Tafinlar - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeDabrafenibDabrafenib

Médicaments similairesDévoiler

capsules vers l'intérieur

Forme de dosage: & nbspcapsules

Composition:

Chaque capsule contient:
Nom des composants		Quantité, mg
		50 mg		75 mg
Substance active
Mésylate de microsabate de Dabrafenoba¹(en termes de dubrafenib)		59,25 50,00		88,88 75,00
Excipients
La cellulose microcristalline		118,50		177,70
Stéarate de magnésium		1,80		2,70
Silice colloïdale		0,45		0,68
Poids total du contenu de la capsule		180,00		270,00
La composition des capsules pour le dosage de 50 mg d'hypromellose, taille n ° 2, suédois Orange (Orange suédoise):
Couleur	Nom des composants		Quantité, (% poids / poids)
Rouge foncé	Oxyde de fer rouge oxyde de colorant		1,29
	Le dioxyde de titane		0,53
	Hypromellose		q.s. jusqu'à 100
La composition des capsules pour le dosage de 75 mg d'hypromellose, taille n ° 1, Opaque Rose (Rose opaque):
Couleur	Nom des composants		Quantité, (% poids / poids)
Rose foncé	Oxyde de fer rouge oxyde de colorant		0,56
	Le dioxyde de titane		1,78
	Hypromellose		q.s. jusqu'à 100

Composition de l'encre (S-1-17822 et S-1-17823)²:

Couleur	Nom des composants	Quantité, (% poids / poids)
Couleur	Nom des composants	S-1-17822	S-1-17823
Le noir	Gomme laque	44,5	44,5
	Oxyde de fer oxyde de dioxyde	23,4	23,4
	Propylène glycol	2,0	2,0
	Eau ammoniacale	1,0	1,0
	Butanol	16,64	2,24
	Isopropanol	12,48	26,88

Remarque:

1. Le mésylate de dabrafénib est une forme de mésylate de dabrafénib à base libre. Sur la base des données de poids moléculaire (MM), 1,185 mg du sel (MM = 615,68) est équivalent à 1,00 mg de la base libre (MM = 519,57).

2. Encre S-1-17822 et S-1-17823 peut être utilisé à la fois pour une dose de 50 mg et une dose de 75 mg.

La description:

Capsules, 50 mg:

Capsules opaques en hypromellose, taille n ° 2, avec un boîtier rouge foncé et un couvercle avec des codes d'identification imprimés "GS TEW"sur le couvercle et" 50 mg"sur le corps.

Capsules, 75 mg:

Capsules opaques en hypromellose, taille n ° 1, avec un étui et un couvercle de couleur rose foncé avec des codes d'identification imprimés "GS LHF"sur le couvercle et" 75 mg"sur le corps.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral, inhibiteur de la protéine kinase.

ATX: & nbsp

L.01.X.E.23 Dabrafenib

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le dabrafénib est un puissant inhibiteur sélectif de la RAF kinase inhibant l'ATP avec la moitié de la concentration inhibitrice maximale de la CI50 pour les isoenzymes BRAF V600E, BRAF V600K et BRAF V600D de 0,65 nmol /l, 0,5 nmol /l et 1,84 nmol /l, respectivement. Les mutations oncogéniques du gène BRAF conduisent à l'activation constitutive de la voie RAS / RAF / MEK / ERK et à la stimulation de la croissance des cellules tumorales. Des mutations du gène BRAF sont détectées avec une fréquence élevée dans des néoplasmes spécifiques, y compris le mélanome (dans environ 50% des cas). La mutation la plus fréquemment observée du gène BRAF est V600E, et la mutation la plus commune suivante est la V600K, qui est 95% des mutations du gène BRAF chez tous les patients atteints de cancer. Dans de rares cas, d'autres mutations telles que V600D, V600G et V600R peut être détecté. Dabrafenib inhibe également les isoenzymes CRAF et BRAF de type sauvage, dont la CI50 est de 5,0 nmol /l et 3,2 nmol /l, respectivement. Dabrafenib inhibe la croissance des cellules de mélanome portant la mutation du gène BRAF V600 in vitro, et in vivo.

Pharmacocinétique

Succion

Le dabrafenib est absorbé par voie orale, la concentration maximale dans le plasma (C_m_Oh) est atteint 2 heures après la dose (temps moyen). La biodisponibilité absolue moyenne du dabrafenib par voie orale est de 95% (intervalle de confiance à 90%: 81-110%). Après une seule application, l'exposition au dabrafénib C_m_Oh et l'aire sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC) augmente proportionnellement à la dose (à des doses de 12 mg à 300 mg), mais après une utilisation répétée (2 fois par jour), l'augmentation de l'exposition est moins dépendante de la dose. En cas d'utilisation répétée, l'exposition au dabrafenib est quelque peu réduite, probablement en raison de l'induction de son propre métabolisme. Le taux de cumul moyen AUC jour 18 / jour 1 était de 0,73. Après avoir pris du dabrafenib à raison de 150 mg deux fois par jour, la moyenne géométrique C_m_Oh, AUQ_(0-τ) et la concentration avant de prendre une dose (C_τ) étaient de 1478 ng / ml, 4341 ng x heure / ml et 26 ng / ml, respectivement. Prendre du dabrafenib en mangeant réduit sa biodisponibilité (DE_m_Oh et AUC diminution de 51% et 31%, respectivement) et ralentit l'absorption par rapport au dabrafenib à jeun.

