 2 fois par jour sans modification de la dose.

Nevirapine

L'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la névirapine (200 mg deux fois par jour) a montré que les concentrations de darunavir dans le plasma ne dépendaient pas de la présence de névirapine. Cependant, en association avec l'association darunavir / ritonavir, la concentration plasmatique de névirapine a augmenté% (en comparaison avec le groupe témoin). Cette interaction est considérée cliniquement non significative, de sorte que l'association darunavir / ritonavir et névirapine peut être utilisé simultanément sans changer leurs doses.

Rilpivirine

Dans les études sur l'interaction entre le darunavir / ritonavir (800/100 mg une fois par jour) et la rilpivirine (150 mg une fois par jour), il n'y a pas d'effet cliniquement significatif sur la concentration de darunavir. La concentration de rilpivirine en association avec l'association darunavir / ritonavir a augmenté de 130%. Cette interaction est considérée cliniquement non significative, et donc la combinaison darunavir / ritonavir et rilpivirine peut être utilisé simultanément sans changer leurs doses.

Inhibiteurs de protéase (MP)

Ritonavir

En général, l'amélioration de la pharmacocinétique du darunavir ritonavir s'est manifestée par le fait que les concentrations plasmatiques de darunavir après la prise d'une dose unique de darunavir (600 mg) et de 100 mg de ritonavir deux fois par jour ont augmenté d'environ 14 fois. Par conséquent, le médicament Darunavir-TL doit être utilisé en association avec une faible dose de ritonavir pour augmenter la biodisponibilité du darunavir.

L'association de lopinavir / ritonavir

Les résultats de l'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (1200/100 mg deux fois par jour) ou 1200 mg de darunavir sans ritonavir et l'association lopinavir / ritonavir (400/100 mg deux fois par jour ou 533 / 133,3 mg deux fois par jour) ) a montré qu'en présence d'une combinaison de lopinavir / ritonavir, la concentration de darunavir dans le plasma diminuait de 40%.%. L'utilisation simultanée d'une combinaison de darunavir / ritonavir et de lopinavir / ritonavir est contre-indiquée.

Saquinavir

L'étude de l'interaction du darunavir (400 mg deux fois par jour), du saquinavir (1000 mg deux fois par jour) et du ritonavir (100 mg deux fois par jour) a montré que la concentration plasmatique de darunavir diminuait de 26% en saquinavir et ritonavir; d'autre part, l'association darunavir / ritonavir n'a pas affecté la concentration de saquinavir dans le plasma. Il n'est pas recommandé d'appliquer saquinavir simultanément avec le médicament Darunavir-TL, indépendamment de l'utilisation d'une petite dose supplémentaire de ritonavir.

Atazanavir

L'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (400/100 mg 2 fois par jour) et l'atazanavir (300 mg une fois par jour) n'a montré aucun changement significatif des concentrations de darunavir et d'atazanavir dans le plasma lorsqu'ils sont utilisés simultanément. Atazanavir peut être utilisé de manière concomitante avec l'association darunavir / ritonavir.

Indinavir

Dans une étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et l'indinavir (800 mg deux fois par jour), la concentration plasmatique de darunavir a augmenté de 24% en présence d'indinavir et de ritonavir; En présence de l'association darunavir / ritonavir, la concentration plasmatique d'indinavir a augmenté de 23%. En association avec une association darunavir / ritonavir, la dose d'indinavir chez les patients ne tolérant pas peut être réduite de 800 mg deux fois un jour à 600 mg deux fois par jour.

Autres PI

À ce jour, l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir et IP (en plus de lopinavir, saquinavir, atazanavir et indinavir) n'a pas été étudié, par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser l'IP non répertoriée ici simultanément avec l'association darunavir / ritonavir.

Antagonistes du récepteur CCR5

Avec l'application simultanée de l'association darunavir / ritonavir maraviroc devrait être prescrit à une dose de 150 mg 2 fois par jour. Dans une étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et le maraviroc (150 mg deux fois par jour), la concentration de maraviroc a augmenté de 305%. Les effets du maraviroc sur la concentration de darunavir / ritonavir n'ont pas été notés.

Les préparatifs, respiration déprimante

Lorsqu'une combinaison de darunavir / ritonavir et de dépression respiratoire est combinée, il est nécessaire de surveiller le patient en raison du risque de retard prolongé ou d'arrêt respiratoire, ce qui peut nécessiter une réduction de la dose d'alfentanil.

Recommandations pour une utilisation simultanée avec des préparations d'autres classes

Antiarythmiques (bepripide, disopyramide). dronedarone, mexilétine, systémique lidocaïne, quinidine, amiodarone, flécaïnide, propafénone, ranolazine)

La combinaison de darunavir / ritonavir peut augmenter les concentrations sériques de ces agents antiarythmiques. Avec l'utilisation simultanée de cette association et des médicaments antiarythmiques énumérés, il est recommandé d'être prudent et, si possible, de surveiller les concentrations de ces agents dans le plasma. L'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir avec l'amiodarone, le bépridil, la dronédarone, la quinidine, la ranolazine et la lidocaïne dans son administration systémique est contre-indiquée.

