Kiskali (Kisqali)

Zusammensetzung Pharmakodynamik Hinweise Vorsichtig Kontraindikationen Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen Form Freigabe / Dosierung
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Aktive SubstanzRibozyklobRibozyklob
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  • Kiskali
    Pillen nach innen 
    Novartis Pharma AG     Schweiz
    • Dosierungsform: & nbsp;Filmtabletten
    Zusammensetzung:

    1 Tablette, filmbeschichtet, enthält:

    Wirkstoffe: Ribocyclob (in Form von Ribozylinsuccinat) - 200,00 mg (254,40 mg);

    Hilfsstoffe: mikrokristalline Cellulose - 67,44 mg, niedrig substituiertes GIROLOSE 48,12 mg, Crospovidon (Typ A) 42,04 mg, Magnesiumstearat 14,82 mg, kolloidales Siliciumdioxid 3,18 mg;

    Schale: Vormischschale weiß - 16,804 mg, Vormischungsmasse schwarz - 0,249 mg, Vormischschale rot - 0,146 mg;

    Premixscheide weiß: Polyvinylalkohol (teilweise hydrolysiert), Titandioxid (E 171), Talk, Sojalecithin, Xanthangummi;

    Premixscheide schwarz: Polyvinylalkohol (teilweise hydrolysiert), Eisenfarbstoffoxidschwarz (E172), Talk, Sojalecithin, Xanthangummi;

    Vormischschale rot: Polyvinylalkohol (teilweise hydrolysiert), Eisenfarbstoff, rotes Oxid (E172), Talk, Sojalecithin, Xanthangummi.

    Beschreibung:

    Runde bikonvexe Tabletten mit einer Filmmembran, hell gräulich-violett, mit abgeschrägten Kanten. Auf einer Seite ist graviert "RIC", Ein weiterer - "NVR".

    Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel, Proteinkinaseinhibitor
    ATX: & nbsp;

    L.01   Antineoplastische Mittel

    Pharmakodynamik:

    Wirkmechanismus

    Ribocyclib ist ein selektiver Inhibitor von Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) 4 und 6. Diese Kinasen werden unter Bindungsbedingungen mit aktiviert D-Cycline und spielen eine Hauptrolle in den Signalwegen, die den Zellzyklus und die Zellproliferation regulieren. Cyclin-Komplex D-CDK4/6 reguliert das Fortschreiten des Zellzyklus durch Phosphorylierung des Proteins Retinoblastom (pRb).

    Im vitro Ribocyclob verringerte die Phosphorylierung pRb, was dazu führte, dass der Zellzyklus in der Phase endete G1 und eine Abnahme der Zellproliferation in den Brustkrebszelllinien. Im vivo Monotherapie mit Ribocyclob in gut verträglichen Dosen verursacht Tumorrückbildung, dies korreliert mit der Hemmung der Phosphorylierung pRb.

    In Studien im vivo unter Verwendung von Modellen mit einem von einem Patienten erhaltenen Xenotransplantat von Brustkrebs, der für Östrogenrezeptoren positiv ist, eine Kombination von Ribocyclen und antiöstrogenen Mitteln (z. B. Letrozol) führte zu einer ausgeprägteren Hemmung des Tumorwachstums im Vergleich zu jedem einzelnen Medikament. Nach Absetzen des Arzneimittels wurde das Tumorwachstum nach 33 Tagen wieder aufgenommen.

    Pharmakodynamik

    Nach biochemischer Analyse Ribozyklob hemmt die enzymatischen Komplexe C0K4 / Cyclin-01 und C0K6 / Cyclin-03 in einer Konzentration von 0,01 (4,3 ng / ml) und 0,039 μmol (16,9 ng / ml), was eine 50% ige Inhibierung bewirkt (1C50).

    In Studien an Zellen Ribozyklob hemmt die COK4 / 6-abhängige Proliferation pRb im Durchschnitt 1C50, was 0,06 umol (26 ng / ml) ist. Ribozyklob bewirkt, dass die Zelle stoppt G1-Phasen in S-Phase des Zellzyklus, die durchflusszytometrisch im Durchschnitt bestimmt wird IC50, was 0,11 & mgr; mol (47,8 ng / ml) ist. Ribozyklob hemmt auch die Zellproliferation, die durch Einfangen von Bromdesoxyuridin gemessen wird (BrdU) mit dem Wert IC50, was 0,8 & mgr; mol (34,8 ng / ml) ist. Ähnliche Werte 1C50 in der Analyse der Ziel-Modulation, Zellzyklus und Proliferation erhalten bestätigen, dass Phosphorylierung blockiert pRb Ribocyclob führt direkt dazu, den Übergang des Zellzyklus zu stoppen G1-Phasen in SPhase mit nachfolgender Hemmung der Zellproliferation. Wenn auf einem Panel von Zelllinien von Brustkrebs mit einem bekannten Status von Östrogenrezeptoren analysiert (ER), Ribocyclob zeigte eine höhere Wirksamkeit für Zelllinien mit ER-positiver Status als mit ER-Negativ.

