Dabrafenib
L'effet d'autres médicaments sur le dubrafénib
Selon dans in vitro, Principales isoenzymes du système cytochrome CYP, participant au métabolisme oxydatif du dabrafenib, sont des isoenzymes CYP2C8 et CYP3UNE4, alors que l'hydroxydabrafenib et le desméthyldabrafénib sont des substrats de l'isoenzyme CYP3UNE4. Selon l'étude pharmacocinétique, une augmentation de CmOh et AUC dabrafenib de 33% et 71%, respectivement, avec la réutilisation simultanée de celui-ci avec du kétoconazole (un inhibiteur de l'isoenzyme). CYP2C8). De plus, il y a une augmentation AUC respectivement, de 82% et 68%, avec une diminution de l'hydroxy- et du desméthyldaborafénib AUC carboxydabrafénib de 16%. L'utilisation simultanée du gemfibrozil a entraîné une augmentation AUC dabrafenib de 47% avec application répétée de ce dernier sans modification correspondante de la concentration de ses métabolites.
Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs d'isoenzymes CYP2C8 ou CYP3UNE4, peut donc augmenter ou diminuer la concentration de dabrafenib. Pendant le traitement par le dabrafenib, des médicaments alternatifs doivent être utilisés, si possible.
L'utilisation simultanée de kétoconazole (inhibiteur CYP3UNE4) ou gemfibrozil (inhibiteur CYP2C8) augmente le AUC dabrafenib de 71% et 47% respectivement. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'inhibiteurs puissants (par exemple, kétoconazole, néfazodone, clarithromycine, ritonavir, gemfibrozil), ou des inducteurs (par exemple, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, Le millepertuis soufflé) isoenzymes CYP2C8 ou CYP3UNE4 simultanément avec le dubrafenib.
Effet du dabrafenib sur les substances du système de transport
Dans in vitro Le dabrafenib est un inhibiteur des protéines des transporteurs d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3, la signification clinique de ce phénomène ne pouvant être exclue. Pour cette raison, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation simultanée du dabrafenib et des substrats OABB1B1 ou OATP1B3, tels que les statines.
Bien que dans in vitro Le dabrafenib et ses métabolites (hydroxydabrafenib, carboxydabrafenib et desmethydabrafenib) ont montré les propriétés d'inhibiteurs des protéines des transporteurs d'anatomines organiques OAT1 et OAT3, les données des études cliniques suggèrent que le risque d'interaction médicamenteuse est minime.
Il a également été montré que dubrafenib et le desméthodabrafénib sont des inhibiteurs modérés de la protéine de résistance au cancer du sein humain, cependant, étant donné l'exposition clinique, le risque d'interaction médicamenteuse est minime.
Les préparatifs, qui affectent le pH du suc gastrique
Médicaments qui modifient le pH du tractus gastro-intestinal supérieur (p. Ex. Inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes H2récepteurs, antiacides), peuvent modifier la solubilité du dabrafenib et réduire sa biodisponibilité, cependant, aucune étude clinique de l'interaction de ces médicaments avec le dabrafenib n'a été menée. Basé sur ce qui précède, avec l'utilisation simultanée du dabrafenib avec des inhibiteurs de la pompe à protons, Antagonistes H2récepteurs ou des antiacides, l'exposition systémique du dabrafenib peut diminuer, l'effet de ce phénomène sur l'efficacité du dabrafenib n'a pas été établi.
Effet du dabrafenib sur d'autres médicaments
Dabrafenib renforce CYP3UNE4- métabolisme médié par le CYP2C9 et peut augmenter l'activité d'autres isoenzymes du système cytochrome, y compris les isoenzymes CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19 et UDP-glucuronosyltransférase (CGT), et peut également augmenter l'activité des protéines porteuses (par exemple, P-glycoprotéine (P-gp)). Dans une étude clinique chez 12 patients ayant reçu une dose unique de midazolam (substrat isoenzyme CYP3UNE4) une diminution de son CmOh et AUC 61% et 74%, respectivement, avec l'utilisation répétée de 150 mg de dabrafenib deux fois par jour. Dans une étude distincte, 14 patients ont eu une diminution AUC S-varfarine (substrat isoenzyme CYP2C9) et R-warfarine (substrat isoenzymes CYP3UNE4/CYP1A2) de 37% et 33%, respectivement, après une réapplication simultanée du dabrafenib. Ni dubrafenib, ni ses trois métabolites n'exercent pas effet inhibiteur sur Pgp dans in vitro.
L'utilisation simultanée du dabrafenib avec des médicaments sensibles à l'induction de ces enzymes (par exemple, les contraceptifs hormonaux, warfarine ou dexaméthasone), peut entraîner une diminution de leur concentration et une perte d'efficacité. Dans le cas où l'utilisation de tels médicaments avec le dabrafenib est nécessaire, le patient doit être surveillé pour déterminer la perte d'efficacité de ces médicaments ou envisager la possibilité d'utiliser un traitement médicamenteux alternatif.