Distribution

Le dabrafénib se lie aux protéines plasmatiques (le taux de liaison est de 99,7%). Le volume de distribution apparent est de 70,3 litres.

Métabolisme

La première étape du métabolisme du dabrafenib est la formation d'hydroxydabrafénib catalysée par les isoenzymes CYP2C8 et CYP3UNE4. L'hydroxydabrafénib est ensuite oxydé en carboxy dibrafénib par isoenzyme CYP3UNE4.Carboxydabrafenib peut subir une décarboxylation non enzymatique avec la formation de desméthyldabrafenib. Carboxedabrafenib est excrété dans bile et l'urine. Desmethydabrafenib peut également former et réabsorbé dans l'intestin. Le desméthyldabrafenib est oxydé par l'isoenzyme CYP3UNE4. La demi-vie finale de l'hydroxydabrafenib correspond à la demi-vie du composé d'origine (10 heures), alors que les métabolites carboxy et desméthyl du dabrafenib sont caractérisés par une demi-vie plus longue (21-22 heures). Après admission répétée le rapport de la moyenne AUC le métabolite et le composé d'origine, le dabrafenib, étaient respectivement de 0,9, 11 et 0,7 pour l'hydroxy, le carboxy et le desméthyl dibrafénib. A en juger par l'exposition, le parent activité et propriétés pharmacocinétiques, hydroxy- et desméthyldabrafénib, probablement, important dans la mise en œuvre clinique Efficacité de le dabrafenib; l'activité du carboxydabrafenib ne joue probablement pas un rôle significatif.

Excrétion

La demi-vie finale du dabrafenib après administration orale est de 8 heures (en raison de l'allongement de la phase terminale). La clairance du dabrafenib est de 17,0 l / h après une seule application et de 34,4 l / h en 2 semaines avec 2 fois par jour. Le principal mode d'élimination après administration orale est l'excrétion par l'intestin (71% de la dose marquée avec un marqueur radioactif). Lorsqu'elle est excrétée par les reins, seulement 23% de la dose, étiquetée avec un marqueur radioactif, est libérée.

Groupes de patients spéciaux

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Selon les données d'analyse de population, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, la clairance du dabrafenib administré par voie orale ne différait pas significativement de la clairance du dabrafenib chez les patients ayant une fonction hépatique normale. En outre, un léger déficit ont un effet significatif sur la concentration des métabolites du dabrafenib dans le plasma. Dabrafenib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Selon l'analyse de la population, l'effet de la lumière (débit de filtration glomérulaire (DFG) 60-89 ml / min / 1,73 m²) et moyen (GFR 30-59 ml / min / 1,73 m²) le degré de dysfonction rénale dans la clairance du dabrafenib pendant l'ingestion était faible et cliniquement insignifiant. De plus, une insuffisance rénale légère à modérée n'a pas affecté de manière significative les concentrations plasmatiques d'hydroxy-, de carboxy- et de déméthyldabrafénib. Les données sur l'utilisation du dabrafenib chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne sont pas disponibles.

Âge

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du dabrafenib. L'âge de 75 ans et plus est un paramètre pronostique des concentrations plasmatiques plus élevées de carboxy- et de déméthyldabrafénib (une augmentation de l'exposition de 40%), comparativement à des indicateurs similaires chez les individus est plus jeune 75 ans.

Poids corporel et sexe

Selon l'analyse pharmacocinétique de la population, le poids corporel et le sexe ont un effet sur la clairance du dabrafenib par voie orale; le poids corporel affecte également le volume de distribution après l'ingestion et la clairance distributionnelle. Cependant, ces différences pharmacocinétiques ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Course

Les données sont insuffisantes pour évaluer l'influence possible de la race sur la pharmacocinétique du dabrafenib.

Interactions de autres médicaments

Études sur le microsome du foie humain, quelle enzymes de base CYP, impliqué dans le métabolisme oxydatif du dabrafénib dans in vitro - CYP2C8 et CYP3UNE4, alors que l'hydroxydabrafenib et Desmethydabrafenib sont des substrats CYP3UNE4. Avec l'utilisation répétée de dabrafenib avec le kétoconazole, il y a une augmentation modérée DE_m_Oh (33%) et AUC (71%), aussi bien que AUC hydroxy et desméthyl dibrafeniba (82% et 68%, respectivement). AUC carboxydabrafénib a diminué dans ce cas par 16%. Quand mixte l'utilisation du dabrafenib et du gemfibrozil (inhibiteur CYP2C8) il y avait une augmentation AUC appliqué à plusieurs reprises dabrafenib (47%), il n'y avait pas de correspondant changements dans les concentrations de métabolites.

