Kstandy (Xtandi)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeEnzalutamideEnzalutamide
Médicaments similairesDévoiler
  • Kstandy
    capsules vers l'intérieur 
    Astellas Farma Europe BV     Pays-Bas
    • Forme de dosage: & nbspàapsules
    Composition:

    Pour 1 capsule:

    Solution de remplissage

    Substance active: enzalutamide (MDV3100) 40,0 mg;

    Excipients: caprolocaproyl macrogolglycerides 905,81 mg, butyl hydroxy anisole 0,095 mg, butyl hydroxy toluène 0,095 mg; poids du gel 444,3 mg (gélatine 260,6 mg, eau purifiée 191,7 mg, sorbitol et solution de sorbitan 90,3 mg, glycérol 90,3 mg, dioxyde de titane 3,10 mg); encre noire - quantité insignifiante (éthanol anhydre, acétate d'éthyle, propylèneglycol, oxyde de fer noir, poly (acétate de vinyle) phtalate, eau purifiée, alcool isopropylique, macrogol 400, solution d'ammoniaque concentrée).

    La description:

    Capsule opaque, oblongue en gélatine molle du blanc au presque blanc avec "ENZ"avec de l'encre noire d'un côté.

    Le contenu de la capsule est un liquide huileux de couleur jaune clair.

    Groupe pharmacothérapeutique:Antiandrogène
    ATX: & nbsp

    L.02.B.B.04   Enzalutamide

    Pharmacodynamique:

    Mécanisme d'action

    Le cancer de la prostate dépend de la présence d'androgènes et réagit à l'inhibition de l'activité des récepteurs des androgènes. Malgré les niveaux faibles ou même indétectables d'androgènes dans le plasma sanguin, l'activité des récepteurs androgènes sur les cellules tumorales continue de contribuer à la progression de la maladie. La stimulation de la croissance des cellules tumorales à l'aide des récepteurs androgènes nécessite leur translocation dans noyau de la cellule et se liant à l'ADN. Enzalutamide est un puissant inhibiteur des récepteurs aux androgènes, qui bloque plusieurs étapes de la voie de signalisation des récepteurs des androgènes. Enzalutamide inhibe de manière compétitive la liaison des androgènes aux récepteurs androgènes, inhibe la translocation nucléaire des récepteurs activés et inhibe la liaison des récepteurs des androgènes activés à l'ADN même dans des conditions d'expression excessive des récepteurs aux androgènes et des cellules tumorales résistantes aux antiandrogènes. Le traitement par l'enzalutamide supprime la croissance des cellules cancéreuses de la prostate et peut induire la mort cellulaire et la régression des tumeurs.

    Dans les études précliniques, l'enzalutamide manquait de l'activité de l'agoniste du récepteur des androgènes.

    Pharmacodynamique

    Dans une étude clinique de phase III chez des patients après inefficacité du docétaxel, 54% des patients enzalutamide, comparativement à 1,5% des patients recevant le placebo, il y avait au moins une diminution de 50% des niveaux de PSA par rapport au départ.

    Efficacité clinique et sécurité

    L'efficacité de l'enzalutamide a été établie dans deux essais cliniques multicentriques, randomisés et contrôlés contre placebo, de phase III [CRPC2 (AFFIRMER), MDV3100-03 (PRÉVALOIR)] chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique évolutif, chez lesquels une progression de la maladie a été observée par rapport à un traitement antiandrogène [avec l'utilisation de l'hormone LHRH ou après orchidectomie bilatérale]. Dans l'étude PRÉVALOIR les patients qui n'ont pas reçu de traitement par chimiothérapie ont participé; alors que dans l'étude AFFIRMER les patients qui avaient déjà reçu une chimiothérapie avec docétaxel participaient. Tous les patients ont continué à recevoir des analogues de la LHRH ou ont subi une orchidectomie bilatérale.

    Étude MDV3100-03 (PRÉVALOIR) (patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie)

    1717 patients sans symptômes ou avec des symptômes bénins ont été randomisés 1: 1 en groupes enzalutamide à une dose de 160 mg une fois par jour (N = 872) ou placebo 1 fois par jour (N = 845).

    Dans une analyse intermédiaire pré-planifiée pour la survie globale, il a été montré que le traitement par enzalutamide entraînait une augmentation statistiquement significative de la survie globale par rapport au placebo avec une réduction de 29,4% du risque de décès, [Risk Ratio (RR) = 0,706 (95 % CI: 0,596, 0,837), p <0,0001]. Au moment de l'analyse à mi-parcours, 27,6% (241 sur 872) des patients du groupe enzalutamide sont décédés contre 35,4% (299 sur 845) des patients du groupe placebo. La survie globale médiane estimée était de 32,4 mois (IC à 95%: 30,1, non atteint) dans le groupe enzalutamide et de 30,2 mois (IC à 95%: 28,0, non atteint) dans le groupe placebo. De plus, 40% des patients du groupe enzalutamide et 70% des patients du groupe placebo ont reçu un traitement de suivi avec une augmentation prouvée de la survie globale.

