Signifor - Gebrauchsanweisung, Dosen, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Aktive SubstanzPasyreotidPasyreotid

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Lösung PC

Dosierungsform: & nbsp;hypodermische Lösung

Zusammensetzung:

1 Ampulle enthält: aktive Substanz: Pasyreotid-Diazpartat (entsprechend der Pacyreotid-Base) - 0,3762 mg (0,3 mg), 0,7524 mg (0,6 mg), 1,1286 mg (0,9 mg); Hilfsstoffe: Mannitol - 49,50 mg, 49,50 mg, 49,50 mg; Weinsäure 1.501 mg, 1.501 mg, 1.501 mg; Natriumhydroxid - auf pH 4,2, auf pH 4,2, auf pH 4,2; Wasser für die Injektion - bis zu 1 ml, bis zu 1 ml, bis zu 1 ml.

Beschreibung:Eine klare, farblose Lösung.

Pharmakotherapeutische Gruppe:synthetisches Somatostatinanalogon

ATX: & nbsp;

H.01.C.B Hormone, die das Wachstum verlangsamen

H.01.C.B.05 Pasyreotid

Pharmakodynamik:Pasireotid ist ein neues Analogon von Somatostatin zur Injektion, das ein Cyclohexapeptid ist. Wie die natürlichen Peptidhormone Somatostatin-14 und Somatostatin-28 (die die Sekretion von Wachstumshormon unterdrücken) sowie andere Somatostatin-Analoga, Pasyreotid hat eine pharmakologische Wirkung, die an Somatostatinrezeptoren bindet. Es gibt fünf verschiedene Subtypen des menschlichen Rezeptors für Somatostatin (SSTR - menschlicher Somatostatinrezeptor): SSTR 1, 2, 3, 4 und 5. Somatostatin-Analoga binden an SSTR-Rezeptoren mit unterschiedlichen Affinitäten (Tabelle 1). Pasyreotid mit einem hohen Affinität bindet an vier von fünf SSTRRezeptoren.

Tabelle 1. Affinität verlinken Somatostatin (SRIF-14), Pasyreotid, Octreotid und Lantreotid mit fünf verschiedene Subtypen menschlicher Rezeptor SSTR (SSTR 1-5)

Substanz	SSTR 1	SSTR 2	SSTR3	SSTR4	SSTR 5
Somatostatin	0,93+0,12	0,15+0,02	0,56+0,17	1,5+0,4	0,29+0,04
(SRIF-14)
Pasyreotid	9,3±0,1	1,0+0,1	1,5+0,3	> 100	0,16+0,01
Octreotid	280+80	0,38+0,08	7,1+1,4	> 1000	6,3+1,0
Lantreotid	180+20	0,54+0,08	14+9	230+40	17+5

Die Durchschnittswerte der halbmaximalen Hemmkonzentration (IC50) unter Berücksichtigung des Standardfehlers des Mittelwerts (+ SOS), ausgedrückt in nmol / l (nM).

Rezeptoren zu Somatostatin werden in vielen Geweben exprimiert, insbesondere in neuroendokrinen Tumoren, die überschüssige Hormone absondern, einschließlich adrenocorticotropem Hormon (ACTH) im Fall der Itenko-Cushing-Krankheit. Aufgrund seiner Fähigkeit, fest an Somatostatinrezeptoren zu binden, Pasyreotid kann verwendet werden, um Krankheiten zu behandeln, die durch die Expression dieser Rezeptoren in Zielgeweben gekennzeichnet sind.

Forschung in vitro zeigten, dass die Zellen des ACTH-produzierenden Tumors der Hypophyse, die von Patienten mit Isenko-Cushing-Krankheit entfernt wurden, eine große Anzahl exprimieren SSTR 5, während andere Rezeptor-Subtypen werden entweder überhaupt nicht exprimiert oder in geringeren Mengen exprimiert. Pasyreotid kommuniziert mit SSTR- Rezeptoren von Zellen von ACTH-produzierenden Adenomen der Hypophyse, die zur Hemmung der ACTH-Sekretion führt. Hohe Affinität zu 4 von 5 Subtypen von Somatostatin-Rezeptoren, insbesondere zu SSTR5, macht es möglich, Pasireotid für die effektive Behandlung von Patienten mit Isenko-Cushing-Krankheit zu verwenden.

In klinischen Studien Pasyreotid bereits nach 1 Monat zeigte sich eine schnelle Abnahme der durchschnittlichen Tageskonzentration von Cortisol im Urin, und dieser Effekt blieb mit der Zeit bestehen. Es gab eine Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks, des Body-Mass-Index (BMI) und der Gesamtcholesterinkonzentration. Darüber hinaus gab es vor dem Hintergrund der Behandlung eine Abnahme der klinischen Symptome: Gesichts Hyperämie, die Menge von subclavian Fett und Fett im Rücken.