    Elektrophysiologie des Herzens

    Um die Wirkung von Ribocyclib auf das Intervall zu beurteilen QTc Bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs wurde eine Reihe von Elektrokardiogrammen (EKG) dreimal nach Anwendung einer Einzeldosis durchgeführt, wenn der Gleichgewichtszustand erreicht war. Wechselbeziehung Analyse Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wurden bei insgesamt 267 Patienten mit Ribozyklob in einem Dosisbereich von 50 bis 1200 mg durchgeführt, darunter 193 Patienten, die mit 600 mg Ribocyclib behandelt wurden. Diese Analyse deutet darauf hin Ribozyklob verursachte eine konzentrationsabhängige Zunahme des Intervalls QTc.

    Nach Einnahme der empfohlenen Dosis von 600 mg betrug die berechnete mittlere Veränderung QTcF relativ zum Anfangswert betrug 22,87 ms [90% Konfidenzintervall (CI): 21,6, 24,1] mit einem Durchschnittswert der maximalen Konzentration im Blutplasma (Cma) in einem Gleichgewichtszustand von 2237 ng / ml (siehe Abschnitt "Vorsichtig").
    Pharmakokinetik:

    Pharmakokinetische Parameter von Ribocyclob wurden bei Patienten mit gesunden soliden Tumoren oder Lymphomen nach Einnahme von täglichen Dosen von 50 mg bis 1200 mg untersucht.Gesunde Freiwillige erhielten oral Einzeldosen im Bereich von 400 mg bis 600 mg oder wiederholte Dosen von 400 mg täglich (8 Tage).

    Absaugung

    Nach Einnahme von Ribozyklob in Patienten mit häufigen soliden Tumoren und Lymphomen CmOh Ribocyclob im Plasma wurde nach 1-4 Stunden erreicht (Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration, TmOh). Die Exposition war leicht überproportional gestiegen (Cmax und die Fläche unter der "Konzentrations-Zeit" -Kurve (AUC)) Ribocyclob im untersuchten Dosisbereich (von 50 mg bis 1200 mg). Nach wiederholter Verabreichung von 1 Mal / Tag wurde der Gleichgewichtszustand in der Regel nach 8 Tagen erreicht, Ribozyklob angesammelt mit einem durchschnittlichen geometrischen Verhältnis von 2,51 (Bereich: von 0,972 bis 6,40).

    Wirkung von Lebensmitteln

    Im Vergleich zum Fasten beeinflusst die Aufnahme von Ribocyclob in Filmtabletten in einer Einzeldosis von 600 mg mit einem fettreichen kalorienreichen Nahrungsmittel nicht die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption des Ribocyclus (CmOh geometrische mittlere Abweichung (SGA): 1,00; 90% CI: 0,889, 1,11; AUCinf CDF: 1,06; 90% CI: 1.01, 1.12) (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

    Verteilung

    Bindung von Ribocyclob an menschliches Blutplasma im vitro war ungefähr 70% und war nicht von der Konzentration abhängig (von 10 ng / ml bis 10.000 ng / ml). Ribozyklob war gleichmäßig verteilt zwischen Erythrozyten und Blutplasma mit einem durchschnittlichen Blut / Plasma-Verhältnis im vivo 1.04. Nach der Analyse der Populationspharmakokinetik ist das scheinbare Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Vss/F) war 1090 Liter.