    Une amélioration statistiquement significative entre les groupes traités avec une réduction du risque de progression radiographique ou de décès de 81,4% dans le groupe enzalutamide a été démontrée dans l'analyse planifiée de la VPPb [RR = 0,186 (IC 95%: 0,149, 0,231), p <0,0001 ] Une progression a été notée chez cent dix-huit (14%) patients du groupe enzalutamide et chez 321 patients (40%) du groupe placebo.La médiane de la VPPb n'a pas été atteinte (IC à 95%: 13,8, non atteinte) dans le groupe enzalutamide et était de 3,9 mois (IC à 95%: 3,7, 5,4) dans le groupe placebo. Une amélioration similaire de rBPV a été observée chez tous les sous-groupes prédéterminés de patients (âge, état initial ECOGPSA initiale et LDH, score de Gleason au moment du diagnostic, maladie viscérale dans le dépistage). Une amélioration statistiquement significative entre les groupes de traitement avec une réduction du risque de progression radiographique ou de décès de 69,3% dans le groupe enzalutamide a été démontrée. analyse de rBRS pendant le suivi basé sur la progression radiographique par l'investigateur [OR = 0.307 (IC de 95%: 0.267, 0.353), p <0.0001]. Le BPBV médian était de 19,7 mois dans le groupe enzalutamide et de 5,4 mois dans le groupe placebo.

    En plus des indicateurs d'efficacité primaires composites, une amélioration statistiquement significative a été démontrée pour les paramètres suivants identifiés prospectivement.

    La durée médiane d'initiation de la chimiothérapie cytotoxique était de 28,0 mois dans le groupe enzalutamide et de 10,8 mois dans le groupe placebo (RR = 0,350, IC 95%: [0,303, 0,403], p <0,0001).

    Le pourcentage de patients dans le groupe enzalutamide avec la maladie initialement définie et qui présentait une réponse objective au tissu mou était de 58,8% (IC 95%: 53,8, 63,7) contre 5,0% (IC 95%: 3,0,7,7) chez le placebo groupe. La différence absolue dans la réponse objective du tissu mou entre les groupes enzalutamide et placebo était de 53,9% (IC 95%: 48,5%, 59,1%, p <0,0001). Une réponse complète a été observée chez 19,7% des patients du groupe enzalutamide comparativement à 1,0% des patients du groupe placebo, et une réponse partielle a été observée chez 39,1% des patients du groupe enzalutamide contre 3,9% des patients du groupe placebo.

    L'enzalutamide a significativement réduit le risque de première complication osseuse de 28% [RR = 0,718 (IC à 95%: 0,610, 0,844) p <0,0001]. Chez les patients qui ont reçu enzalutamide, une réponse PSA significativement plus élevée a été observée (définie comme une diminution> 50% de la valeur initiale), comparée aux patients recevant un placebo, 78,0% contre 3,5% (différence = 74,5%, p <0,0001).

    Temps médian à la progression du PSA selon les critères PCWG2 était de 11,2 mois pour les patients du groupe enzalutamide et de 2,8 mois pour les patients du groupe placebo [RR = 0,169 (IC à 95%: 0,147, 0,195), p <0,0001].

    Le traitement par l'enzalutamide réduit le risque d'aggravation à l'échelle FAIT-P de 37,5% par rapport au placebo (p <0,001). Temps médian de détérioration à l'échelle FAIT-P était de 11,3 mois dans le groupe enzalutamide et de 5,6 mois dans le groupe placebo.

    Étude CRPC2 (AFFIRMER) (patients qui ont reçu une chimiothérapie)

    L'efficacité et la tolérance de l'enzalutamide chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (FCRR) docétaxel et utilisé un analogue de LHRH ou avait une orchidectomie, a été évaluée dans une étude de phase III clinique randomisée, contrôlée contre placebo, multicentrique. 1199 patients ont été randomisés 2: 1 dans le groupe enzalutamide à la dose de 160 mg une fois par jour (N = 800) ou un placebo 1 fois par jour (N = 399).

    L'analyse intermédiaire prévue après 520 décès a montré une supériorité statistiquement significative de la survie globale chez les patients enzalutamide, par rapport aux patients du groupe placebo: survie médiane de 18,4 et 13,6 mois, respectivement (RR = 0,631 IC 95%: [0,529, 0,752], p <0,0001).

    Pronostic radiographique sans progression (évaluation des chercheurs utilisant des critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides à la thérapie (RESIT) version 1.1 pour les tissus mous et l'apparition de 2 lésions osseuses ou plus sur l'ostéoscintigraphie) était de 8,3 mois chez les patients enzalutamideet 2,9 mois chez les patients recevant un placebo (RR = 0,404, IC 95%: [0,350, 0,466], p <0,0001). L'analyse a inclus 216 décès sans progression documentée et 645 progressions documentées, dont 303 (47%) étaient associés à la progression dans les tissus mous, 268 (42%) étaient dus à la progression des métastases osseuses et 74 (11%) associés aux tissus mous. Une diminution confirmée des taux de PSA de 50% ou de 90% a été observée chez 54,0% et 24,8% des patients enzalutamideet chez 1,5% et 0,9% des patients ayant reçu un placebo (p <0,0001). La durée médiane de progression du PSA était de 8,3 mois chez les patients enzalutamideet 3,0 mois pour les patients du groupe placebo (RR = 0,248, IC à 95%: [0,204, 0,303], p <0,0001).