Digoxin

Dans toutes les études sur l'interaction darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et une dose unique de digoxine (0,4 mg), une augmentation de 77% de la concentration finale de digoxine dans le plasma a été démontrée. Il est recommandé qu'une dose minimale de digoxine soit initialement prescrite et que sa concentration sérique soit mesurée pour obtenir l'effet clinique souhaité lorsqu'elle est utilisée de façon concomitante avec l'association darunavir / ritonavir.

Anticoagulants (apixaban, dabigatran, rivaroxaban, warfarine)

L'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir et des anticoagulants ci-dessus n'est pas recommandée.

L'association darunavir / ritonavir peut affecter les concentrations de warfarine dans le plasma. Avec l'utilisation simultanée de la warfarine et de cette combinaison, il est recommandé de surveiller la relation normalisée internationale.

Anticonvulsivants (phénobarbital phénytoïne et carbamazépine)

Phénobarbital et phénytoïne sont des inducteurs d'enzymes CYP450. L'association darunavir / ritonavir n'est pas recommandée en association avec ces médicaments, car elle peut provoquer une diminution significative de la concentration de darunavir dans le plasma et, par conséquent, une diminution de son effet thérapeutique.

L'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et la carbamazépine (200 mg deux fois par jour) a montré que la concentration de darunavir dans ce cas ne change pas, alors que la concentration de ritonavir diminue de 49%. La concentration de carbamazépine est augmentée de 45%. Les changements de dose pour l'association darunavir / ritonavir ne sont pas requis. S'il est nécessaire d'appliquer simultanément l'associationdarunavir / ritonavir et la carbamazépine, il convient d'observer les effets secondaires possibles de la carbamazépine. Les concentrations de carbamazépine doivent être mesurées et sa posologie ajustée en fonction des manifestations cliniques. Ainsi, les doses de carbamazépine peuvent être réduites de 25 à 50% lorsqu'elles sont associées à une combinaison de darunavir / ritonavir.

Antihistaminiques

Astémizole, terfénadine

Avec l'utilisation simultanée de ces antihistaminiques avec une combinaison de darunavir / ritonavir, la concentration d'antihistaminiques dans le plasma sanguin peut augmenter. L'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir avec l'astémizole et la terfénadine est contre-indiquée.

Médicaments antipaludiques

Lors de l'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et la combinaison artéméther / luméfantrine (80/480 mg, 6 doses, qui ont été utilisées à 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures) ont montré une augmentation de la concentration de luméfantrine de 2,75 fois, tandis que la concentration de darunavir n'a pas changé. La concentration d'artéméther et de son métabolite actif, la dihydroartémisinine, a diminué de 16 et 18% respectivement. Le médicament Darunavir-TL et la combinaison artemeter / luméfantrine peut être utilisé sans ajustement de la dose. Cependant, en raison de l'augmentation de la concentration de luméfantrine, cette combinaison doit être utilisée avec précaution.

Antidépresseurs

Paroxetine et sertraline

L'étude de l'interaction entre la paroxétine (20 mg une fois par jour) ou la sertraline (50 mg une fois par jour) et le darunavir / ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) montre que la concentration de darunavir dans le plasma ne dépend pas de la sertraline ou paroxétine. En revanche, en présence de l'association darunavir / ritonavir, les concentrations de sertraline et de paroxétine dans le plasma ont diminué respectivement de 49 et 39%. Dans les cas où des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine doivent être utilisés en même temps que le médicament Darunavir-TL et le ritonavir, la dose de ces inhibiteurs doit être soigneusement choisie en fonction de l'évaluation clinique de l'effet antidépresseur. En outre, les patients recevant une dose stable de sertraline ou de paroxétine, qui sont traités avec l'association darunavir / ritonavir, doivent surveiller attentivement la gravité de l'effet sous-jacent de l'antidépresseur.

Amitriptyline, imipramine, nortriptyline, trazodone, désipramine

L'utilisation combinée d'une combinaison de darunavir / ritonavir avec les antidépresseurs mentionnés ci-dessus peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de l'antidépresseur en raison de l'inhibition des isoenzymes CYP2ré6 et / ou CYP3UNE4. Cela peut provoquer des effets secondaires tels que des nausées, des étourdissements, une baisse de la pression artérielle, des évanouissements. Si une combinaison de ces médicaments et d'une combinaison de darunavir / ritonavir est requise, un suivi clinique de l'état du patient est recommandé; peut avoir besoin d'ajuster la dose d'antidépresseur.

Sédatifs / hypnotiques (buspirone, le clorazépate, le diazépam, Estazolam, flurazépam. midazolam, triazolam, zolpidem)

L'utilisation combinée de l'association darunavir / ritonavir avec ces médicaments sédatifs / hypnotiques peut augmenter leur concentration plasmatique en raison de l'inhibition de l'isoenzyme CYP3UNE4.Lorsqu'ils sont combinés, la surveillance clinique est recommandée et la possibilité de réduire la dose d'un sédatif / médicament hypnotique doit être envisagée.