Dans in vitro Le dabrafenib est le substrat de la P-glycoprotéine humaine et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP1). Cependant, ces vecteurs ont peu d'effet sur la biodisponibilité et l'excrétion du dabrafenib par voie orale, le risque d'interactions médicamenteuses est donc minime. Dabrafenib est l'inducteur des isoenzymes CYP3UNE4 et CYP2C9, et peut induire d'autres isoenzymes, telles que CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 et l'UDP-glucuronosyltransférase (CGT), et peuvent également augmenter l'activité des vecteurs. Dans les hépatocytes humains dubrafenib provoque une augmentation dose-dépendante des taux d'ARNm des isoenzymes CYP2B6 et CYP3UNE4 à 32 fois par rapport aux niveaux de contrôle. Dabrafenib est un activateur isozymes CYP3UNE4 et CYP2C9 dans vivo. Dans une étude clinique chez 12 patients après une utilisation répétée combinée de dabrafenib et une seule application de midazolam (substrat isoenzyme) CYP3UNE4) С_m_Oh et AUQ_(0-∞) le midazolam a diminué de 61% et de 74%, respectivement. Dans une étude clinique séparée Chez 14 patients ayant eu une utilisation répétée du dabrafenib, une diminution a été observée AUC appliqué une fois S-warfarine (substrat CYP2C9) et R-warfarine (substrat CYP3UNE4/CYP1UNE2) de 37% et 33%, respectivement, et une légère augmentation de C_max (18% et 19%, respectivement).Bien que dans in vitro Le dabrafénib et ses métabolites (hydroxydabrafénib, carboxydabrafénib et desméthydabrafénib) ont montré les propriétés des inhibiteurs des transporteurs polypeptidiques humains des anions organiques OATP1B1, OATP1B3, ainsi que des transporteurs d'anions organiques OÀ1 et AVOINE, Sur la base des données obtenues au cours des essais cliniques, le risque d'interactions médicamenteuses est minime. Dans in vitro Le dabrafenib et le desméthyldabrafénib sont des inhibiteurs légers BCRP, Cependant, sur la base des données obtenues dans les essais cliniques, le risque d'interactions médicamenteuses est minime. Ni dubrafenib, ni ses trois métabolites ont un effet inhibiteur sur la glycoprotéine P dans in vitro.

Les indications:Traitement des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique avec mutation génique BRAF V600.

Contre-indications

La grossesse et la période d'allaitement maternel;
l'âge des enfants jusqu'à 18 ans.

Soigneusement:

Le dabrafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, un degré sévère d'insuffisance rénale.

Grossesse et allaitement:

La fertilité

Les données sur l'effet du dabrafenib sur la fertilité humaine ne sont pas disponibles. Les animaux ont observé des phénomènes indésirables provenant du système reproducteur mâle. Les patients masculins doivent être informés du risque de spermatogenèse, qui peut être irréversible.

Grossesse

Des essais cliniques contrôlés de qualité adéquate pour l'utilisation du dabrafenib chez les femmes enceintes n'ont pas été réalisés. Des études animales ont démontré la toxicité du dabrafenib sur la reproduction. Le médicament Rapinlar ne doit pas être utilisé par les femmes enceintes et les femmes pendant l'allaitement. Si la grossesse s'est produite pendant la période de prise du médicament Rapinlar, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Période d'allaitement

Il n'y a pas de données sur l'excrétion du médicament Rapinlar avec du lait maternel chez les femmes. Cependant, le risque pour un nourrisson allaité n'est pas exclu, puisque de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel. Il devrait être décidé d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter la thérapie avec le médicament Rafinlar, en tenant compte de l'importance de prendre le médicament pour la mère.

Dosage et administration:

À l'intérieur.

Confirmation de mutation génique BRAF V600 avec un test approuvé ou validé est nécessaire pour la sélection des patients pour le traitement par dabrafenib. Efficacité et innocuité de Tafinlar dans le traitement du mélanome avec mutation génique BRAF type sauvage non établi. Le médicament Tafinlar ne doit pas être utilisé dans le traitement du mélanome type sauvage BRAF.

Adultes

La dose recommandée est de 150 mg deux fois par jour (correspondant à une dose quotidienne totale de 300 mg). Le médicament Tafinlar doit être pris au plus tard 1 heure avant les repas, ou au plus tôt 2 heures après avoir mangé, en observant un intervalle de 12 heures entre les doses. Le médicament Tafinlar doit être pris tous les jours en même temps. Si la dose suivante a été oubliée et avant de prendre la dose suivante reste inférieure à 6 heures, la dose oubliée ne doit pas être prise.