    Le délai médian avant l'apparition de la première complication osseuse était de 16,7 mois chez les patients enzalutamideet 13,3 mois chez les patients recevant un placebo (RR = 0,688, IC à 95%: [0,566, 0,835], p <0,0001). L'efficacité de l'enzalutamide chez les patients ayant reçu abiraterone, n'a pas été étudié.

    Personnes âgées

    Sur les 1671 patients recevant enzalutamide dans les études de phase III, 1261 patients (75%) avaient 65 ans ou plus et 516 patients (31%) étaient âgés de 75 ans et plus. Ces patients âgés et les patients plus jeunes n'ont montré aucune différence dans la sécurité et l'efficacité.

    Pharmacocinétique

    L'enzalutamide est peu soluble dans l'eau. Dans cette préparation, la solubilité de l'enzalutamide est améliorée par l'utilisation de macrogolglycérides de caprolocaproïdes et d'émulsifiant / tensioactif. Dans les études précliniques, l'absorption de l'enzalutamide a augmenté avec la dissolution dans les macroglycérides caprylocaproyl.

    La pharmacocinétique de l'enzalutamide a été étudiée chez des patients atteints d'un cancer de la prostate et chez des volontaires sains. La demi-vie moyenne (T1/2) d'enzalutamide chez les patients après un seul apport oral est de 5,8 jours (de 2,8 à 10,2 jours), et la concentration d'équilibre est atteinte après environ un mois. Avec administration orale quotidienne enzalutamide accumule environ 8,3 fois plus vite qu'une seule dose. Les fluctuations quotidiennes de la concentration plasmatique sont insignifiantes (le rapport du pic au minimum est de 1,25). L'excrétion de l'enzalutamide est principalement réalisée par le métabolisme hépatique avec la formation d'un métabolite actif, aussi actif que enzalutamide et circule dans le plasma à peu près à la même concentration que enzalutamide.

    Absorption

    La concentration maximale dans le plasma (CmOh) d'enzalutamide chez les patients a été observée 1 à 2 heures après l'admission. Sur la base de l'étude du bilan massique chez l'homme, l'absorption par l'administration orale d'enzalutamide est estimée à au moins 84,2%. Enzalutamide Ce n'est pas un substrat pour les convoyeurs d'efflux de P-glycoprotéine ou BCRP. Niveau stable, valeur moyenne de CmOh l'enzalutamide et son métabolite actif est de 16,6 pg / ml (coefficient de variation [CV] 23%) et 12,7 pg / ml (CV 30%), respectivement.

    Manger n'a pas d'effet significatif sur l'absorption de l'enzalutamide. Dans les études cliniques, Kstandi a été utilisé indépendamment de l'apport alimentaire.

    Distribution

    Le volume moyen de distribution de l'enzalutamide chez les patients après un seul apport oral est de 110 l (CV 29%). Le volume de distribution de l'enzalutamide est supérieur au volume de la quantité totale de liquide dans le corps, indiquant une distribution active dans les tissus périphériques. Des études sur les rongeurs ont montré que enzalutamide et son métabolite actif peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique.

    L'enzalutamide est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le métabolite actif se lie aux protéines plasmatiques de 95%. Dans les études dans in vitro il n'y avait pas de substitution de la liaison aux protéines plasmatiques entre l'enzalutamide et d'autres médicaments ayant une capacité de liaison élevée (warfarine, ibuprofène et acide salicylique).

    Métabolisme

    L'enzalutamide est activement métabolisé. Dans le plasma sanguin humain, il y a deux principaux métabolites: N-desméthyl enzalutamide (actif) et un dérivé d'acide carboxylique (inactif). Enzalutamide métabolisé par des enzymes CYP2C8 et, dans une moindre mesure, CYP3UNE4/5, qui jouent un rôle important dans la formation d'un métabolite actif. Dans l'étude dans in vitro N-desméthyl enzalutamide est métabolisé en métabolite d'acide carboxylique par la carboxyl estérase 1, qui joue également un petit rôle dans le métabolisme de l'enzalutamide en métabolite acide carboxylique. N-desméthyl enzalutamide non métabolisé par des enzymes CYP dans in vitro.

    Dans des conditions d'utilisation clinique enzalutamide est un puissant inducteur de l'enzyme CYP3UNE4, un inducteur modéré des enzymes CYP2C9 et CYP2C19, et n'a aucun effet cliniquement significatif sur l'enzyme CYP2C8.