Un grand nombre de médicaments avec lesquels il est possible de développer une interaction médicamenteuse avec une application simultanée avec le dabrafenib est attendu, cependant, l'intensité d'une telle interaction peut être différente.
Des groupes de tels médicaments peuvent inclure, notamment:
- analgésiques (par exemple, fentanyl, méthadone);
- antibiotiques (par exemple, clarithromycine, doxycycline);
- agents antinéoplasiques (par ex. cabazitaxel);
- anticoagulants (par exemple, acénocoumarol, warfarine);
- médicaments antiépileptiques (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, primidon, acide valproïque);
- antipsychotiques (p. halopéridol);
- bloqueurs des canaux calciques (p. diltiazem, félodipine, nicardipine, vérapamil);
- glycosides cardiaques (par exemple, digoxine);
- glucocorticostéroïdes (par exemple, dexaméthasone, méthylprednisolone);
- médicaments antiviraux pour le traitement de l'infection par le VIH (par exemple, amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdine, éfavirenz, fosamprenavir, indinavir, le lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir);
- contraceptifs hormonaux /
- hypnotiques (par exemple, le diazépam, midazolam, zolpidem);
- immunosuppresseurs (p. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus);
- statines métabolisées par l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, atorvastatine, simvastatine).
Trametinib
Comme le traméthanib est principalement métabolisé par désacétylation à médiation par des enzymes hydrolytiques avec des estérases (p. Ex., Carboxyl estérases), il est peu probable que d'autres médicaments agissent sur sa pharmacocinétique par le biais d'interactions métaboliques.
Effet du trametinib sur les enzymes qui métabolisent les médicaments et les protéines porteuses
Basé sur les données dans in vitro et dans vivo. Le traméthanib n'affecte pas significativement la pharmacocinétique d'autres médicaments par des interactions avec des isoenzymes ou des protéines transporteurs du cytochrome.
Dans in vitro le traméthanib n'est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1UNE2, CYP2UNE6, CYP2B6, CYP2ré6 et CYP3UNE4. Dans in vitro le traméthanib est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C8. CYP2C9 et CYP2C19, inducteur d'isoenzyme CYP3UNE4 et un inhibiteur de OAT1, OAT3, OST2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. Cependant, à partir d'une faible dose et d'une faible exposition systémique au traméthinib dans la pratique clinique en comparaison dans in vitro, il est considéré que le traméthanib n'est pas un inhibiteur ou un inducteur de ces isoenzymes ou protéines porteuses dans vivo. L'utilisation répétée du traméthinib à la dose de 2 mg une fois par jour n'a pas eu d'effet cliniquement significatif surmOh et AUC dabrafenib, un substrat pour CYP2C8 ou CYP3UNE4, après sa seule demande.
L'effet d'autres médicaments sur le tramethanib
Les données, dans in vitro et dans vivo, indiquent que d'autres médicaments n'affectent probablement pas la pharmacocinétique du trametinib. Le trametinib est désacétylé avec des carboxyl estérases et éventuellement d'autres enzymes hydrolytiques. Selon les études cliniques, le développement d'une interaction médicamenteuse médiée par les carboxyl estérases est peu probable. Isozymes du système de cytochrome (CYP) jouer un rôle insignifiant dans l'excrétion du trametinib.Trametinib n'est pas un substrat pour les protéines porteuses BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OST1, MRP2 et MATE1. Dans in vitro le traméthanib est un substrat Pgp, Cependant, la probabilité d'un effet cliniquement significatif de l'inhibition Pgp sur le trametinib est peu probable, compte tenu de la capacité exprimée de ce dernier à la pénétration passive et à sa biodisponibilité élevée. Application simultanée d'inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 n'a pas affecté l'exposition au trametinib lors d'une application répétée. Après l'application simultanée répétée de trametinib avec dabrafenib, inducteur d'isoenzyme CYP3UNE4, DEmOh et AUC le traméthinib correspond à l'exposition lorsqu'il est appliqué en monothérapie, ce qui indique que l'inducteur d'isoenzyme CYP3UNE4 n'affecte pas l'exposition au trametinib. L'administration simultanée de dabrafenib à raison de 150 mg deux fois par jour et de traméthinib à la dose de 2 mg une fois par jour a entraîné une augmentationmOh et AUC dabrafenib de 16% et 23%, respectivement. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le traméthib avec le dabrafenib a montré une légère diminution de la biodisponibilité du trametinib, ce qui correspond à une diminution AUC ce dernier de 12%.
Les changements indiqués en CmOh et AUC Le dabrafenib et le traméthinib ne sont pas cliniquement pertinents.
Interaction alimentaire
Parce qu'avec l'admission simultanée avec de la nourriture, l'absorption du trametinib varie, le traméthanib doit être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après l'ingestion.