    Stoffwechsel

    In Studien im vitro und im vivo es wird gezeigt, dass beim Menschen Ribozyklob wird hauptsächlich unter Beteiligung von Isoenzym in der Leber weitgehend metabolisiert CYP3EIN4. Nach der Einnahme von Ribomyclobin in einer Einzeldosis von 600 mg [14C] Beim Menschen beinhaltete der Stoffwechselweg des Ribocyclin-Hauptstoffwechsels die Oxidation (Dealkylierung, C und / oder C) N- Oxygenierung, Oxidation (-2H) und ihre Kombinationen. Die primären Metaboliten von Ribocyclob wurden konjugiert NAcetylierung, Sulfatierung, Cysteinbindung, Glycosylierung und Glucuronisierung. Ribozyklob war die wichtigste pharmakologisch aktive Verbindung im Blutplasma (43,5%). Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten: Metabolit M13 (CCI284, N-Hydroxylierung), M4 (LEQ803, N-Demethylierung) und M1 (sekundäre Glucuronisierung), 9,39%, 8,60% und 7,78% der gesamten Radioaktivität und 21,6%, 19,8% und 17,9% der Exposition des Ribocyclobs waren jeweils für jede Verbindung vertreten. Klinische Aktivität (pharmakologische Eigenschaften und Sicherheit ) von Ribocyclib war hauptsächlich auf unveränderte Substanz zurückzuführen, während zirkulierende Metaboliten keine signifikante Signifikanz hatten.

    Ribocyclob wurde weitgehend metabolisiert, die Menge an unveränderter Substanz betrug 17,3% bzw. 12,1% in Kot und Urin. Metabolit LEQ803 wurde in einer signifikanten Menge im Stuhl festgestellt, seine Anzahl betrug 13,9% und 3,74% der akzeptierten Dosis in Kot bzw. Urin. Andere Metaboliten wurden in Kot und Urin in geringen Mengen nachgewiesen (≤2,78% der Dosis).

    Ausscheidung

    Im Gleichgewichtszustand, wenn eine Dosis von 600 mg bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs verwendet wurde, betrug das geometrische Mittel der effektiven Plasma-Halbwertszeit (bezogen auf das Akkumulationsverhältnis) 32,0 Stunden (63%). Lebenslauf) und das geometrische Mittel der scheinbaren scheinbaren Clearance (CL/F) bei oraler Einnahme 25,5 l / h (66% Lebenslauf). Das geometrische Mittel der scheinbaren Endhalbwertszeit des Ribo-Cyclab aus dem Blutplasma (T1 / 2) liegt im Bereich von 29,7 bis 54,7 Stunden und dem geometrischen Mittel CL/F Ribocyclob im Bereich von 39,9 bis 77,5 l / h bei einer Dosis von 600 mg in allen Studien an gesunden Probanden.

    Ribocyclob wird hauptsächlich über den Darm und zu einem geringen Teil über die Nieren ausgeschieden. Bei 6 gesunden männlichen Probanden nach Einnahme einer Einzeldosis [14C] Ribocyclob wurden 91,7% der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 22 Tagen nachgewiesen;

    die Ausscheidung erfolgte hauptsächlich durch den Darm (69,1%), 22,6% der Dosis wurden über die Nieren ausgeschieden.

    Linearität / Nichtlinearität

    Ein überproportionaler Anstieg der Exposition (CmOh und AUC) Ribozyklob wurde sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe im Bereich von 50 mg bis 1200 mg beobachtet. Die Datenanalyse ist in den meisten Kohorten, die spezifische Dosen erhalten, auf eine kleine Stichprobengröße begrenzt, wobei die größte Datenmenge von einer Kohorte stammt, die eine Dosis von 600 mg erhält.

    Pharmakokinetik in bestimmten Patientengruppen

    Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

    Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit leichtem und mittlerem Schweregrad ist keine Dosisanpassung erforderlich, bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine Studien durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen schlossen 77 Patienten mit normaler Nierenfunktion ein (berechnete GFR≥90 ml / min / 1,73 m2), 76 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (rSCF von 60 bis <90 ml / min / 1,73 m2) und 35 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mittleren Grades (rSFF von 30 bis <60 ml / min / 1,73 m)2), leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörungen beeinflussen die Exposition von Ribciclib nicht.

    Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

    Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klasse-A-Child-Pugh-Klassifikation) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B und C) ist eine Dosisanpassung erforderlich. Eine Initialdosis von 400 mg wird empfohlen. Gemäß der pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion hat eine leichte Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition des Ribozyklars. Die durchschnittliche Exposition des Ribozyklibs erhöhte sich bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion um weniger als das Zweifache (MS: 1,50 für CmOh; 1,32 für AUCinf) und Schweregrad (GHS: 1,34 für CmOh; 1,29 für AUCinf). Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse, die 160 Patienten mit normaler Leberfunktion und 47 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung umfasste, beeinflussten leichte Leberfunktionsstörungen nicht die Exposition von Ribozyklobakterien, was die Daten spezieller Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion bestätigt.

    Der Einfluss des Alters, Geschlecht und Rasse

    Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keine klinisch signifikante Auswirkung auf die systemische Exposition von Ribocyclobra hatten, was eine Dosisanpassung erforderlich machen könnte.