Modification de la dose

Si des réactions indésirables surviennent, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir les tableaux 1 et 2). La modification de la dose ou l'interruption du traitement n'est pas recommandée à de tels effets indésirables tels que le carcinome épidermoïde de la peau ou un nouveau cas de mélanome primaire. Le traitement doit être interrompu si la température du corps du patient augmente > 38,5 ° C. Une surveillance régulière de l'état des patients pour les signes et symptômes d'infection doit être effectuée. Le schéma de réduction de dose recommandé et les recommandations pour la modification de la dose sont présentés dans le tableau 1 et le tableau 2, respectivement. Il est recommandé qu'après toute correction, la dose soit ne pas moins de 50 mg 2 fois par jour.

Table 1. Le schéma de réduction de dose recommandé pour Tafinlar

Changement de dose	Dose / horaire d'admission
Première réduction de dose	100 mg par voie orale 2 fois par jour
Deuxième réduction de dose	75 mg par voie orale 2 fois par jour
Troisième réduction de dose	50 mg par voie orale 2 fois par jour
En cas d'intolérance 50 mg 2 fois par jour	annulation de la drogue Tafinlar

Tableau 2. Schéma recommandé pour modifier la dose de Tafinlar

Gravité de la réaction indésirable¹	Modification de la dose²
RÉACTIONS PYRÉTIQUES
- Fièvre de 37,3 à 40 ° C	Pause
- Fièvre de 37,3 à 40 ° C	l'utilisation de médicament Tafinlar avant de résoudre la réaction indésirable, puis reprendre l'utilisation de la drogue Tafinlar dans le même dosage ou réduit.
- Fièvre de plus de 40 ° C - Fièvre compliquée par des tremblements, baisse de la pression artérielle, déshydratation ou insuffisance rénale	- Pause administration de médicaments avant de résoudre la réaction indésirable, puis reprendre l'utilisation du médicament Tafinlar dans une dose réduite. Ou - Arrêtez complètement application de Tafinlar.
*Réactions cutanées*
- Toxicité cutanée intolérable 2 degrés - Toxicité cutanée 3 ou 4	Suspendre le médicament Tafinlar jusqu'à 3 semaines. - En cas d'amélioration, reprise du médicament de Tafinlar dans une plus petite dose. S'il n'y a pas d'amélioration, arrêtez d'utiliser Tafinlar complètement.
*Les réactions du coeur*
- asymptomatique, réduction absolue de la fraction d'éjection ventriculaire gauche de 10% ou plus par rapport au niveau de base déterminé avant le début du traitement, et inférieure à la limite inférieure établie de la norme (NGN)	Ne modifiez pas la dose de Tafinlar.
- Insuffisance cardiaque congestive, accompagnée de symptômes caractéristiques - Réduction absolue de la fraction d'éjection du ventricule gauche de plus de 20% du niveau de base, ce qui est inférieur à celui établi dans l'institution du GNV	Suspendre l'utilisation du médicament Tafinlar.En cas d'amélioration, la reprise du médicament Tafinlar dans la même dose.
*Thromboembolie des veines*
- Thrombose veineuse profonde non compliquée ou embolie pulmonaire	Ne modifiez pas la dose de Tafinlar.
- Embolie pulmonaire potentiellement mortelle	Arrêtez complètement l'utilisation de la drogue Tafinlar.
*Les réactions du côté de l'organe de la vision*
- Détachement de l'épithélium pigmentaire rétinien de 2-3 degrés	Ne modifiez pas la dose de Tafinlar.
- Occlusion veineuse rétinienne	Ne modifiez pas la dose de Tafinlar.
- Uvéite ou iritis	Suspendez Tafinlar jusqu'à 6 semaines. - Dans le cas de la résolution de la réaction indésirable à 0-1 degré - reprendre l'utilisation du médicament Tafinlar dans la même dose. - S'il n'y a pas d'amélioration, arrêtez d'utiliser Tafinlar complètement.
*Les réactions du côté des poumons*
- Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite	Ne modifiez pas la dose de Tafinlar.
*D'autres réactions*
- Réactions indésirables intolérables du 2ème degré - Toute réaction indésirable du 3ème degré	Suspendre l'utilisation de la drogue Tafinlar. - Dans le cas de la résolution de la réaction indésirable à 0-1 degré - reprendre l'utilisation du médicament Tafinlar dans une plus petite dose. - S'il n'y a pas d'amélioration, arrêtez d'utiliser Tafinlar complètement.
- La première occurrence de toute réaction indésirable du 4ème degré	- Suspendre l'utilisation du médicament Tafinlar avant de résoudre la réaction indésirable à 0-1 degré, puis reprendre l'utilisation du médicament Tafinlar dans une plus petite dose. Ou - Arrêtez complètement l'utilisation de la drogue Tafinlar.
- Réactions indésirables répétées du 4ème degré	Arrêtez complètement l'utilisation de la drogue Tafinlar.