    Excrétion

    La clairance apparente moyenne de l'enzalutamide chez les patients se situe entre 0,520 et 0,564 l / h. Administré par voie orale à un 14Le C-enzalutamide, environ 84,6% de la dose radioactive, a été excrété au 77e jour: 71,0% ont été excrétés par les reins (principalement un métabolite inactif avec une petite quantité d'enzalutamide et un métabolite actif) et 13,6% ont été excrétés intestin (dose de 0,39% d'enzalutamide sous forme inchangée).

    Les données d'études en laboratoire montrent que enzalutamide Ce n'est pas un substrat pour OATP1B1, OATP1B3 ou OST1; et N-desméthyl enzalutamide n'est pas un substrat pour la glycoprotéine P et BCRP.

    Les données d'études en laboratoire montrent que enzalutamide et ses principaux métabolites n'inhibent pas les transporteurs suivants à des concentrations cliniquement significatives: OATP1B1, OATP1B3, OST2 ou OAT1.

    Linéarité

    Dans la gamme de dose de 40 à 160 mg, il n'y a pas de déviations sérieuses de la proportionnalité de la dose. Valeurs de niveau stables Cmin L'enzalutamide et son métabolite actif chez des patients individuels sont demeurés inchangés pendant plus d'un an de traitement prolongé, démontrant une pharmacocinétique linéaire temporaire après avoir atteint un niveau de concentration stable.

    Les particularités de la pharmacocinétique dans certaines catégories de patients

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Des études sur l'utilisation de l'enzalutamide chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été menées. Les patients ayant une créatinine sérique> 177 μmol / l (2 mg / dL) ont été exclus des essais cliniques. Sur la base de l'analyse de population de la pharmacocinétique, la correction de la dose n'est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml / min (formule de Cockcroft et Gault). Enzalutamide Il n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) ou stade terminal de l'insuffisance rénale, il est donc recommandé de prescrire le médicament avec prudence dans le traitement de ces patients. Il est peu probable que enzalutamide sera significativement excrété par hémodialyse intermittente ou dialyse péritonéale continue ambulatoire.

    Patients avec insuffisance hépatique

    La pharmacocinétique de l'enzalutamide a été étudiée chez des patients ayant le poumon initial (N = 6) ou modéré (N = 8) insuffisance hépatique (classes A et B sur l'échelle de Child-Pugh, respectivement) et chez 14 patients du groupe contrôle avec fonction hépatique normale. Après une prise orale unique d'enzalutamide à la dose de 160 mg, les valeurs AUC et CmOh l'enzalutamide chez les patients présentant une insuffisance légère a augmenté de 5% et 24%, respectivement, et les valeurs AUC et CmOh l'enzalutamide chez les patients présentant une insuffisance modérée a augmenté de 29% et a diminué de 11%, respectivement, par rapport au groupe témoin. Pour la quantité d'enzalutamide non lié plus un métabolite actif non lié, les valeurs AUC et Cmax chez les patients présentant une insuffisance légère ont augmenté de 14% et 19%, respectivement, une AUC et CmOh chez les patients présentant une insuffisance modérée ont augmenté de 14% et diminué de 17%, respectivement, par rapport au groupe témoin. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, une légère détérioration des paramètres a été observée, indiquant une diminution de la fonction métabolique (albumine, temps de prothrombine), et il ne peut donc être exclu que cet effet chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée plus haute.

    Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de base (grade C sur l'échelle de Child-Pugh) ont été exclus des essais cliniques.

    Course

    La majorité des patients ayant participé à des essais cliniques (> 84%) étaient des Européens. Selon une étude pharmacocinétique chez des patients atteints d'un cancer de la prostate au Japon, il n'y avait pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique entre Européens et Japonais. Les données permettant d'évaluer les différences potentielles dans la pharmacocinétique de l'enzalutamide entre les autres races ne sont pas suffisantes.

    Personnes âgées

    Il n'y avait pas d'effet cliniquement significatif de l'âge sur la pharmacocinétique de l'enzalutamide. La correction de la dose chez les personnes âgées n'est pas requise.

    Les indications:

    Kstandy est indiqué pour le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

    Contre-indications

    Hypersensibilité à l'ingrédient actif ou à l'un des excipients du médicament.

    Contre-indiqué chez les femmes et les enfants.

    Dysfonction hépatique sévère.

    Soigneusement:

    Le risque de crises

    Kestandy doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de crises d'épilepsie ou d'autres facteurs prédisposants, y compris mais non limité à un traumatisme cérébral, un accident vasculaire cérébral, des tumeurs cérébrales primaires ou des métastases cérébrales, l'alcoolisme. En outre, le risque de convulsions peut être augmenté chez les patients recevant un traitement médicamenteux concomitant, ce qui réduit le seuil convulsif.

    Syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible

    Lors de l'utilisation des patients Kstandi, de rares rapports du développement du syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible (PRES). Le syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible est une maladie neurologique réversible rare qui peut être caractérisée par des symptômes de développement rapide tels que convulsions, céphalées, confusion, cécité et autres troubles visuels et neurologiques accompagnés ou non d'hypertension. Le diagnostic du syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible devrait être confirmé par les résultats de la tomographie du cerveau, le mieux avec les résultats de l'IRM. Il est recommandé d'arrêter de prendre le médicament Kstandi avec un diagnostic confirmé.

    Utilisation simultanée avec d'autres médicaments

    L'enzalutamide est un inducteur puissant des enzymes et peut conduire à une diminution de l'efficacité de nombreux médicaments couramment utilisés. Par conséquent, en commençant le traitement par l'enzalutamide, il est nécessaire d'analyser les médicaments concomitants. Évitez l'application simultanée enzalutamida avec des médicaments qui sont des substrats sensibles de nombreux enzymes ou transporteurs métabolisants, si l'effet thérapeutique est d'une grande importance pour le patient, et si, en fonction du contrôle de l'efficacité ou de la concentration plasmatique ne peut pas être corrigée.

    Évitez l'utilisation simultanée avec la warfarine et les anticoagulants de type coumarine. Si Kstandi est utilisé en association avec un anticoagulant métabolisé par une enzyme CYP2C9 (par exemple, warfarine ou acénocoumarol), un contrôle supplémentaire de la relation internationale normalisée (INR) est requis.

    Insuffisance rénale

    Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'action de l'enzalutamide sur ce groupe de patients n'ayant pas été étudiée.

    Insuffisance hépatique

    Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B sur l'échelle de Child-Pugh), car il n'existe pas de données finales sur l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Comme il n'y a pas de données sur l'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave, et enzalutamide dérivé principalement du foie, Kstandi n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh).

    Récemment souffert de maladies cardiovasculaires

    Les études de phase III n'incluaient pas les patients ayant récemment eu un infarctus du myocarde (au cours des 6 derniers mois) ou souffrant d'angor instable (au cours des 3 derniers mois), d'insuffisance cardiaque de grade III ou IV à l'échelle du cœur de New York. AssociationNYHA) à l'exception des patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à 45%, une bradycardie ou une hypertension incontrôlée. Cela doit être pris en compte lors de l'attribution de Kstandy à ces patients.

    La thérapie de privation androgénique peut prolonger l'intervalle QT

    Chez les patients avec un intervalle allongé QT ou avec des facteurs prédisposants et chez les patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments pouvant allonger l'intervalle QT, les médecins avant la nomination de Kstandi devraient évaluer la relation entre le bénéfice et le risque, y compris la possibilité d'une tachycardie ventriculaire telle que la pirouette.

    Utiliser avec la chimiothérapie

    L'innocuité et l'efficacité de l'application simultanée de Kstandi avec une chimiothérapie cytotoxique n'ont pas été établies. L'administration simultanée d'enzalutamide n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse; Cependant, une augmentation de la fréquence de neutropénie, l'utilisation de docétaxel ne peut pas être exclue.

    Excipients

    Kstandi contient sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

    Grossesse et allaitement:

    Femmes en âge de procréer

    Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Kstandi chez les femmes pendant la grossesse, et ce médicament n'est pas destiné aux femmes en âge de procréer.

    La contraception pour les hommes et les femmes

    Pas de données, y a-t-il enzalutamide ou ses métabolites dans le sperme. Si un patient a un contact sexuel avec une femme enceinte, l'utilisation du préservatif est nécessaire pendant et pendant les 3 mois suivant le traitement par l'enzalutamide. Si un patient a un contact sexuel avec une femme en âge de procréer, un préservatif doit être utilisé avec d'autres méthodes contraceptives efficaces pendant et pendant les 3 mois qui suivent le traitement. Des études chez l'animal ont montré une toxicité reproductive du médicament.

    Grossesse et lactémie

    L'enzalutamide n'a pas été étudié chez les femmes. Enzalutamide contre-indiqué chez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer.

    Capacité à concevoir

    Des études chez les animaux ont montré que enzalutamide a un effet sur le système reproducteur chez les rats et les chiens mâles.

    Dosage et administration:

    Des doses

    La dose quotidienne recommandée de Kstandi est de 160 mg (quatre gélules de 40 mg) une fois par jour. Les capsules doivent être avalées entières, lavées avec de l'eau, elles peuvent être prises indépendamment de l'apport alimentaire.

    La castration médicamenteuse utilisant l'analogue de la LHRH doit être poursuivie pendant le traitement chez les patients n'ayant pas subi de castration chirurgicale.

    Si le patient n'a pas pris Kestandy à l'heure habituelle, la dose prescrite doit être prise aussi près que possible de l'heure habituelle. Si le patient n'a pas pris le médicament pendant une journée entière, le traitement doit être repris le jour suivant à partir de la dose quotidienne habituelle.

    Si le patient développe une toxicité de grade 3 ou plus ou des réactions indésirables dangereuses, le médicament doit être retiré pendant une semaine ou jusqu'à ce que les symptômes diminuent jusqu'au grade 2 ou inférieur, puis, si justifié, reprendre à la même posologie ou réduite (120 ou 80 mg).