Stoffwechsel von Glukose

Mit der Verwendung von Pasertiotid in einer Dosis von 0,6 und 0,9 mg zweimal täglich für gesunde Freiwillige, Entwicklung von Hyperglykämie mit einer signifikanten Abnahme der Insulinsekretion und Inkretinhormone (z. B. Glucagon-ähnliches Peptid Typ 1 [GLP-1] und Glucose-abhängiges insulinotropes Polypeptid [GUI]). Pasyreotid beeinflusste die Empfindlichkeit von Geweben gegenüber Insulin nicht. In einer weiteren Studie an gesunden Probanden wurde die Wirkung von Pasireotid auf die Blutglucosekonzentration untersucht, indem die Gruppen von Studienteilnehmern verglichen wurden, die diese erhielten Pasyreotid in Monotherapie oder in Kombination mit einer hypoglykämischen Droge (Metformin, Nateglinid, Vildagliptin oder Lyraglutid, beziehungsweise; Insulinpräparate wurden für 7 Tage nicht in die Studie eingeschlossen. Hypoglykämische Arzneimittel aus der GLP-1-Rezeptor-Agonistengruppe und die Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren waren am wirksamsten bei der Behandlung der Hyperglykämie, die mit der Verwendung von Pasyreotid verbunden ist.
Einfluss auf die Elektrophysiologie des Herzens Die Wirkung von Pasyreotid auf die Länge des Intervalls QT wurden in zwei offenen, kontrollierten Cross-Over-Studien ausgewertet. Es wurde gezeigt, dass Pasyreotid beeinflusst das Intervall QTc, die maximale Änderung der durchschnittlichen Länge dieses Intervalls relativ zum Ausgangswert (nach Subtraktion des Placebo-Effekts) wurde 2 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels beobachtet. Vor dem Hintergrund der Verwendung von Pasyreotid kam es zu einer Abnahme der Herzfrequenz; im Fall von Pasireotid in einer Dosis 0,6 mg 2 Mal am Tag wurde der maximale Unterschied im Vergleich zu Placebo nach 1 Stunde beobachtet (-10,39 min^-1) und im Fall von Pasireotid in einer Dosis 1,95 mg 2 mal am Tag - nach 0,5 Stunden (-14,91 Minuten^-1). Es gab keine vorübergehenden oder verlängerten Episoden von Pirouette Tachykardie.

Intervallverlängerung QT bei der Verwendung von Paserotid wird nicht durch die Wirkung des Arzneimittels auf die Kaliumkanäle des menschlichen Herzens, kodiert durch das Gen, vermittelt hERG (menschliches Äther-a-go-go-verwandtes Gen). Die Wirkung von Pasertiotid auf die Herzrekonstruktion wurde mit einer 24-stündigen elektrokardiographischen Überwachung bewertet, um die Fähigkeit des Arzneimittels zu bestimmen, das Risiko von Arrhythmien zu erhöhen.

Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Parameter der kardialen Rekonstruktion unter Verwendung von Pasyreotid vor dem Hintergrund der bestehenden Verlängerung des Intervalls QT, was auf die Verwendung von Pasyreotid hinweist Intervallverlängerung QT ist nicht mit einem Risiko von Herzrhythmusstörungen verbunden. Die quantitative Analyse der morphologischen Parameter der T-Welle ergab keine Veränderungen, die auf eine Verletzung der räumlichen Homogenität des kardialen Repolarisationsprozesses hinwiesen.

Pharmakokinetik:

Absaugung

Bei gesunden Freiwilligen Pasyreotid wird nach subkutaner Verabreichung rasch resorbiert und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Blutplasma erreicht (T_max) ist 0,25 - 0,5 h. Die maximale Konzentration (C_max) und die Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve "Konzentrations-Zeit" (AUC) entspricht ungefähr der Dosis nach einmaliger und mehrfacher Verabreichung. Studien zur Bestimmung der Bioverfügbarkeit von Pasire-otide beim Menschen wurden nicht durchgeführt. Daten zur Bioverfügbarkeit von präklinischen Studien an Ratten und Affen zeigen, dass die absolute Bioverfügbarkeit von Pasyreotid in humanen Injektionen vollständig ist.

Verteilung

Bei gesunden Freiwilligen Pasyreotid zeigte ein großes scheinbares Verteilungsvolumen (Vz / F> 100 l). Verteilung zwischen Blut und Plasma hängt nicht von der Konzentration ab, Pasyreotid hauptsächlich im Plasma verteilt (91%). Der Wirkstoff bindet moderat an Plasmaproteine (88%), wobei die Bindung unabhängig von der Konzentration erfolgt.