Lorsqu'il est associé au midazolam administré par voie parentérale, il doit être surveillé attentivement et prendre des mesures urgentes en cas de dépression respiratoire ou de sédation prolongée. Il est nécessaire d'envisager la possibilité de réduire la dose de midazolam administrée par voie parentérale, en particulier si plus d'une dose de midazolam est utilisée. L'utilisation d'une combinaison de darunavir / ritonavir et de midazolam oral ou de triazolam est contre-indiquée.

Neuroleptiques

Quétiapine

Lorsque la quétiapine est associée à une association darunavir / ritonavir, la concentration de quétiapine dans le plasma peut être augmentée en inhibant l'isoenzyme CYP3UNE4 darunavir. L'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir et quétiapine est contre-indiquée, car elle peut entraîner une augmentation de la toxicité associée à la quétiapine. Une augmentation de la concentration de quétiapine dans le plasma sanguin peut entraîner un coma.

Pimozide, sertindole, perphénazine, rispéridone, thioridazine

Avec l'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir et pimozide, une augmentation de la concentration plasmatique de pimozide due à l'inhibition des isoenzymes CYP3UNE4 et CYP2ré6. L'utilisation simultanée de pimozide et de l'association darunavir / ritonavir est contre-indiquée.

L'utilisation simultanée du sertindole et de l'association darunavir / ritonavir est contre-indiquée.

Dans l'utilisation combinée de la rispéridone ou de la thioridazine avec l'association darunavir / ritonavir, les concentrations de rispéridone et de thioridazine dans le plasma peuvent augmenter, entraînant une réduction de la dose de neuroleptiques une fois combinés.

Antidotal agent colchicine

Lorsque la colchicine est utilisée conjointement avec le darunavir / ritonavir, la concentration de colchicine dans le plasma peut augmenter. Le schéma suivant pour changer la dose de colchicine est recommandé. Pour le traitement des exacerbations de la goutte chez les patients recevant l'association darunavir / ritonavir, la dose recommandée de colchicine est de 0,6 mg suivi de 0,3 mg après 1 h. Le cours du traitement doit être répété au plus tôt 3 jours plus tard. Pour la prévention des exacerbations chez les patients recevant l'association darunavir / ritonavir, la dose recommandée de colchicine est de 0,3 mg tous les deux jours ou tous les deux jours. Pour le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale chez les patients recevant l'association darunavir / ritonavir, la dose maximale de colchicine doit être de 0,6 mg une fois par jour (ou 0,3 mg deux fois par jour). Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sont contre-indiqués la colchicine lorsqu'elle est associée à une combinaison de darunavir / ritonavir.

Bloqueurs de canaux calciques lents

Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs lents des canaux calciques (p. Ex. Amlodipine, vérapamil, félodipine, nifédipine, nicardipine, diltiazem) peuvent augmenter avec l'association simultanée de darunavir et de ritonavir. Dans de tels cas, il est nécessaire de surveiller de près l'état des patients.

Clarithromycine antibiotique

L'étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) et la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a montré que la concentration de clarithromycine dans le plasma augmentait de 57%, alors que la concentration de darunavir restait inchangée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé de réduire la dose de clarithromycine.

Corticostéroïdes

Dexaméthasone

La dexaméthasone injectée dans la circulation sanguine induit une isoenzyme CYP3UNE4 dans le foie, ce qui conduit à une diminution de la concentration de darunavir dans le plasma. Cela peut entraîner une diminution de son effet thérapeutique. Il est conseillé de faire preuve de prudence lors de l'utilisation concomitante de dexaméthasone et de darunavir.

Boszentan

Avec l'utilisation simultanée du bosentan et de l'association darunavir / ritonavir, la concentration de bosentan dans le plasma peut augmenter. Chez les patients recevant l'association darunavir / ritonavir pendant au moins 10 jours, la dose initiale recommandée de bosentan est de 62,5 mg tous les deux jours ou tous les deux jours, selon la tolérabilité individuelle. Pour les patients recevant Bosentan et en initiant une thérapie avec une combinaison de darunavir / ritonavir, il est recommandé d'annuler Bosentan au moins 36 heures avant le début du traitement par le darunavir et le ritonavir. Au moins 10 jours après le début du traitement par le darunavir / ritonavir, le bosentan doit être pris à une dose de 62,5 mg tous les deux jours ou tous les deux jours, selon la tolérabilité individuelle.

Fluticasone, budésonide. prednisolone

Avec l'utilisation simultanée de budésonide systémique ou inhalé / nasal, de fluticasone ou de prednisolone et de darunavir / ritonavir, les concentrations plasmatiques de glucocorticostéroïdes peuvent augmenter. L'utilisation simultanée peut augmenter le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression de la fonction surrénalienne. Si la prednisolone et l'association darunavir / ritonavir sont utilisées de façon concomitante, une surveillance clinique doit être effectuée. Des options de traitement alternatives doivent être envisagées, en particulier pour une utilisation à long terme.

Médicaments antiviraux d'action directe

Inhibiteurs NS3-4A-protéase de l'hépatite C

Bocéprévir

Dans une étude sur l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et le bocéprévir (800 mg 3 fois par jour), la concentration de darunavir a diminué de 44% et la concentration de bocéprévir a augmenté de 32%. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser l'association darunavir / ritonavir avec les bocépréviros.