    Application simultanée avec de puissants inhibiteurs d'enzymes CYP2C8

    Si possible, l'utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants d'enzymes doit être évitée CYP2C8. Si le patient doit simultanément prendre un inhibiteur puissant de l'enzyme CYP2C8, la dose d'enzalutamide doit être réduite à 80 mg une fois par jour. Si l'utilisation d'un puissant inhibiteur d'enzyme CYP2C8 arrêtés, la dose d'enzalutamide devrait être augmentée au niveau d'origine.

    Enfance

    L'enzalutamide est contre-indiqué chez les enfants de moins de 18 ans.

    Effets secondaires:

    Les réactions indésirables les plus fréquentes sont l'asthénie / fatigue, les «bouffées de chaleur», les maux de tête et l'hypertension. D'autres réactions défavorables importantes incluent des chutes, des fractures non-pathologiques, des désordres cognitifs, et neutropenia.

    Des convulsions ont été observées chez 0,4% des patients du groupe enzalutamide et chez 0,1% des patients du groupe placebo.

    Voici les réactions indésirables énumérées et liées à la fréquence observées au cours des essais cliniques. Les catégories de fréquence sont réparties comme suit: très souvent (≥1 / 10); souvent (de ≥1 / 100 à <1/10); rarement (de ≥1 / 1000 à <1/100), rarement (de ≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rarement (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles). Tous les effets indésirables dans chaque groupe sont présentés par ordre décroissant de gravité.

    Système d'organes

    La fréquence

    Les perturbations du système hématopoïétique et lymphatique

    rarement: leucopénie, neutropénie

    Troubles du système immunitaire

    inconnu *: gonflement de la langue, gonflement des lèvres, gonflement du pharynx

    Troubles systémiques

    très souvent: asthenia / u est devenu awn

    Les troubles mentaux

    souvent: un sentiment de peur

    rarement: hallucinations visuelles

    Les perturbations du système nerveux

    très souvent: mal de tête

    souvent: troubles de la mémoire, perte de mémoire, troubles de l'attention, syndrome des jambes sans repos

    rarement: troubles cognitifs, convulsions

    Inconnu *: syndrome d'encéphalopathie inverse réversible

    Troubles du système reproducteur et du sein

    souvent: gynécomastie

    Violation du système cardiovasculaire

    très souvent: "bouffées de chaleur", hypertension

    inconnu *: allongement de l'intervalle QT

    Troubles du tractus gastro-intestinal

    Inconnu *: nausée, vomissement

    Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

    souvent: peau sèche, peau qui démange

    Inconnu *: éruption cutanée

    Perturbations du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif

    souvent: fractures **

    Inconnu *: myalgie, spasme musculaire, faiblesse musculaire, mal de dos

    Blessures, empoisonnements et complications causés par la conduite des procédures de recherche

    souvent: chutes

    * Messages reçus dans la période post-commercialisation

    ** Toutes les fractures, à l'exception de pathologique

    Convulsions

    Au cours des essais cliniques de phase III, des crises épileptiques ont été observées chez 7 patients (0,4%) enzalutamide à la dose de 160 mg, et chez 1 patient (<0,1%) ayant reçu un placebo. La dose semble être un prédicteur important du risque de convulsions, comme en témoignent les études précliniques et les données de recherche avec des doses croissantes. Des deux études de la phase III, les patients ayant des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque de crises ont été exclus.

    Dans l'étude AFFIRMER des convulsions ont été observées chez six des 800 patients (0,8%) qui prenaient 160 mg d'enzalutamide par jour après la chimiothérapie, tandis que les patients sous placebo ne présentaient aucune crise épileptique. Des facteurs potentiellement contributifs pouvant augmenter le risque de convulsions étaient présents chez certains de ces patients. Dans l'étude PRÉVALOIR des convulsions ont été observées chez l'un des 871 patients (0,1%) n'ayant pas reçu de chimiothérapie, qui ont pris 160 mg d'enzalutamide par jour, et un patient (0,1%) ayant reçu un placebo.

    Le mécanisme par lequel enzalutamide peut réduire le seuil convulsif, est inconnu. Cependant, il peut être associé à des données de recherche dans in vitro, qui a montré que enzalutamide et son métabolite actif se lie et peut inhiber l'activité des canaux chlore des récepteurs GABA.

    Surdosage:

    Les antidotes de l'enzalutamide n'existent pas. En cas de surdosage, le traitement par enzalutamide doit être interrompu et des mesures générales doivent être prises en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Après un surdosage, les patients peuvent avoir un risque accru de convulsions.