Pasirethotid hat eine geringe passive Penetrationsfähigkeit und ist höchstwahrscheinlich ein Substrat von P-Glycoprotein. Es wird erwartet, dass die Wirkung von P-Glycoprotein auf die Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Exkretion von Pasyreotid gering ist. Pasyreotid ist kein Substrat BCRP (Brustkrebswiderstandsprotein), OST1 (Organischer Kationentransporter 1) oder OATP (Organische Polypeptide - Anionentransporter) 1B1, 1B3, 2B1.

Stoffwechsel

Pasyreotid wird in Leber und Nieren praktisch nicht metabolisiert. Bei gesunden Freiwilligen Pasyreotid findet sich in Plasma, Urin und Kot, meist in unveränderter Form.

Ausscheidung

Pacireotid wird hauptsächlich über den Darm und in kleinen Mengen über die Nieren ausgeschieden. Es wurde gezeigt, dass 55,9 ± 6,63% der radioaktiven Dosis in den ersten 10 Tagen nach der Verabreichung ausgeschieden werden, einschließlich 48,3 ± 8,16% durch den Darm und 7,63 ± 2,03% durch die Nieren.

Spielraum (CL / F) Pasireotid in gesund Freiwillige und Patienten mit der Krankheit Itenko-Cushing ist ~ 7,6 l / h bzw. ~ 3,8 l / h.

Mit mehreren Injektionen Pasyreotid zeigt bei gesunden Probanden eine lineare und dosisabhängige Pharmakokinetik im Dosisbereich von 0,05 bis 0,6 mg einmal täglich und bei Patienten mit Isenko-Cushing-Krankheit 0,3 mg bis 1,2 mg zweimal täglich. Die berechnete effektive Halbwertszeit (T1 /₂) bei gesunden Probanden beträgt etwa 12 Stunden (im Durchschnitt 10 bis 13 Stunden für Dosen von 0,05, 0,2 und 0,6 mg pro Tag).

Eine Populationsanalyse der Pharmakokinetik (PK) von Pasyreotid zeigte, dass die sexuelle und rassische Zugehörigkeit die PK-Parameter nicht beeinflusst.

Spezielle Patientengruppen Patienten im Alter < 18 Jahre Die Wirksamkeit und Sicherheit von Signlif® bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht belegt.

Patienten> 65 Jahre alt

Die Daten der Analyse der Verwendung des Arzneimittels bei Patienten mit Isenko-Cushing-Krankheit im Alter von 65 Jahren geben Anlass zu der Annahme, dass die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels beim Diese Population unterscheidet sich nicht signifikant von der Verwendung bei Patienten jüngeres Alter.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion In dieser Patientengruppe Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt.

Da jedoch die Ausscheidung von Pasyreotid in humane renale Clearance essentiell Rolle spielt keinen signifikanten Einfluss Nierenfunktion für die Konzentration Pasirethotid im Blut unwahrscheinlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Laut der klinischen Studie, Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Klasse EIN, B und C nach dem Kind-Pugh), mit der Verwendung von Pasyreotid pharmakokinetische Parameter waren signifikant höher als bei Patienten mit normale Leberfunktion: messen AUCinf um 60% und 79% erhöht, VON_maxerhöht auf 67% und 69%, ein CL/F um 37% bzw. 44% zurückgegangen.

Indikationen:

Behandlung von Patienten mit Krankheit ItenkoCushing, wenn es unmöglich ist, zu leiten oder Unwirksamkeit des chirurgischen Behandlung.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegenüber Pasireotid oder andere Bestandteil der Droge.

- Schwerwiegende Funktionsbeeinträchtigung Leber (Klasse C nach Child-Pugh).

- Kinder unter 18 Jahren

- Die Zeit des Stillens.

Vorsichtig:

Bei Patienten mit eingeschränkter Toleranz zu Glukose oder Diabetes mellitus; von Herzkrankheiten und / oder -faktoren Risiko von Bradykardie (klinisch signifikante Bradykardie oder akut Myokardinfarkt in der Anamnese, AV-Block Grad, chronische Herzinsuffizienz (Grad III oder IV nach Klassifikation NYHA), instabile Angina, persistierende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, angeborenes Syndrom der Intervallverlängerung QT); bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer Verlängerung führen Intervall QT; bei Patienten mit Hypokaliämie und / oder Hypomagnesiämie; bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion; während der Schwangerschaft.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Die Verwendung von Pasireotid in der Schwangerschaft nicht studiert. In Tierstudien Es wird gezeigt, dass das Medikament liefern kann toxische Wirkung auf die Fortpflanzung Funktion. Ein potenzielles Risiko für eine Person ist nicht bekannt. Signifor sollte nur während der Schwangerschaft angewendet werden in extremen Fällen, wenn das Potenzial Die Vorteile übersteigen das mögliche Risiko.

In Untersuchungen von Pasyreotid bei Tieren mit seiner subkutanen Injektion wird gezeigt, dass das Arzneimittel in die Milch von laktierenden Tieren eindringt.