Telaprevir

Dans les études sur l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et le télaprévir (750 mg toutes les 8 heures), la concentration de darunavir a diminué de 40% et la concentration de bodyprevir de 35%. L'association simultanée de darunavir / ritonavir et de télaprévir n'est pas recommandée.

Symeprevir

Dans les études cliniques sur l'interaction entre le darunavir / ritonavir et le siméprévir, la concentration de siméprévir dans le plasma a augmenté de 2,59 fois, la concentration de darunavir de 1,18 fois. Non recommandé en même temps Siméprevir et une combinaison de darunavir / ritonavir.

Préparations à base de plantes

Préparations contenant l'extrait de millepertuis

L'extrait de millepertuis réduit la concentration de darunavir et de ritonavir dans le plasma sanguin (induction des enzymes hépatiques). L'association darunavir / ritonavir ne doit pas être utilisée en association avec des préparations contenant de l'extrait de millepertuis. Dans le cas où le patient a commencé à prendre des médicaments contenant de l'extrait de millepertuis, arrêtez de les prendre et, si possible, vérifiez les titres de virus. La concentration de darunavir (ainsi que la concentration de ritonavir) peut augmenter après l'arrêt du traitement avec l'extrait de millepertuis. Cet effet peut persister pendant 2 semaines après le retrait des préparations contenant de l'extrait de millepertuis.

Préparations du groupe des statines (atorvastatin, lovastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine)

Dans le métabolisme des statines, tels que simvastatine et lovastatine, un rôle important est joué par l'isoenzyme CYP3UNE4, donc leurs concentrations dans le plasma peuvent augmenter de manière significative lorsqu'il est utilisé en même temps que l'association darunavir / ritonavir. Des concentrations élevées de statines peuvent provoquer une myopathie, y compris une rhabdomyolyse. L'association concomitante de darunavir / ritonavir et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée.

L'étude de l'interaction entre l'atorvastatine (10 mg une fois par jour) et l'association darunavir / ritonavir (300/100 mg deux fois par jour) a montré que dans cette situation, la concentration d'atorvastatine dans le plasma était inférieure de seulement 15% à celle atorvastatine (40 mg une fois par jour). S'il est nécessaire d'utiliser simultanément l'atorvastatine et une combinaison de darunavir / ritonavir, il est recommandé de commencer par une dose d'atorvastatine 10 mg une fois par jour. Ensuite, vous pouvez augmenter progressivement la dose d'atorvastatine, en mettant l'accent sur l'effet clinique de la thérapie.

La combinaison darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) a augmenté la concentration de pravastatine dans le plasma après avoir pris une dose de ce médicament (40 mg) d'environ 80%, mais seulement chez une partie des patients. S'il est nécessaire d'utiliser la pravastatine avec l'association darunavir / ritonavir, il est recommandé de commencer à prendre la pravastatine aux doses les plus faibles possible et d'augmenter les doses avant l'apparition d'un effet clinique, en contrôlant les manifestations des effets secondaires du médicament.

Dans une étude de l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600/100 mg) et la rosuvastatine (10 mg), une augmentation de la concentration de rosuvastatine a été observée. S'il est nécessaire d'utiliser simultanément la rosuvastatine et une combinaison de darunavir / ritonavir, il est recommandé de commencer par la dose la plus faible de rosuvastatine, en l'augmentant progressivement pour obtenir un effet clinique et en contrôlant l'innocuité du traitement.

Bloqueurs H₂récepteurs -gistaminovyh (ranitidine)

L'utilisation simultanée de la ranitidine (150 mg deux fois par jour) et de l'association darunavir / ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) n'a eu aucun effet sur la concentration de darunavir dans le plasma. La combinaison de darunavir / ritonavir et d'antagonistes H₂récepteurs -gistaminovyh peuvent être utilisés simultanément sans ajustement de la dose.

Β-adrénomimétiques inhalés (salmétérol)

L'utilisation simultanée du salmétérol et de la combinaison darunavir / ritonavir n'est pas recommandée, car le risque d'effets secondaires du salmétérol du côté du système cardiovasculaire peut augmenter, y compris l'allongement de l'intervalle QT, palpitations cardiaques et tachycardie sinusale.

Immunosuppresseurs (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus)

Les concentrations dans le plasma de la cyclosporine, du tacrolimus et du sirolimus peuvent augmenter lorsque ces médicaments sont utilisés en concomitance avec l'association darunavir / ritonavir. Dans ces situations, il est recommandé de surveiller la concentration d'immunosuppresseurs dans le plasma. L'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir et d'everolimus n'est pas recommandée.

Médicaments antifongiques (kétoconazole. itraconazole, posaconazole, clotrimazole et voriconazole)

Le kétoconazole, itraconazole, posaconazole, clotrimazole et voriconazole sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, et certains d'entre eux - également ses substrats.