    Patienten im Alter von 65 Jahren

    Von den 334 Patienten, die erhalten haben Ribozyklob in der Phase-III-Studie (in der Gruppe erhalten Ribozyklob ein Plus Letrozol), Waren 150 (44,9%) Patienten im Alter von, • 65 Jahre und 35 (10,5%) Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von Ribocyclib zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten.

    Indikationen:

    Das Medikament Kiskali ist zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit einem positiven Hormonrezeptor indiziert (HR+) und negativ für den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor vom Typ 2 human (IHR2-) gemeinsamer oder metastasierter Brustkrebs:

    - in Kombination mit einem Aromatasehemmer in der ersten Reihe der endokrinen Therapie.
    Kontraindikationen:

    Überempfindlichkeit gegenüber dem Ribozyklobus oder einer der Hilfskomponenten des Arzneimittels.

    Kinder unter 18 Jahren (Wirksamkeit und Sicherheit nicht belegt).

    Schwangerschaft und Stillen.

    Vorsichtig:

    Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Kiskali bei Patienten mit Neutropenie Grad 3-4 mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit hepatobiliärer Toxizität bei Patienten mit einem signifikanten Risiko einer Verlängerung des Intervalls QT (Verlängerungsintervallsyndrom QT, unkontrollierte oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener Myokardinfarkte, chronischer Herzinsuffizienz, instabiler Angina und Bradyarrhythmie, Störungen des Wasser-Elektrolyt-Gleichgewichts, bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die das Intervall verlängern QTc, mit potenten Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN, bei Verwendung mit Isoenzymsubstraten CYP3EIN mit einem engen therapeutischen Index (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

    Schwangerschaft und Stillzeit:

    Forschung an Tieren

    In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen wurden trächtige Tiere oral verabreicht Ribozyklob in Dosen bis zu 1000 mg / kg / Tag bzw. 60 mg / kg / Tag während der Organogenese.

    Für den Körper trächtiger Ratten war die Dosis von 1000 mg / kg / Tag tödlich. Bei einer Dosis von 300 mg / kg / Tag gab es eine leichte, nicht negative Tendenz, die Gewichtszunahme solcher Tiere und die Fetotoxizität zu verringern, wie durch eine Abnahme des Körpergewichts der Föten in Kombination mit Skelettveränderungen, die als vorübergehend angesehen wurden, gezeigt wurde und / oder mit einem geringeren Körpergewicht der Frucht verbunden sind. Bei Dosierungen von 50 oder 300 mg / kg / Tag gab es keinen Effekt auf die embryofetale Mortalität oder unerwünschte Auswirkungen auf die fetale Morphologie. Bei der Untersuchung der Wirkung auf trächtige Ratten wurde die Dosis berücksichtigt, bei der keine Nebenwirkungen beobachtet wurden (NOAEL), war 300 mg / kg / Tag. Bei der Untersuchung der Wirkung auf die embryofetale Entwicklung wurde die Dosis berücksichtigt, bei der keine Wirkungen beobachtet wurden (NOEL), war 50 mg / kg / Tag.

    Bei Kaninchen wurde in Dosierungen von ≥ 30 mg / kg / Tag ein unerwünschter Effekt auf die embryofetale Entwicklung beobachtet, der sich in einer Zunahme der fetalen Anomalien (Fehlbildungen, äußere Anomalien, Veränderungen der inneren Organe und des Skeletts) manifestierte ) und fötales Wachstum (Abnahme des fetalen Körpergewichts). Diese Daten enthalten eine Abnahme der Lungenlappen, Entwicklung zusätzlicher Gefäße am Aortenbogen, Zwerchfellhernie, Fehlen einer zusätzlichen Fraktion oder (Teil-) Fusion der Lappen, eine Abnahme in der zusätzlichen Lappen-Fraktion (30 und 60 mg / kg), extra / rudimentäre 13. Rippe, Verformung Zungenbein, eine Abnahme der Anzahl der Fingerphalangen des Daumens. Es gab keine Daten zur embryofetalen Mortalität. NOEL für ein trächtiges Tier war nicht weniger als 30 mg / kg / Tag für embryo-fötale Entwicklung - war 10 mg / kg / Tag.

    In einer Dosis von 300 mg / kg / Tag bei Ratten und 30 mg / kg / Tag bei Kaninchen, systemische Exposition im Körper eines trächtigen Tieres (AUC) war 13.800 ng h / ml und 36.700 ng h / ml, was 1,5 mal niedriger war als bei Patienten mit der maximalen empfohlenen Dosis von 600 mg / Tag.