Es ist nicht bekannt, ob die Pasyreotid beim Muttermilch Rechte. Weil das Risiko

für ein Kind, das eine Droge mit bekommt Muttermilch, kann nicht ausgeschlossen werden, in Stillzeit Medikament ist kontraindiziert.

Dosierung und Verabreichung:

Die empfohlene Anfangsdosis des Arzneimittels Signifor ist 0,9 mg subkutan (SC) 2 mal am Tag. Bei Patienten mit beeinträchtigte Glukosetoleranz oder Diabetes Mellitus empfohlen Anwendung von der Droge in einer Dosis von 0,6 mg 2 mal in einem Tag. Erhöhen Sie die Dosis des Medikaments, basierend auf der klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit bei einem bestimmten Patienten. Bei Bedarf ist eine Erhöhung der Anfangsdosis von 0,6 mg 2-mal täglich auf 0,9 mg 2-mal täglich bei guter Verträglichkeit der Anfangsdosis möglich. Eine individuelle Dosisreduktion ist durch die Entscheidung des behandelnden Arztes bei Patienten mit stabiler therapeutischer Antwort möglich.

EIN Wirksamkeit von Behandlung, welches ist zeigt sich in einer deutlichen Abnahme Konzentration von freiem Cortisol in täglicher Urin und / oder in abnehmend Symptome der Krankheit), worin es wird empfohlen, dass Pasireotid-Therapie, während Freies Cortisol im Urin wird zwei Monate nach Beginn der Therapie beobachtet. Wenn der Patient nicht auf die Therapie anspricht, sollten Sie ihn stoppen. Im Falle unerwünschter Ereignisse kann es notwendig sein, die Dosis von Pasyreotid vorübergehend auf 0,3 mg 2-mal täglich zu reduzieren.

Art der Verabreichung

Eine Droge Signifor® ist für die perkutane Verabreichung vorgesehen. Patienten sollten von einem Arzt oder einem anderen Gesundheitsdienstleister zur Verabreichung des Arzneimittels geschult werden.

Es wird nicht empfohlen, das Medikament zweimal hintereinander am selben Ort einzunehmen. Das Medikament sollte nicht an Stellen verabreicht werden, an denen Anzeichen einer Entzündung oder Reizung auftreten.

Vorzugsweise werden subkutane Injektionen auf die Haut des oberen Drittels der Oberschenkel und des Abdomens (mit Ausnahme des Bauchnabels und der Taille) vorgenommen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mittlerer Schwere (Klasse B von Child-Pugh) beträgt 0,3 mg zweimal täglich.

Die empfohlene Höchstdosis für Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) ist 0,6 mg zweimal täglich.

Bei Patienten mit Lungen Leberfunktionsstörung (Klasse A auf Child-Pugh) zur Anpassung der Dosis des Medikaments ist nicht erforderlich.

Anwendung bei Patienten> 65 Jahre alt

Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.

Anwendung bei Patienten <18 Jahren

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer Krankheit Itenko Cushing Arzneimittelverabreichung Signifor kontraindiziert, da die Wirksamkeit und Sicherheit von Signlophor bei Patienten unter 18 Jahren nicht erwiesen ist.

Nebenwirkungen:

In klinischen Forschung II und Phase III Signignor ® erhielt 201 Patienten mit Krankheit von Itenko-Cushing. Hinter außer für Fälle der Entwicklung Hypokortizismus und einen schwereren Grad Hyperglykämie, Sicherheitsprofil Signifor deutlich unterscheidet sich von anderen Analoga Somatostatin.

Die meisten unerwünschten Ereignisse (UE) 3 und 4 Schweregrade wurden zugeordnet Hyperglykämie. Die häufigsten UEs (Häufigkeit> 10%) waren Durchfall, Übelkeit, Schmerzen im Abdomen, Cholelithiasis, Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Müdigkeit und Konzentrationssteigerung glykosyliertes Hämoglobin (HbAlc).

Letale Ergebnisse während der Studie waren nicht Es war.

Die Frequenz der Entwicklung der unerwünschten Erscheinungen wurde wie folgt geschätzt:

entstehen "sehr oft" (> 1/10), "oft" (> 1/100; <1/10), "selten" (> 1/1000; <1/100), "selten" (> 1/10000; <1/1000), "sehr selten" (<1/10000).

Verstöße gegen das Blut- und Lymphsystem: selten, Anämie.

Störungen des endokrinen Systems System: oft adrenal Fehler.

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: sehr oft Hyperglykämie, Diabetes mellitus; oft - Typ 2 Diabetes, eine Abnahme des Appetits.

Herzkrankheit: häufig - Sinus Bradykardie, Verlängerung Intervall QT.

Gefäßerkrankungen: häufig - arterielle Hypotonie.