¹ - la sévérité des réactions indésirables est évaluée selon les critères standard pour l'évaluation des réactions indésirables (STS-AE), version 4.0.

²- voir le tableau 1. Schéma recommandé pour la réduction de la dose du médicament Tafinlar.

Après avoir maîtrisé les réactions indésirables, une augmentation de la dose est possible. L'augmentation de dose est réalisée selon le même schéma que la réduction, mais dans l'ordre inverse. Dose drogue Tafinlar ne doit pas dépasser 150 mg 2 fois par jour.

Hyperthermie

Le traitement doit être interrompu si la température corporelle du patient est> 38,5 ° C, et commencer à utiliser des médicaments antipyrétiques, tels que ibuprofène (de préférence) ou acétaminophène / paracétamol.Les patients doivent être évalués pour les signes et symptômes d'infection. L'administration de Tafinlar peut être reprise après la normalisation de la température du corps en conjonction avec une prévention appropriée des médicaments antipyrétiques:

- dans la même dose;

- ou à dose réduite si l'hyperthermie récidive et / ou s'accompagne d'autres symptômes graves, tels que déshydratation, hypotension ou une insuffisance rénale.

En cas d'effet insuffisant lors de l'utilisation de médicaments antipyrétiques, la possibilité d'utiliser des glucocorticostéroïdes par voie orale doit être envisagée.

Groupes de patients spéciaux

Enfants

L'efficacité et l'innocuité du médicament Tafinlar chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans) ne sont pas établies.

Patients âgés

Chez les patients de plus de 65 ans, aucun ajustement de la dose n'est requis.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients avec légère à modérée dysfonctionnement de la dose de correction rénale non requis. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, lumière et milieu degré insuffisance rénale n'affecte pas la clairance du dabrafenib ou la concentration de ses métabolites lorsqu'il est administré par voie orale.Les données cliniques sur l'utilisation du médicament Tafinlar avec un degré sévère de dysfonction rénale sont absents, et la nécessité d'ajustement de la dose n'est pas établie. La prudence devrait être utilisée médicament Tafinlar avec un degré sévère d'insuffisance rénale.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le faible degré d'altération de la fonction hépatique n'affecte pas la clairance du dabrafenib ou la concentration de ses métabolites lorsqu'il est administré par voie orale. Les données cliniques sur l'utilisation du médicament Tafinlar avec un degré moyen ou sévère de dysfonctionnement hépatique sont absents; le besoin d'ajustement de la dose n'est pas établi. Dabrafenib et ses métabolites sont éliminés principalement par le foie (métabolisme et excrétion avec la bile), par conséquent, avec un degré moyen ou sévère de trouble de la fonction hépatique, une augmentation de l'action systémique est possible. Utiliser avec prudence le médicament Tafinlar avec un degré modéré ou sévère de dysfonction.

Effets secondaires:

Données de sécurité combinées réabrafenaba ont été obtenues sur la base de cinq études cliniques (monothérapie par le dabrafenib), qui ont inclus 578 patients atteints de mélanome.

Environ 30% des patients ont reçu dubrafenib plus de 6 mois. À Parmi les effets indésirables les plus fréquents (> 15%) de la population générale, l'hyperkératose, les céphalées, la fièvre, l'arthralgie, la fatigue, les nausées, les papillomes dermiques, l'alopécie, les éruptions cutanées et les vomissements. Les réactions indésirables présentées ci-dessous sont énumérées en fonction des dommages subis par les organes et les organes ainsi que de la fréquence d'apparition. La fréquence d'occurrence est définie comme suit: Souvent (> 1/10), souvent (> 1/100 et <1/10), rarement (> 1/1 000 et <1/100), rarement (> 1/10 000 et <1/1 000), rarement (<1/10 000). Les catégories de fréquence ont été formées sur la base des études cliniques du médicament.

Fréquence de survenue de réactions indésirables

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Souvent:	papillome.
Souvent:	acrochordon (papillome), carcinome épidermoïde, y compris le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer dans situ (Maladie de Bowen) et kératoacanthome, kératose séborrhéique.
Rarement:	un nouveau cas de mélanome primaire.
Troubles du système immunitaire
Rarement:	hypersensibilité, panniculite.
Maladies infectieuses et parasitaires
Souvent:	nasopharyngite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Souvent: Souvent:	diminution de l'appétit. hypophosphatémie, hyperglycémie.
Les perturbations du système nerveux
Souvent:	mal de tête.
Les violations de la part de l'organe de la vue
Souvent:	irit.
Rarement:	uvéite (inflammation de la choroïde du globe oculaire).
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux
Souvent:	la toux.
Troubles du tractus gastro-intestinal
Souvent: Souvent:	nausée, vomissement, diarrhée. constipation.
Rarement:	pancréatite.
Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés
Souvent:	troubles de la peau (éruption cutanée, hyperkératose), alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire.
Souvent:	troubles de la peau (kératose actinique, lésions cutanées, peau sèche, érythème, prurit).
Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs
Souvent:	arthralgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleurs dorsales.
Troubles des reins et des voies urinaires
Rarement:	insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë.
Rarement:	néphrite tubulo-interstitielle.
Troubles généraux et troubles au site d'administration
Souvent:	asthénie, frissons, fatigue, hyperthermie.
Souvent:	syndrome pseudogrippal.
Données de laboratoire et instrumentales
Souvent:	activité accrue de la phosphatase alcaline.
Souvent:	hyponatrémie.

