Réduit l'efficacité des médicaments uricosuriques. L'utilisation concomitante de paracétamol à fortes doses augmente l'effet des médicaments anticoagulants (diminution de la synthèse des facteurs procoagulants dans le foie).
Inducteurs des enzymes hépatiques microsomales (phénytoïne, les barbituriques, rifampicine, phénylbutazone, antidépresseurs tricycliques), éthanol et les médicaments hépatotoxiques augmentent la production de métabolites actifs hydroxylés, ce qui permet de développer une intoxication sévère même avec un léger surdosage. L'utilisation à long terme des barbituriques réduit l'efficacité du paracétamol.
L'éthanol favorise le développement de la pancréatite aiguë.
Inhibiteurs des enzymes hépatiques microsomales (incl. cimétidine) réduire le risque d'effets hépatotoxiques.
L'utilisation combinée à long terme de paracétamol et d'autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens augmente le risque de développement la néphropathie "analgésique" et la nécrose papillaire rénale, le début du stade terminal de l'insuffisance rénale.L'administration simultanée à long terme de paracétamol à fortes doses et de salicylates augmente le risque de développer un cancer du rein ou de la vessie.Diflunisal augmente la concentration plasmatique de paracétamol de 50% - le risque de développer une hépatotoxicité.
Les médicaments myélotoxiques augmentent la manifestation de l'hématotoxicité du médicament.