L'utilisation systémique de ces médicaments antifongiques concomitamment avec l'association darunavir / ritonavir peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir. D'autre part, cette combinaison peut augmenter les concentrations plasmatiques de certains de ces agents antifongiques. Ceci a été confirmé dans une étude de l'interaction entre le kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et une association darunavir / ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) dans laquelle les concentrations de kétoconazole et de darunavir ont augmenté de 212 et 42% Si une association darunavir / ritonavir est nécessaire simultanément avec le kétoconazole ou l'itraconazole, la dose journalière de ce dernier ne doit pas dépasser 200 mg.Avec l'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir et du posaconazole, un suivi clinique de l'état du patient est recommandé. Les concentrations de voriconazole dans le plasma peuvent diminuer en association avec le darunavir / ritonavir. Voriconazole N'utilisez pas cette combinaison en même temps; l'application simultanée n'est possible que si le bénéfice potentiel de l'utilisation du voriconazole dépasse le risque potentiel.

Des précautions doivent être prises lors de la co-administration du clotrimazole et de l'association darunavir / ritonavir. Il est également recommandé de surveiller le patient en permanence.

β-adrénobloquants (carvédilol, le métoprolol, timolol)

L'utilisation conjointe de β-bloquants et de l'association darunavir / ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration de β-bloquants en raison de l'inhibition de l'isoenzyme CYP2ré6. En cas d'utilisation simultanée de ces médicaments et de l'association darunavir / ritonavir, il faut faire preuve de prudence et assurer une surveillance clinique attentive. Une réduction des doses de β-bloquants peut également être nécessaire.

Analgésiques narcotiques Méthadone

Dans une étude sur l'effet d'une association darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) sur un traitement d'entretien stable à la méthadone, une diminution de 16% de la concentration de 11-méthadone dans le plasma a été démontrée. Sur la base des résultats d'études pharmacocinétiques et cliniques, il est montré que l'ajustement de la dose de méthadone au début du traitement avec l'association darunavir / ritonavir n'est pas nécessaire. Cependant, il est recommandé d'effectuer une surveillance clinique, car chez certains patients, le traitement d'entretien nécessite une correction.

Buprénorphine / naloxone

Les résultats de l'étude de l'interaction de l'association darunavir / ritonavir avec la buprénorphine / naloxone n'ont montré aucun effet de l'association darunavir / ritonavir sur la concentration de buprénorphine lorsqu'ils ont été combinés. La concentration du métabolite actif de la buprénorphine, la norbuprénorphine, a augmenté de 46%. Un ajustement de la dose de buprénorphine n'a pas été nécessaire. Lorsqu'une combinaison de darunavir / ritonavir et de buprénorphine est administrée ensemble, une surveillance clinique attentive est recommandée.

contraceptifs oraux contenant des oestrogènes

les résultats de l'étude sur l'interaction entre l'association darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et l'éthinylestradiol et la noréthistérone indiquent que les concentrations plasmatiques constantes d'éthinylestradiol et de noréthistérone sont respectivement réduites de 44 et 14%. par conséquent, il est recommandé d'utiliser d'autres méthodes de contraception non hormonales.

les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5

lors du traitement de la dysfonction érectile (avanafil, sildénafil, tadalafil, vardénafil)

Dans une étude, les concentrations de sildénafil ont été étudiées après l'administration d'une dose de ce médicament (100 mg) et après la prise concomitante de 25 mg de sildénafil et d'une association darunavir / ritonavir (400/100 mg deux fois par jour). les concentrations de sildénafil étaient similaires dans les deux situations. des précautions doivent être prises lors de l'utilisation des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 pour le traitement de la dysfonction érectile et de l'association darunavir / ritonavir. s'il est nécessaire d'utiliser simultanément le darunavir et le ritonavir avec le sildénafil, le vardénafil ou le tadalafil, une dose unique de sildénafil ne doit pas dépasser 25 mg dans les 48 heures, une dose unique de 2,5 mg de vardénafil pendant 72 heures et une dose unique de tadalafil 10 mg pendant 72 heures. L'utilisation simultanée de darunavir / ritonavir et d'avanafil n'est pas recommandée.

dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (sildénafil, tadalafil)

une dose sûre et efficace de sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire alors que l'utilisation concomitante avec une combinaison de darunavir / ritonavir n'est pas établie. il existe un risque accru d'effets secondaires du sildénafil (y compris une déficience visuelle, une hypotension artérielle, une érection prolongée et des évanouissements). Ainsi, l'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir et sildénafil dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. Pour la thérapie de l'hypertension artérielle pulmonaire avec tadalafil tout en l'application simultanée avec l'association de darunavir / ritonavir, la dose de tadalafil est nécessaire. Chez les patients recevant l'association darunavir / ritonavir pendant au moins 1 semaine, la dose initiale de tadalafil doit être de 20 mg une fois par jour avec une augmentation possible jusqu'à 40 mg une fois par jour, en fonction de la tolérabilité individuelle. chez les patients recevant tadalafil et initier une thérapie avec une combinaison de darunavir / ritonavir, devrait être annulée tadalafil au moins 24 heures avant le début du traitement par l'association darunavir / ritonavir et éviter l'utilisation simultanée du tadalafil au début du traitement avec l'association darunavir / ritonavir. Une semaine après le début du traitement par l'association darunavir / ritonavir, le tadalafil doit être repris à la dose de 20 mg une fois par jour, avec une augmentation possible jusqu'à 40 mg une fois par jour, en fonction de la tolérabilité individuelle.

inhibiteurs de la pompe à protons (esoméprazole. lansoprazole. oméprazole. pantoprazole, rabéprazole)

L'utilisation simultanée d'oméprazole (20 mg / jour) et de l'association darunavir / ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) n'a pas modifié la concentration de darunavir dans le plasma. la combinaison darunavir / ritonavir et d'inhibiteurs de la pompe à protons peut être appliquée simultanément sans ajustement de la dose.