Description des effets indésirables individuels

Intervalle d'allongement QT Dans la population combinée, en évaluant la sécurité, un patient avait une longueur d'intervalle QTcB > 500 msec, et seulement 3% des patients l'allongement maximal enregistré de l'intervalle QTc dépassé 60 msec.

Diminution de la FEVG

La réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été enregistrée chez 1% des patients, la majorité des cas étant asymptomatiques et réversibles. Les patients ayant une FEVG inférieure à la limite inférieure de la norme acceptée dans l'établissement n'ont pas été inclus dans les études cliniques utilisant le dabrafenib.

Surdosage:

Symptômes

À ce jour, les données sur le surdosage de dabrafenib sont extrêmement rares. La dose maximale de dabrafenib administrée aux patients dans les essais cliniques était de 600 mg (300 mg deux fois par jour).

Traitement

Un traitement spécifique (antidote) avec surdosage de dabrafenib est absent. Si des réactions indésirables se développent, un traitement symptomatique doit être administré. Si vous suspectez une surdose, annulez immédiatement dubrafenib et commencer à soutenir la thérapie. À l'avenir, la prise en charge des patients devrait être ajustée en fonction du tableau clinique ou des recommandations du centre national de toxicologie (si possible).

Interaction:

L'effet d'autres médicaments sur le dubrafénib

En études précliniques dans in vitro il a été démontré que dubrafenib est métabolisé principalement par les isoenzymes CYP2C8 et CYP3UNE4. L'administration conjointe de kétoconazole (inhibiteur CYP3UNE4) et gemfibrozil (inhibiteur CYP2C8) augmente AUC dubrafeniba sur 71% et 47%, respectivement. Médicaments drogues, qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs CYP2C8 ou CYP3UNE4, sont capables d'augmenter ou de diminuer les concentrations de dabrafenib, respectivement. Par conséquent, pendant le traitement par le dabrafenib, d'autres médicaments devraient être utilisés, si possible. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'inhibiteurs puissants (par exemple, kétoconazole, néfazodone, clarithromycine, ritonavir, gemfibrozil, saquinavir, itraconazole, voriconazole, posaconazole, atazanavir, télithromycine) ou inducteurs (par exemple: rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, Millepertuis de St. John's) CYP2C8 ou CYP3UNE4 avec dabrafenib.

Les médicaments qui affectent le pH du suc gastrique

Les médicaments qui altèrent le pH du tractus gastro-intestinal supérieur (par exemple les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2, les antiacides) peuvent altérer la solubilité du dabrafenib et réduire sa biodisponibilité. Cependant, des études cliniques visant à évaluer l'effet de médicaments qui modifient le pH du suc gastrique sur l'exposition systémique au dabrafenib n'ont pas été menées. Avec application simultanée dabrafeniba et l'inhibiteur de la pompe à protons, l'antagoniste des récepteurs H2 ou l'antiacide, l'exposition systémique au dabrafenib peut être réduite et l'effet sur l'efficacité dabrafeniba dans ce cas n'est pas établie.

Effet du dabrafenib sur les substances du système de transport

Dans in vitro Le dabrafenib est un inhibiteur transporteurs de polypeptides humains d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3, et la signification clinique de ce phénomène ne peut être exclue.Pour cette raison, la prudence doit être exercée lors de l'utilisation dabrafeniba et des substrats ou OATV1V1 OATR1VZ tels que les statines. Bien que dans in vitro Le dabrafenib et ses métabolites (gidroksidabrafenib, et karboksidabrafenib dezmetildabrafenib) présentent des propriétés des transporteurs d'anions organiques humains OAT1 inhibiteurs et OATZ sur la base des données obtenues dans les études cliniques, le risque d'interaction médicamenteuse est minime. Il a également été montré que dubrafenib et le dezmetildabrafenib sont des inhibiteurs modérés du cancer du sein humain résistant aux protéines; Cependant, étant donné l'exposition clinique, le risque d'interactions médicamenteuses est minime.