Beeinträchtigtes Nervensystem: oft Kopfschmerzen.

Störungen aus dem Verdauungssystem System: sehr oft - Durchfall, Schmerzen in der Bauch, Übelkeit; oft - Erbrechen, Schmerz in Oberbauch.

Störungen der Leber und Gallenwege: Häufig - Cholelithiasis.

Störungen von der Haut und subkutan Stoffe: oft - Alopezie, Juckreiz.

Störungen des Bewegungsapparates und Bindegewebe: oft - Myalgie, Arthralgie.

Allgemeine Störungen und Störungen vorhanden Einführung: sehr oft - Reaktion an Ort und Stelle Einführung, Müdigkeit.

Labor und instrumental Daten: sehr oft - erhöhen HbAlc; oft - eine Erhöhung der Konzentration von Glukose in Blut, erhöhte Lipaseaktivität, Amylase, Gamma-Glutamyltransferase, Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte Prothrombinzeit.

Beschreibung des einzelnen unerwünscht Phänomene

Störung des Glukosestoffwechsels

In der Phase-III-Studie bei Patienten mit Die Isenko-Cushing-Krankheit nimmt zu Glukosekonzentrationen Plasma Blut war häufigstes Labor Verletzung von Grad 3 (23,2% der Patienten). Haben Patienten mit Normoglykämie zum Zeitpunkt der der Durchschnitt Index HbAlc um weniger erhöht Grad als bei Patienten mit beeinträchtigt Toleranz gegenüber Glukose oder Zucker Diabetes.

Während des ersten Monats der Behandlung, der Mittelwert Indikatoren Konzentrationen Glucose Plasma des Fastens Blut in der Regel erhöht, und die folgenden Monate gingen zurück und stabilisiert. Innerhalb von 28 Tagen nach Abschaffung von Pacyreotid-Indikatoren Konzentrationen Plasmaglukose Blut Fasten und HbAlc, in der Regel verringert, aber blieb über den ursprünglichen Werten.

Langzeit-Follow-up sind abwesend. Im Laufe der klinischen Forschung aus Entwicklungsgründen Hyperglykämie Medikament wurde in abgeschafft 3,1% der Patienten, aufgrund der Entwicklung des Diabetes mellitus - in 2,5%.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt

Wie im Falle anderer Analoga Somatostatin, vor dem Hintergrund von Pasireiformes wurden oft im Magen-Darmerkrankungen. Normalerweise ähnlich Phänomene waren durch einen geringen Grad gekennzeichnet brauchte kein Eingreifen und wurden vor dem Hintergrund der Fortsetzung gelöst Behandlung.

Reaktionen am Standort der Verwaltung

In klinischen Studien, 13,6% Patienten hatten Reaktionen an Ort und Stelle Signifor®, unter ihnen: Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem, Hämatome, Blutungen und Juckreiz. Diese Phänomene wurden spontan aufgelöst und erforderten keine Intervention.

Aktivität von Leberenzymen Vor dem Hintergrund der Verwendung von Pasyreotid sowie vor dem Hintergrund der Verwendung anderer Somatostatin-Analoga kam es zu einem vorübergehenden Anstieg der Aktivität von Leberenzymen. In den meisten Fällen waren diese Phänomene nicht von klinischen Symptomen begleitet, die sich durch einen niedrigen Schweregrad auszeichneten und trotz Fortsetzung der Behandlung verschwanden. Mehrere Fälle von erhöhter ALT-Aktivität (3-mal höher als die Obergrenze der Norm) und Bilirubin (2-mal höher als die Obergrenze der Norm), die innerhalb der ersten 10 Tage nach dem Start der Signphor-Droge aufgetreten sind, wurden behoben und die Behandlung wurde abgebrochen. Es gab keine Fälle von drogeninduzierter Hepatitis.

Aktivität von Pankreasenzymen

In klinischen Studien zum Hintergrund von Pasireotid zeigte sich eine Zunahme der Lipase- und Amylase-Aktivität, die nicht mit klinischen Symptomen einherging. Diese Phänomene waren durch einen geringen Grad gekennzeichnet und wurden vor dem Hintergrund von gelöst Fortsetzung der Behandlung. Dennoch sollte die Entwicklung einer Pankreatitis als eine mögliche Nebenwirkung von Somatostatinanaloga betrachtet werden, da Cholelithiasis mit der Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert sein kann.

Überdosis:

Bei Patienten, die erhalten haben eine Droge Signifor®, Fälle von Überdosierung wurde nicht notiert. In gesund Freiwillige, die erhalten haben Pasyreotid beim Dosen bis zu 2,1 mg zweimal täglich, als Ein Nebeneffekt wurde oft festgestellt Durchfall.

Im Falle einer Überdosierung, basierend auf dem Zustand des Patienten, Starten Sie das entsprechende symptomatische Behandlung und es vor der Auflösung der Symptome.