Pmédicaments antituberculeux

rifabutine

La rifabutine est un substrat enzymatique cyp450.Dans l'étude de l'interaction de l'association darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) et de la rifabutine (150 mg tous les deux jours), une augmentation de 57% de la concentration de darunavir a été observée. l'association darunavir / ritonavir, une augmentation de la concentration de darunavir en présence de rifabutine ne nécessite pas d'ajustement de la dose pour l'association darunavir / ritonavir. étude de l'interaction a montré des concentrations comparables avec 300 mg de rifabutine une fois par jour et 150 mg tous les deux jours en association avec darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour), ainsi qu'une augmentation de la concentration du métabolite actif 25-0 -deacetyltrifabutin. en utilisant cette combinaison, une réduction de la dose de rifabutine de 75% à partir de la dose habituelle de 300 mg / jour (par exemple, 150 mg tous les deux jours) et un contrôle accru des effets secondaires de la rifabutine.

rifampicine et rifapentine

rifampicine et rifapentin sont de puissants inducteurs de l'isoenzyme cyp3une4 et provoquer une diminution significative des concentrations de darunavir, ce qui peut entraîner une perte d'effet thérapeutique du médicament darunavir-t. Pour tenter de compenser cette réduction de concentration en augmentant la dose d'autres inhibiteurs de protéase pris avec une faible dose de ritonavir, des réactions hépatiques (activité accrue des enzymes hépatiques) ont été observées. L'association de la rifampicine et de l'association darunavir / ritonavir non recommandé.

médicaments antiplaquettaires

l'utilisation simultanée d'une combinaison de darunavir / ritonavir entraîne une augmentation de l'exposition au ticagrelor. L'utilisation simultanée de ticagrelor et de l'association darunavir / ritonavir est contre-indiquée.

l'utilisation simultanée d'autres médicaments antiplaquettaires et de l'association darunavir / ritonavir est possible sans adaptation posologique.

médicaments antitumoraux (dasatinib. Everolimus. nilotinib. la vinblastine, vincristine)

lorsque l'association darunavir / ritonavir et de ces agents antinéoplasiques est simultanément appliquée, une augmentation de la concentration plasmatique dans le plasma est attendue en raison de l'inhibition de l'isoenzyme cyp3une4, qui peut provoquer des réactions indésirables, généralement associées à la prise de ces médicaments. des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'une combinaison de darunavir / ritonavir et d'agents antinéoplasiques. L'utilisation simultanée d'évérolimus et de l'association darunavir / ritonavir n'est pas recommandée.

drogues, réduire l'acidité du suc gastrique

préparations antiacides (hydroxyde d'aluminium / magnésium, carbonate de calcium)

aucune interaction entre l'association darunavir / ritonavir et les préparations antiacides n'est attendue. La combinaison de préparations de darunavir / ritonavir et d'antiacides peut être appliquée simultanément sans ajustement de la dose.

antagonistes α₁adrénocepteurs (alfuzosine)

la concentration plasmatique d'alfuzosine peut augmenter avec l'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir. L'utilisation simultanée de l'alfuzosine et de l'association darunavir / ritonavir est contre-indiquée.

agents anti-angineux (ranolazine)

la concentration de ranolazine dans le plasma peut être augmentée par l'utilisation simultanée de l'association darunavir / ritonavir en raison de l'inhibition de l'isoenzyme cyp3une4. L'utilisation simultanée de la ranolazine et de l'association darunavir / ritonavir est contre-indiquée.

préparations d'alcaloïdes de l'ergot (ergotamine, dihydroergotamine, méthylergométhrine)

la concentration d'alcaloïdes de l'ergot dans le plasma peut augmenter avec l'utilisation simultanée d'une combinaison de darunavir / ritonavir. l'application simultanée d'alcaloïdes de l'ergot et de l'association darunavir / ritonavir est contre-indiquée.

cisapride

la concentration de cisapride dans le plasma peut être augmentée lorsqu'il est utilisé de façon concomitante avec l'association darunavir / ritonavir. L'utilisation simultanée du cisapride et de l'association darunavir / ritonavir est contre-indiquée.

Instructions spéciales:

Les patients doivent être informés que les médicaments antirétroviraux modernes ne guérissent pas l'infection par le VIH et n'empêchent pas la transmission du VIH, y compris la transmission sexuelle. Les patients devraient expliquer le besoin de précautions appropriées.