Effet du dabrafenib sur d'autres médicaments

Dabrafenib renforce CYP3UNE4 et CYP2C9-métabolisme médié et peut augmenter l'activité d'autres enzymes, y compris les isozymes CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19 et UDP-glucuronosyltransférase, et peut également augmenter l'activité des transporteurs (par exemple, P-glycoprotéine (P-gp)). Lors du partage de dubrafenib AUC midazolam (substrat CYP3UNE4) et S-warfarine (substrat CYP2C9) diminue. Utilisation combinée du dabrafenib et de la drogue drogues, sensibles à l'induction de ces enzymes (par exemple, les contraceptifs hormonaux, la warfarine ou la dexaméthasone), peuvent entraîner une diminution de leur concentration et une perte d'efficacité. Si l'utilisation de tels médicaments est nécessaire, il faut surveiller leur efficacité ou envisager l'utilisation de médicaments alternatifs. les préparatifs. On s'attend à ce que le nombre de médicaments affectés soit important; Cependant, l'intensité de l'interaction peut être différente. Les groupes de médicaments concernés peuvent inclure, mais ne sont pas limités à:

- analgésiques (par exemple, fentanyl, méthadone);

- antibiotiques (par exemple, clarithromycine, doxycycline);

- agents antinéoplasiques (par ex. cabazitaxel);

- anticoagulants (par exemple, acénocoumarol, warfarine);

- médicaments antiépileptiques (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, primidon, acide valproïque);

- antipsychotiques (p. halopéridol);

- bloqueurs des canaux calciques (p. diltiazem, félodipine, nicardipine, vérapamil);

- glycosides cardiaques (par exemple, digoxine);

- glucocorticostéroïdes (par exemple, la dexaméthasone, méthylprednisolone);

- médicaments antiviraux pour le traitement de l'infection par le VIH (par exemple, amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdine, éfavirenz, fosamprenavir, indinavir, le lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir);

- contraceptifs hormonaux;

- hypnotiques (par exemple, le diazépam, midazolam, zolpidem);

- immunosuppresseurs (p. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus).

- statines métabolisées CYP3UNE4 (par exemple, atorvastatine, simvastatine).

Instructions spéciales:

Les femmes en âge de procréer devraient utiliser non hormonal méthodes de contraception pendant le traitement et dans les 2 semaines après l'abolition du traitement, comme dubrafenib pouvez réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les patients doivent être informés par le médecin traitant d'une grossesse ou d'une grossesse suspectée pendant le traitement par le dabrafenib.

Hyperthermie

Des épisodes de fièvre ont été notés dans des études cliniques lorsque le dabrafenib est utilisé. L'hyperthermie peut être accompagnée de des frissons sévères, une déshydratation et une hypotension, qui dans certains cas peut causer à l'insuffisance rénale aiguë. Pendant et après les épisodes graves d'hyperthermie, la concentration sérique de créatinine et d'autres fonctions rénales doivent être surveillées. Il y avait des cas graves fièvre non associée à des maladies infectieuses, qui habituellement développé au cours du premier mois de traitement. Dans les essais cliniques interventions efficaces pour cet effet indésirable étaient l'interruption du traitement et / ou la réduction de la dose dabrafenib, et favorable thérapie.

Carcinome épidermoïde de la peau (PRK)

Des cas de carcinome épidermoïde de la peau (y compris le kératoacantham et le kératoacanthome mixte) ont été signalés chez des patients dubrafenib. Avec l'utilisation du dabrafenib, environ 70% des phénomènes se sont développés au cours des 12 premières semaines de traitement, avec un temps médian avant l'apparition du phénomène de 8 semaines. Plus de 90% des patients ayant reçu dubrafenib, chez qui PRK développé, poursuivi le traitement sans modifier la dose. Avant de commencer le traitement et pendant le traitement par le dabrafenib, la peau doit être surveillée 2 mois Tout au long du traitement.Les examens de suivi doivent être effectués tous les 2-3 mois pendant 6 mois après l'arrêt du traitement par dabrafenib ou avant de commencer un autre traitement antitumoral. Lorsque le carcinome épidermoïde se développe, la résection de la zone affectée de la peau doit être effectuée et le traitement par dabrafenib doit être poursuivi sans adaptation de la dose. Les patients doivent être avertis que lorsque de nouvelles lésions cutanées apparaissent sur la peau, informez immédiatement votre médecin à ce sujet.

Nouveaux cas de mélanome primaire

Il y a des rapports de nouveaux cas de mélanome primaire chez les patients prenant dubrafenib. Ces cas ont été détectés au cours des 5 premiers mois de traitement et n'ont pas nécessité de modification du traitement, à l'exception de la résection de la zone touchée. Un suivi régulier de l'état de la peau est nécessaire (selon le schéma décrit pour le carcinome épidermoïde de la peau).