Interaktion:

Pasireiform auf einem moderaten Niveau bindet an Plasmaproteine, nur in ein kleiner Grad ist ausgesetzt Stoffwechsel. Pasyreotid ist ein Substrat von P-Glycoprotein (P-GP), aber nicht Inhibitor oder Induktor P-GP. Keine Daten, erlaubt vorschlagen, dass in therapeutischen Konzentrationen Pasyreotid ist ein:

- Substrat, Inhibitor oder Induktor von Cytochrom P450;

- Substrat BCRP (Brustkrebsresistenzprotein), OST1 (organischer Kation 1 Transporter) oder OATP (organische Polypeptide - Anionentransporter) 1B1, 1B3, 2B1;

- ein Hemmstoff UGT1EIN1 (Uridin-Diphosphat-Glucuronyl-Transferase, Isoform 1A1), OAT1- oder OATZ-Trägerproteine, OATP 1B1 oder 1B3, OST1 oder OST2, R-GP, BCRP, Trägerprotein (Bedarfsplanung2) oder in SEP (ausführende Gallensäurepumpe).

In einer Studie zur Wirkung des P-HPP-Inhibitors auf die Pharmakokinetik von Pasyreotid änderten gesunde Freiwillige bei subkutaner Verabreichung mit Verapamil die Bioverfügbarkeit von Pasyreotid nicht.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen beeinflussen die Wirkung von Pasyreotid Existieren Risiko erhöhen, ansteigen Konzentration (C_max) von Pasyreotid, mit gleichzeitig Anwenden mit andere Inhibitoren von P-GP (Ketoconazol, Ciclosporin, Verapamil, Clarithromycin), Es gibt keine klinische Bestätigung für diesen Effekt. Pharmakokinetische Wechselwirkungen, die die Wirkung von Begleitstoffen beeinflussen Medikamente Einige veröffentlichte Daten weisen darauf hin, dass Somatostatin-Analoga vermittelt werden Unterdrückung Sekretion von Wachstumshormon) kann die Clearance von Substanzen, die unter Beteiligung von Cytochrom P450 Isoenzymen metabolisiert werden, verringern. Die verfügbaren Daten erlauben keinen ähnlichen Effekt in Pasireotid auszuschließen. Pasyreotid sollte gleichzeitig mit Medikamenten, die eine enge therapeutische Wirkung haben, mit Vorsicht angewendet werden Index und metabolisiert überwiegend unter Beteiligung von Isoenzym CYP3EIN4 (ChinidinTerfenadin).

In einer Studie an Hunden wurde gezeigt, dass Pasyreotid reduziert die Konzentration von Cyclosporin im Blut, indem es die Absorption des letzteren im Darm reduziert. Ob diese Interaktion beim Menschen stattfindet, ist nicht bekannt. In diesem Zusammenhang kann im Fall der Verwendung von Pasirethotid gleichzeitig mit Cyclosporin eine Dosisanpassung erforderlich sein Cyclosporin.

Ein paar Daten für andere Analoga von Somatostatin ermöglichen vorschlagen, dass im Falle von Pasireotid gleichzeitig mit Bioverfügbarkeit von Bromocriptin Letzteres erhöht sich.

Betroffene Medikamente Intervall QT

Pasyreotid sollte mit Vorsicht eingenommen werden gleichzeitig anwenden mit Antiarrhythmika und andere Drogen, die länger werden können Intervall QT: antiarrhythmisch Drogen (Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Amiodaron, Dronedaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), individuell antibakterielle Präparate (Erythromycin für intravenös Anwendung, Clarithromycin, Moxifloxacin) sind getrennt Antipsychotika (Chlorpromazin, Thioridazin, Fluphenazin, Haloperidol, Tiapride, Amisulprid, Sertindol, Methadon), einige Blocker von H1-Histaminrezeptoren (Terfenadin, Astemizol, Misolastin), Malariamittel (Chloroquin, Halofantrin, Lumefantrin), einige Antimykotika (Ketoconazol).

Es wird auch empfohlen, zu überwachen Herzfrequenz (Herzfrequenz) in Patienten, gleichzeitig akzeptieren Pasyreotid und Drogen, Bradykardie verursachen: Betablocker (Metoprolol, Propranolol, Sotalol), m-holinoblokatory (Ipratropiumbromid, Oxybutynin), Blocker von "langsamen" Calciumkanälen (Verapamil, Diltiazem, beprideal) und antiarrhythmisch Vorbereitungen.

Insulin und orale hypoglykämische Medikamente

Patienten erhalten Insulin oder oral hypoglykämische Medikamente, Dosisanpassung (Erhöhung oder Verringerung) dieser Medikamente nach dem Beginn der Pasyreotid-Behandlung erforderlich sein kann.