Patients âgés: Les informations sur la combinaison darunavir / ritonavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant très limitées, il faut faire preuve de prudence dans le traitement de ces patients avec Darunavir-TL car ils sont plus susceptibles d'avoir un dysfonctionnement hépatique et sont plus susceptibles d'avoir des comorbidités. sur la thérapie de combinaison.

La biodisponibilité absolue après une dose unique de 600 mg de darunavir est d'environ 37% et augmente jusqu'à environ 82% après avoir pris du darunavir en association avec 100 mg de ritonavir 2 fois par jour. L'effet global de l'amélioration de la pharmacocinétique du darunavir ritonavir s'exprime par une augmentation d'environ 14 fois la concentration de darunavir dans le plasma après la prise d'une dose de ce médicament (600 mg) en association avec 100 mg de ritonavir 2 fois par jour. De cette façon, darunavir Il doit être pris uniquement en association avec une faible dose de ritonavir comme activateur pharmacocinétique. Une augmentation de cette dose de ritonavir n'entraîne pas d'augmentation significative de la concentration de darunavir dans le plasma et, par conséquent, une dose de ritonavir n'est pas recommandée. Les comprimés de Darunavir-TL contiennent de la laque d'aluminium basée sur le coucher de soleil jaune du coucher du soleil (E110) et peuvent donc provoquer des réactions allergiques.

Réactions cutanées sévères

Chez 0,4% des patients atteints de darunavir, des réactions cutanées sévères ont été détectées, pouvant s'accompagner d'une fièvre et / ou d'une augmentation de l'activité hépatique transaminase. Le syndrome de Stevens-Johnson était rarement enregistré (<0,1% des cas).Dans la période post-commercialisation, la nécrolyse épidermique toxique, ROBE-syndrome (éruption cutanée avec éosinophilie et manifestations systémiques) et pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été enregistrés très rarement (<0,0% des cas). En cas de réactions cutanées sévères (éruption cutanée accompagnée d'une fièvre, malaise général, fatigue, muscles ou articulations, cloques, cavité buccale, conjonctivite, hépatite et / ou éosinophilie, etc.), le médicament Darunavir-TL doit être arrêté immédiatement.

Une éruption (de tous les types) a été observée chez 10,3% des patients darunavir. L'éruption était principalement légère ou modérée et a souvent été observée au cours des 4 premières semaines de traitement et a diminué avec la poursuite du traitement. 0.5% des cas d'éruption cutanée ont été la cause du retrait de l'association darunavir / ritonavir. Les éruptions cutanées étaient plus fréquentes chez les patients prenant les deux raltégravir et une combinaison de darunavir / ritonavir, par rapport aux patients recevant séparément raltégravir ou une combinaison de darunavir / ritonavir. L'éruption, dont l'apparition était associée à la prise du médicament, s'est produite avec la même fréquence dans les trois groupes. L'éruption était de sévérité légère ou modérée et n'a pas limité la thérapie. L'éruption n'était pas la raison de l'abolition de la thérapie. Darunavir contient un groupe sulfonamide.L'utilisation de la drogue Darunavir-TL chez les patients souffrant d'allergies aux sulfamides doit être fait avec prudence. Dans les études cliniques portant sur l'association darunavir / ritonavir, l'étendue et l'incidence des éruptions cutanées étaient les mêmes chez les patients, peu importe les antécédents d'allergie aux sulfanilamides.

Patients atteints de maladies concomitantes

Patients atteints d'une maladie du foie

Les données sur l'utilisation de l'association darunavir / ritonavir chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère ne sont pas disponibles; par conséquent, il n'est pas possible de donner des recommandations spécifiques pour le dosage. Sur la base des données selon lesquelles les paramètres pharmacocinétiques stables dans l'application du darunavir chez les patients présentant une insuffisance hépatique de gravité légère et modérée (classes A et B selon la classification de Child-Pugh) sont comparables à ceux des individus sains, ajustement de la dose pour ces patients n'est pas nécessaire, mais soyez prudent lorsque vous le prenez. L'association darunavir / ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh) est contre-indiquée.

Hépatotoxicité

Lors de l'utilisation de l'association darunavir / ritonavir, il est possible de développer une hépatite causée par l'utilisation de médicaments (p. Ex. Hépatite aiguë, hépatite cytolytique). Une hépatite a été observée chez 0,5% des patients recevant un traitement combiné avec le darunavir / ritonavir. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, y compris une hépatite B ou C active chronique, il existe un risque accru de développer des effets secondaires graves du foie.

Il est nécessaire de surveiller les paramètres de laboratoire appropriés avant de prescrire un traitement combiné darunavir / ritonavir et pendant le traitement. Il faudrait envisager de surveiller l'augmentation de l'activité de l'aspartate ou de l'alanine aminotransférase chez les patients atteints d'hépatite chronique, de cirrhose ou chez les patients ayant présenté une augmentation de l'activité transaminase avant le début du traitement, en particulier pendant les premiers mois de traitement combiné. association darunavir / ritonavir. En cas d'anomalies de la fonction hépatique ou d'aggravation de leur sévérité (y compris une augmentation cliniquement significative de l'activité enzymatique hépatique et / ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausée, jaunisse, urine foncée, sensibilité à la palpation hépatique, hépatomégalie) possibilité d'interrompre ou d'annuler une thérapie avec une combinaison de darunavir / ritonavir.