Lésions malignes secondaires / récurrentes d'autres sites

Dans les expériences dans in vitro L'activation paradoxale de la cascade de signalisation MAP kinase dans les cellules a été observée avec un type sauvage BRAF, de RAS une mutation et exposé aux inhibiteurs BRAF, ce qui peut conduire à une augmentation risque de développement de tumeurs malignes d'autres localisation chez les patients dubrafenib. Lors de l'utilisation d'inhibiteurs BRAF cas de développement de tumeurs malignes portant une mutation RAS. Il est nécessaire de s'assurer que les patients sont surveillés conformément aux indications cliniques. Après l'arrêt du traitement par le dabrafenib, il est nécessaire de poursuivre la surveillance du développement de néoplasmes malins secondaires / récurrents d'un autre endroit jusqu'à 6 mois ou jusqu'au début d'un autre traitement antitumoral.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été signalés chez moins de 1% des patients dubrafenib. Un cas de développement d'une pancréatite au premier jour de traitement par le dabrafenib et la récurrence d'un épisode de pancréatite après la reprise du dabrafenib à dose réduite sont décrits. Il est nécessaire d'examiner d'urgence les patients présentant des douleurs abdominales inexpliquées; L'examen doit inclure la détermination de l'activité de l'amylase et de la lipase dans le sérum. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise du traitement par dabrafenib après un épisode de pancréatite.

Uvéite (inflammation de la choroïde du globe oculaire)

Dans le traitement avec dabrafenib, il y avait un développement d'uvéite, y compris iritis (inflammation de l'iris de l'œil). Pendant la thérapie, le contrôle des symptômes ophtalmiques, tels que les changements de vision, la photophobie, la douleur dans la zone des yeux, est nécessaire.

Intervalle d'allongement QT

L'intervalle d'allongement maximal enregistré QTc, dépassant 60 msec, a été observée chez 3% des patients traités par dabrafenib (dans la population générale, selon l'évaluation de l'innocuité, chez un patient de QTc était> 500 msec). Le traitement par dabrafenib n'est pas recommandé chez les patients violations de l'équilibre des électrolytes (y compris le magnésium), le syndrome d'allongement de l'intervalle QT, ainsi que les patients prenant des médicaments qui peuvent allonger l'intervalle QT.

Les paramètres de surveillance de l'électrocardiogramme (ECG) et des électrolytes (y compris le magnésium) doivent être réalisés chez tous les patients avant le traitement par le dabrafenib, un mois après le début du traitement et après un changement de dose. Plus loin développer une hyperglycémie. Dans une étude clinique, 5 patients sur 12 ayant des antécédents de diabète sucré dabrafeniba il y avait un besoin d'augmenter l'intensité de la thérapie hypoglycémique. La fréquence du développement de l'hyperglycémie de grade 3, basée sur le laboratoire recherche, était de 6% (12/187) chez les patients le dubrafénib, contrairement aux patients qui ont reçu dacarbazine, dans lequel de tels cas ne sont pas enregistrés. Dans le traitement dubrafenib les patients présentant un diabète sucré ou une hyperglycémie diagnostiqués antérieurement doivent être surveillés concentrations glucose dans le sérum, habituellement utilisé en pratique clinique. Il est conseillé aux patients d'informer le médecin traitant des symptômes d'hyperglycémie sévère, tels qu'une soif excessive ou un volume accru et fréquence d'urination.

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Dabrafenib, contenant un groupe sulfamide, augmente le risque potentiel d'anémie hémolytique chez les patients présentant une carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PDG).

Il est nécessaire d'effectuer un contrôle médical soigneux des patients présentant un déficit en G6PDH pour les signes d'anémie hémolytique.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des études sur l'effet du dabrafenib sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à travailler avec des mécanismes n'ont pas été réalisées. Les propriétés pharmacologiques du dabrafenib indiquent qu'il n'y a pas d'effet indésirable sur ce type d'activité. Évaluer la capacité à effectuer des actions qui nécessitent une prise de décision rapide, des compétences motrices et cognitives spéciales, il est nécessaire de prendre en compte l'état général du patient et le profil des réactions indésirables du dabrafenib.

Forme de libération / dosage:

Capsules 50 mg, 75 mg.

Emballage:Pour 28, 120 capsules dans une bouteille de polyéthylène blanc opaque haute densité avec un dessicant, fermé avec un couvercle en polypropylène avec un dispositif d'ouverture contre les enfants et équipé d'une membrane. 1 bouteille avec des instructions pour une utilisation dans un emballage en carton.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 30 ° C. Conserver hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:2 ans. Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002274

Date d'enregistrement:11.10.2013

Le propriétaire du certificat d'inscription:GlaxoSmithKline Trading, ZAO GlaxoSmithKline Trading, ZAO Russie

Fabricant: & nbsp

GlaxoSmithKline Trading, ZAO Russie

Représentation: & nbspGroupe d'entreprises GlaxoSmithKline Groupe d'entreprises GlaxoSmithKline Inconnu

Date de mise à jour de l'information: & nbsp09.01.2015

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