    Interaction:

    Inhibiteurs et inducteurs du CYP2C8

    Enzyme CYP2C8 joue un rôle important dans l'excrétion de l'enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après l'administration orale d'un inhibiteur puissant CYP2C8 gemfibrozil (600 mg deux fois par jour) chez des hommes sains AUC Enzalutamide a augmenté de 326%, alors que CmOh l'enzalutamide a diminué de 18%. Pour la quantité d'enzalutamide non lié plus un métabolite actif non lié, AUC augmenté de 77%, tandis que Cmax diminué de 19%. Pendant le traitement par l'enzalutamide, il faut éviter les inhibiteurs puissants (p. Ex. Gemfibrozil) ou les inducteurs (p. rifampicine) de l'enzyme CYP2C8, ou appliquez-les avec prudence. Si les patients ont besoin d'utiliser un inhibiteur puissant ensemble CYP2C8, la dose d'enzalutamide doit être réduite à 80 mg une fois par jour.

    Inhibiteurs et inducteurs CYP3A4

    Enzyme CYP3UNE4 joue un rôle insignifiant dans le métabolisme de l'enzalutamide. Après avoir pris un inhibiteur puissant de l'enzyme CYP3UNE4 itraconazole (200 mg une fois par jour) par des volontaires sains, AUC L'enzalutamide a augmenté de 41%, tandis quemOh n'a pas changé. Pour la quantité d'enzalutamide non lié plus un métabolite actif non lié, AUC augmenté de 27%, tandis que Cmax encore est resté inchangé. Avec l'application conjointe de Kstandy avec des inhibiteurs ou des inducteurs CYP3UNE4 ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

    Induction des enzymes

    L'enzalutamide est un inducteur enzymatique puissant qui stimule la synthèse de nombreux enzymes et transports, de sorte qu'il interagit avec de nombreux médicaments conventionnels qui sont des substrats ou des transports enzymatiques. Une diminution de la concentration plasmatique peut être significative et entraîner une perte ou une diminution de l'effet clinique. Il existe également un risque de formation de métabolites actifs. Les enzymes dont la formation peut être induite comprennent: CYP3UNE dans le foie et les intestins, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B6 et l'uridine-5'-diphosphate glucuronosyltransférase. Il est également possible d'induire la protéine de transport de la P-glycoprotéine et d'autres transporteurs, ainsi que, par exemple, la protéine de résistance multiple aux médicaments 2.MRP2), la résistance aux protéines du cancer du sein (BCRP) et le polypeptide transportant des anions organiques 1B1 (OATP1B1). Recherche dans vivo ont montré que enzalutamide est un fort inducteur CYP3UNE4 et un inducteur modéré CYP2C9 et CYP2C19. L'utilisation combinée de l'enzalutamide (160 mg une fois par jour) chez les patients atteints du cancer de la prostate a entraîné une réduction de 86% AUC midazolam (substrat CYP3UNE4), une réduction de 56% AUC S-warfarine (substrat CYP2C9) et une réduction de 70% AUC oméprazole (substrat CYP2C19). L'induction est également possible UGT1UNE1. Lors d'un essai clinique chez des patients atteints de CRIMD métastatique, l'administration de Kstandi (160 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du docétaxel par voie intraveineuse (75 mg / m).2 dans / toutes les 3 semaines). AUC le docétaxel a diminué de 12% [ratio moyen géométrique (TRS) = 0,882 (IC à 90%: 0,776, 1,02)], tandis quemOh diminué de 4% [SRT = 0,963 (IC à 90%: 0,834, 1,11)].

    En outre, le médicament interagit avec certains médicaments qui sont excrétés dans le processus de métabolisme ou de transport actif. Si leur effet thérapeutique est d'une grande importance pour le patient et si l'ajustement de la dose basé sur le contrôle de l'efficacité ou de la concentration plasmatique n'est pas si facile, la prise de ces médicaments doit être évitée ou appliquée avec prudence. Il est suggéré que le risque de lésions hépatiques après le paracétamol est plus élevé chez les patients qui ont été injectés simultanément avec des inducteurs enzymatiques.

    Un groupe de médicaments pouvant interagir avec le médicament comprend, sans s'y limiter,:

    - Analgésiques (par exemple, fentanyl, tramadol)

    - Antibiotiques (par exemple, clarithromycine, doxycycline)

    - Agents antinéoplasiques (par exemple, cabazitaxel)

    - Anticoagulants (par exemple, acénocoumarol, warfarine)

    - Antiépileptiques (par exemple, carbamazépine, clonazépam, phénytoïne, primidon, acide valproïque)

    - Neuroleptiques (par exemple, halopéridol)

    - Bêta-bloquants (par exemple, bisoprolol, propranolol)

    - Bloqueurs des canaux calciques (p. diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine, vérapamil)

    - Glycosides cardiaques (par exemple, digoxine)

    - Corticostéroïdes (par exemple, dexaméthasone, prednisolone)

    - Les médicaments antiviraux pour le traitement de l'infection par le VIH (par exemple, indinavir, ritonavir)

    - Les somnifères (par exemple, le diazépam, midazolam, zolpidem)

    - Statines métabolisées avec la participation d'une enzyme CYP3UNE4 (par exemple, atorvastatine, simvastatine)