Patients atteints de maladie rénale

Les reins jouent un rôle insignifiant dans la clairance du darunavir et, par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la clairance totale du darunavir n'est pratiquement pas réduite. Darunavir et ritonavir ont un haut degré de liaison aux protéines plasmatiques et, par conséquent, l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne joue pas un rôle significatif dans l'élimination de ces médicaments du corps.

Patients atteints d'hémophilie

Des cas d'hémorragie accrue, notamment d'hématomes cutanés spontanés et d'hémarthrose, ont été signalés chez des patients atteints d'hémophilie de type A et B traités par des inhibiteurs de la protéase. Certains de ces patients recevaient facteur de coagulation VIII. Dans plus de la moitié des cas décrits, le traitement par inhibiteurs de la protéase s'est poursuivi sans interruption ou a repris après une suspension temporaire. Il a été suggéré qu'il existe une relation causale entre le traitement des inhibiteurs de la protéase et l'augmentation du saignement chez les patients hémophiles, mais le mécanisme d'un tel lien n'a pas été établi. Les patients hémophiles recevant l'association darunavir / ritonavir devraient être informés possibilité d'augmentation des saignements.

Diabète sucré / hyperglycémie

Les patients sous ARVT, y compris les inhibiteurs de la protéase, ont décrit pour la première fois des cas de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'aggravation de l'évolution d'un diabète sucré déjà existant. Chez certains de ces patients, l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas accompagnée d'acidocétose. De nombreux patients ont eu des maladies concomitantes, dont certaines ont nécessité un traitement avec des médicaments qui favorisent le développement du diabète ou de l'hyperglycémie.

Redistribution des graisses et des troubles métaboliques

ARVT combiné peut provoquer une redistribution du tissu adipeux (lipodystrophie) chez les patients infectés par le VIH. À l'heure actuelle, il n'existe aucune donnée sur les conséquences à long terme de ce phénomène et son mécanisme est peu clair.Une hypothèse a été faite sur la relation entre la lipomatose viscérale et les inhibiteurs de la protéase, ainsi qu'entre la lipoatrophie et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le risque accru de lipodystrophie est associé à des facteurs tels que l'âge avancé, ainsi qu'à une thérapie à long terme avec des médicaments antirétroviraux et des troubles métaboliques concomitants. Dans les études cliniques de patients infectés par le VIH recevant des médicaments antirétroviraux, il est nécessaire de prêter attention aux signes physiques de la redistribution des tissus adipeux. Il est recommandé de mesurer la teneur en lipides sériques et en glycémie à jeun. Les troubles du métabolisme des lipides doivent être traités avec des médicaments appropriés.

Ostéonécrose

Malgré l'étiologie multifactorielle (consommation de glucocorticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, augmentation de l'indice de masse corporelle), des cas d'ostéonécrose ont été notés, notamment chez les patients infectés par le VIH à un stade tardif et / ou chez les patients sous ARVT combinées à long terme. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement le médecin si une douleur articulaire, une raideur articulaire ou des difficultés de mouvement se produisent.

Syndrome d'immunodéficience

Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au début de la combinaison ARVT, une réponse inflammatoire de l'organisme à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles, pouvant entraîner des complications cliniques graves ou une aggravation des symptômes. Typiquement, de telles réactions sont observées au cours des premières semaines ou mois de traitement antirétroviral combiné. Les exemples incluent la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou locales et la pneumonie causée par Pneumocystis (carinii) jirovecii. Il est nécessaire de déterminer la gravité de tout symptôme d'inflammation et d'effectuer une thérapie appropriée. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Graves) ont également été observées en cas de récupération du système immunitaire. Cependant, le moment de l'apparition de la maladie peut varier, et de telles maladies peuvent commencer plusieurs mois après le début du traitement.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des études visant à étudier l'effet de l'association darunavir / ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes n'ont pas été menées. Cependant, il est nécessaire de prendre en compte le fait que des étourdissements ont été observés chez certains patients pendant le traitement, y compris la prise de l'association darunavir / ritonavir. En cas d'étourdissement, vous devez vous abstenir d'effectuer ces activités.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés, 400 mg et 600 mg.

Emballage:

Sur 60 comprimés dans le pot pour les préparations médicinales du plastique (du polyéthylène ou le polypropylène), ukuporennuju la couverture du plastique (du polyéthylène ou le polypropylène). L'espace libre dans la banque est rempli de coton avec une boule de coton hygroscopique ou stérile.

Chaque banque avec l'instruction d'utilisation est placée dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003578

Date d'enregistrement:19.04.2016

Date d'expiration:19.04.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:TECHNOLOGIE DES DROGUES, LTD. TECHNOLOGIE DES DROGUES, LTD. Russie

Fabricant: & nbsp

TECHNOLOGIE DES DROGUES, LTD. Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp19.03.2017

Instructions illustrées

Instructions

Darunavir-TL (Darunavir-TL)