Spezielle Anweisungen:

Hypokortizismus

Die Behandlung mit Pasireotid führt bei Patienten mit Isenko-Cushing-Syndrom zu einer schnellen Abnahme der ACTH-Sekretion. Eine schnelle und vollständige oder fast vollständige Suppression der ACTH-Sekretion kann zu einer Abnahme der Cortisol-Konzentration führen Plasma Blut und die Entwicklung von vorübergehender Hypokortizismus. Fälle von Hypokortizismus wurden bei Patienten mit Isenko-Cushing-Krankheit in Phase-III-Studien beschrieben; Hypokortizismus entwickelte sich in der Regel in den ersten zwei Monaten der Behandlung. In den meisten Fällen wurde dieser Zustand gestoppt, indem die Dosis von Pasyreotid und / oder die Kurzzeittherapie zu klein erniedrigt wurde Dosen Glukokortikosteroide (GCS).

Es ist notwendig, den Zustand zu überwachen und Patienten über das mögliche Auftreten von Symptomen des Hypokortizismus (z. B. Schwäche, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, arteriell Hypotonie, Hyponatriämie, oder Hypoglykämie). Im Falle eines bestätigten Hypokortizismus kann erforderlich sein temporäre Ersatztherapie für SCS und / oder eine Abnahme der Pasyreotiddosis oder Unterbrechung der Behandlung.

Stoffwechsel von Glukose

Bei Patienten, die Pasyreotid, kann Hyperglykämie entwickeln (seltener Hypoglykämie). Die Entwicklung von Hyperglykämie, anscheinend, ist mit einer Abnahme der Insulinsekretion verbunden (besonders in der Zeit nach Einführung der Droge) und inkretinovyh Hormone (zB GLP-1 und HIP).

Hyperglykämie ist stärker ausgeprägt in Patienten, die eine vorherige Therapie hatten beeinträchtigte Glukosetoleranz oder Diabetes. Vor Gebrauch Pacyreotid sollte ausgewertet werden Nüchternblutzucker HbAlc. Während die ersten 2-3 Monate der Behandlung Patienten muss selbständig kontrollieren Blutzuckerkonzentration (Fasten) mit Intervalle von einer Woche, sowie in die ersten 2-4 Wochen nach der Erhöhung der Dosis Vorbereitung; Anschließend diese Indikatoren sollte als klinische Notwendigkeit kontrolliert werden.

Wenn der Patient bei der Anwendung von Signignor® Hyperglykämie entwickelt, wird die Anwendung von hypoglykämischen Mitteln oder die Korrektur des Schemas ihrer Anwendung empfohlen.

Bei der Behandlung von Hypoglykämien verringert Konzentrationen HbAlc <7% und Glukose Nüchternblutes <130 mg / dL (7,2 mmol / L) in 43 und 72% der Patienten mit Isenko-Cushing-Krankheit.Bei persistierender Hyperglykämie, die mit adäquater hypoglykämischer Therapie nur schwer korrigierbar ist, eine Verringerung der Pasirethotiddosis oder deren Entzug ist erforderlich.

Haben Patienten mit Isenko-Cushing-Krankheit und Hyperglykämie, wenig anfällig Korrektur (HbAlc > 8% auf Therapie hypoglykämische Medikamente), erhöhtes Risiko von schweren Hyperglykämie und verwandte Komplikationen (z. B. Ketoazidose). Haben Patienten mit Hyperglykämie, arm unter Vorbehalt, vorher Die Verwendung von Pasyreotid sollte verstärkt werden glykämische Kontrolle und Anpassung Therapie von Diabetes.

Störungen des Herz-Kreislauf-Systems

Vor dem Hintergrund der Verwendung von Pasyreotid es gab Fälle von Bradykardie. Sorgfältige Überwachung der Patienten mit Herzerkrankungen und / oder Risikofaktoren für Bradykardie (in besonders bei Patienten mit einer Vorgeschichte von es gibt eine klinisch signifikante Bradykardie oder akuter Myokardinfarkt, AV-Block Grad, chronisches Herz Insuffizienz (Grad III oder IV Klassifizierung von NYHA), instabil Stenokardie, persistierende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern).

Es kann notwendig sein, die Dosis von solchen anzupassen Drogen, wie Beta-Blocker, Calciumantagonisten usw.