    - Médicaments thyroïdiens (par exemple, lévothyroxine)

    Toutes les possibilités d'induction de l'enzalutamide peuvent apparaître environ 1 mois après le début du traitement, après l'obtention d'une concentration plasmatique stable d'enzalutamide, bien que certains effets inducteurs puissent apparaître plus tôt. Chez les patients prenant des médicaments qui sont des substrats enzymatiques CYP2B6, CYP3UNE4, CYP2C9, CYP2C19, ou UGT1UNE1, l'éventuelle diminution de l'effet pharmacologique (ou une augmentation de l'effet dans le cas de la formation de métabolites actifs) doit être évaluée au cours du premier mois de traitement par l'enzalutamide et la dose doit être ajustée en conséquence. Étant donné la longue demi-vie de l'enzalutamide (5,8 jours), l'effet sur la formation d'enzymes peut persister pendant un mois ou plus après l'arrêt de l'utilisation de l'enzalutamide.Lors de l'arrêt du traitement par l'enzalutamide, il peut être nécessaire de réduire progressivement la dose de médicaments concomitants.

    Substrats CYP2C8

    L'enzalutamide (160 mg une fois par jour) ne provoque pas de changements cliniquement significatifs AUC ou avec max pioglitazone (substrat CYP2C8). AUC la pioglitazone a augmenté de 20% DEmax diminué de 18%. Si le substrat CYP2C8 est utilisé en conjonction avec Kstandi, ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

    Substrats de P-glycoprotéine

    Les données dans in vitro montre CA enzalutamide peut être un inhibiteur du transporteur d'efflux P-glycoprotéine. L'effet de l'enzalutamide sur les substrats de la P-glycoprotéine dans vivo n'ont pas été évalués, cependant, dans le cadre clinique enzalutamide peut être un inducteur de la P-glycoprotéine par l'activation du récepteur du prégnane nucléaire (récepteur pregnan-X). Médicaments avec une gamme thérapeutique étroite, qui sont des substrats pour la P-glycoprotéine (par exemple, la colchicine, le dabigatran etexilate, digoxine), en cas d'application simultanée avec Kstandi, doit être utilisé avec précaution, et maintenir la concentration optimale dans le plasma peut nécessiter un ajustement de la dose.

    Substrats de protéines de résistance au cancer du sein (BCRP), de plusieurs protéines de résistance aux médicaments 2 (MRP2), transporteurs d'anions organiques de type humain 3 (OAT3) et le convoyeur de cations organiques de l'homme 1 (OST1)

    Sur la base des données de laboratoire, l'inhibition ne peut pas être exclue BCRP et MRP2 (dans l'intestin), ainsi que des transporteurs d'anions organiques organiques de type 3 (OAT3) et des transporteurs de cations organiques humains 1 (OST1) (systémiques). Théoriquement, l'induction de ces transports est également possible, et l'effet total est actuellement inconnu.

    Les médicaments qui prolongent l'intervalle QT

    En raison du fait que la thérapie de privation androgénique peut prolonger l'intervalle QT, l'application simultanée de Kstandy doit être soigneusement évaluée avec les médicaments qui prolongent l'intervalle QTainsi que des médicaments pouvant provoquer l'apparition de tachycardies ventriculaires telles que les pirouettes, comme les antiarythmiques de la classe IA (par exemple, quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, moxifloxacine, neuroleptiques, etc.

    Effet de la nourriture sur l'effet de l'enzalutamide

    La consommation de nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur le degré d'exposition à l'enzalutamide. Dans les études cliniques, Kstandi a été utilisé indépendamment de l'apport alimentaire.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    L'enzalutamide peut avoir un effet modéré sur la capacité de conduire et de travailler avec des machines, car des troubles mentaux et neurologiques, y compris des convulsions, ont été signalés. Les patients ayant des convulsions ou d'autres facteurs prédisposants dans une histoire doivent être avertis des risques encourus lors de la conduite ou de l'utilisation des mécanismes. Des études visant à déterminer l'effet de l'enzalutamide sur l'aptitude à conduire et à travailler avec des mécanismes n'ont pas été menées.

    Forme de libération / dosage:

    Capsules, 40 mg.

    Emballage:

    Pour 28 capsules dans un blister en PVC / PCTFE / feuille d'aluminium.

    1 blister dans une boîte en carton.

    Sur 4 caisses en carton (112 capsules) ainsi que des instructions pour un usage médical dans un paquet en carton.

    Conditions de stockage:

    Conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C

    Garder hors de la portée des enfants.

    Durée de conservation:

    3 années.

    Le médicament ne doit pas être utilisé après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-003605
    Date d'enregistrement:04.05.2016 / 05.06.2017
    Date d'expiration:04.05.2021
    Le propriétaire du certificat d'inscription:Astellas Farma Europe BVAstellas Farma Europe BV Pays-Bas
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspASTELLAS PHARMA YUROP BV ASTELLAS PHARMA YUROP BV Pays-Bas
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp06.02.2018
    Instructions illustrées
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