Pasyreotid sollte mit Vorsicht eingenommen werden gelten bei Patienten mit einem Intervall QT entweder schon länglich oder vielleicht ist mit hoher Wahrscheinlichkeit verlängert, in insbesondere bei Patienten:

- mit angeborenem Verlängerungssyndrom Intervall QT;

- mit unkontrolliertem oder ernstem Herzkrankheit, einschließlich, vor kurzem, erlitten Myokardinfarkt, chronische Herzinsuffizienz, instabile Angina oder klinisch signifikante Bradykardie; Einnahme von Antiarrhythmika oder anderen Medikamenten, die zu einer Verlängerung des Intervalls führen QT;

- mit Hypokaliämie und / oder Hypomagnesiämie. Es wird empfohlen, die Länge des Intervalls zu kontrollieren QTc auf dem Hintergrund der Verwendung von Pasireotid: Elektrokardiographie wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und dann nach klinischen Indikationen durchgeführt werden. Vor Beginn der Pasireotid-Therapie bei Patienten mit Hypokaliämie und Hypomagnesiämie ist es notwendig, den Gehalt an Kalium und Magnesium im Blutplasma zu normalisieren; auf dem Hintergrund der weiteren Behandlung sollte ihre Konzentration regelmäßig überwachen. Biochemische Parameter der Leberfunktion Es wird empfohlen, die biochemischen Parameter der Leberfunktion (Bilirubin, Aktivität der "Leber" -Enzyme) vor dem Beginn der Pasireotid-Therapie nach 1-2 Wochen der Therapie und dann monatlich für drei Monate zu bestimmen. Die biochemischen Parameter der Leberfunktion werden dann nach klinischen Indikationen untersucht. Die Therapie mit Signignor® sollte abgebrochen werden, wenn:

der Patient entwickelte während der Behandlung mit Signnif® Gelbsucht oder andere Symptome Anzeichen einer schweren Funktionsbeeinträchtigung Leber;

Aktivität von Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG) oder ALT stieg auf einen Wert von 5 Zeiten über der Obergrenze der Norm oder höher;

- ALT Aktivität und HANDLUNG hat erreicht 3 mal über der Obergrenze der Norm, und die Konzentration von Bilirubin erreicht Werte sind 2 mal höher als die obere Grenze Normen.

Wenn die biochemische Indikatoren der Leberfunktion ist vermutlich assoziiert mit Verwendung des Medikaments, weitere Wiederaufnahme der Therapie Signlifor wird nicht empfohlen.

Chololithiasis

Chololithiasis - etabliert nachteilige Nebenwirkung, verlängert Analoga von Somatostatin, einschließlich Pasireotid. Es wird empfohlen, dass Ultraschalluntersuchung von Gallensteinen Blase vor der Verwendung von Pasyreotid und alle 6-12 Monate seiner Verwendung.

Vorhandensein von Steinen in der Gallenblase Patienten erhalten Pasyreotid, beim Die meisten Fälle sind nicht begleitet von klinische Manifestationen.

Gallenstein-Krankheit, begleitet von einer charakteristischen klinischen Symptomatik, sollte in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis behandelt werden.

Hypophysen-Hormone

Wegen seiner pharmakologischen Aktivität Pasyreotid wie Somatostatin, können wir nicht ausschließen, dass vor dem Hintergrund seiner Verwendung die Synthese von nicht nur ACTH, sondern auch anderen Hypophysenhormonen unterdrückt wird. In dieser Hinsicht, sowohl vor dem Beginn der Behandlung mit Pasireotid, und während der Behandlung (nach klinischen Indikationen), ist es notwendig, die Funktion der Hypophyse zu überwachen (Bestimmung der Konzentration von Schilddrüsen-stimulierendem Hormon, Wachstumshormon, etc.), sowie freies Thyroxin.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Studien über die Wirkung des Medikaments auf Fähigkeit Transport verwalten bedeutet und Mechanismen wurden durchgeführt. Gegeben die Möglichkeit Entwicklung einiger Nebenwirkungen auf dem Hintergrund der Einnahme von Signignor(Kopfschmerzen, Müdigkeit) bei Patienten Vorsicht ist geboten wenn Verwaltung von Fahrzeugen und andere potenziell gefährlich Aktivitäten erfordern erhöhte Konzentration der Aufmerksamkeit.

Formfreigabe / Dosierung:

Lösung für subkutane Verabreichung 0,3 mg / ml, 0,6 mg / ml und 0,9 mg / ml.

Je 1 ml Ampullen aus farblosem Glas, die Ampulle hat einen gebrochenen Punkt. 6

Ampullen werden platziert in das Papier mit Anweisungen für den Einsatz in

Papp-Tutu.

Multipack. 3, 5 oder 10 Packungen 6 Ampullen.

Verpackung:Ampullen (6) - packt Pappe
Ampullen (6) - Packen Pappverpackungen Pappe

Lagerbedingungen:

An einem dunklen Ort aufbewahren Temperatur nicht höher als 30 ° C

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre

Verwenden Sie nicht nach dem Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002254

Datum der Registrierung:26.09.2013

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Schweiz

Hersteller: & nbsp;

NOVARTIS PHARMA STEIN, AG Schweiz

Darstellung: & nbsp;NOVARTIS PHARMA LLCNOVARTIS PHARMA LLC

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;21.08.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Signifor® (Signifor®)