    Frauen mit erhaltenem Reproduktionspotenzial

    Frauen mit erhaltenem Reproduktionspotenzial sollte empfohlen werden, während der Therapie mit Kiskali und nicht weniger als 21 Tage nach dem Ende des Arzneimittels wirksame Verhütungsmethoden (Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft <1%) anzuwenden. Vor Beginn der Behandlung mit Kiskaly sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

    Fruchtbarkeit

    Fruchtbarkeitsstudien an Ratten wurden nicht durchgeführt, toxikologische Studien haben jedoch bei Ratten und Hunden bei einer Exposition, die bei der maximal empfohlenen Tagesdosis von 600 mg / Tag, bezogen auf AUC. Es gibt nicht genügend klinische Daten über die Wirkung von Kiskalis Medikament auf die Fruchtbarkeit. Der mögliche Einfluss von Kiskalis Droge auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit ist nicht bekannt. Laut Tierversuchen kann das Medikament Kiskali die Fruchtbarkeit bei Männern mit erhaltenem Reproduktionspotenzial beeinträchtigen.

    Dosierung und Verabreichung:

    Die Behandlung mit Kiskaly sollte nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung mit Antitumor-Medikamenten hat.

    Dosierungsschema

    Gesamtpopulation der Zielgruppe

    Die empfohlene Dosis von Kiskali zur oralen Verabreichung beträgt 600 mg (3 Tabletten mit einer Filmbeschichtung von 200 mg) einmal täglich, konsistent für 21 Tage, gefolgt von einer Unterbrechung der Einnahme des Arzneimittels für 7 Tage. Der volle Zyklus ist 28 Tage.

    Gleichzeitig mit der Zubereitung sollte Kiskali eingenommen werden Letrozol in einer Dosis von 2,5 mg oder einem anderen Aromatasehemmer 1 Mal / Tag während des gesamten 28-tägigen Zyklus. Lesen Sie die Anweisungen für die medizinische Verwendung des Aromatasehemmers. Es ist notwendig, verschriebene Dosen von Drogen jeden Tag zur gleichen Zeit, vorzugsweise am Morgen, zu nehmen.

    Die Verwendung von Kiskali hängt nicht von der Nahrungsaufnahme ab. Wenn bei dem Patienten nach der Anwendung des Kiskali-Medikaments Erbrechen auftritt oder wenn die nächste Dosis fehlt, nehmen Sie an diesem Tag keine zusätzliche Dosis des Arzneimittels ein. Die nächste Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden. Tabletten der Zubereitung Kiskali sollten ganz geschluckt werden (nicht kauen, nicht brechen und vor dem Schlucken nicht teilen). Nehmen Sie keine beschädigten Tabletten ein (kaputt, gerissen oder anderweitig beschädigt).

    Korrektur der Dosis

    Zur Korrektur schwerer oder nicht tolerierbarer unerwünschter Arzneimittelwirkungen (NLR) kann eine zeitweilige Aufhebung, eine Dosisreduktion oder ein vollständiger Entzug des Arzneimittels erforderlich sein Kiskaly.

    Leitlinien zur Reduzierung der empfohlenen Dosis für NRH (falls erforderlich) sind in Tabelle 1 aufgeführt.

    Tabelle 1 Richtlinien zur Änderung der empfohlenen Dosis für NLP

    Vorbereitung Kiskali

    Dosis

    Anzahl der Tabletten

    Anfangsdosis

    600 mg / Tag

    Tabletten 200 mg x 3

    Erste Dosisreduktion

    400 mg / Tag

    Tabletten 200 mg x 2

    Zweite Dosisreduktion

    200 mg / Tag *

    Tabletten 200 mg x 1

    * Wenn eine weitere Senkung der Dosis unter 200 mg / Tag erforderlich ist, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden

    Die Tabellen 2, 3, 4 und 5 geben Empfehlungen für den vorübergehenden Entzug, die Dosisreduktion oder die vollständige Eliminierung von Kiskalis Präparation zur Korrektur einzelner NLR. Bei der Entscheidung entsprechend der klinischen Situation sollte sich der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für jeden einzelnen Fall nach dem Managementplan für jeden Patienten richten.

    Tabelle 2 Dosisvariation und Verwendung bei der hämatologischen Toxizität

    Neutropenie

    1 oder 2 Grad

    (Absolute Anzahl von Neutrophilen (ACH) 1000 / mm3 - <Untergrenze der Norm (NGN)

    3 Grad

    (АЧН 500 - <1000 / mm3)

    Febrile Neutropenie 3. Grades *

    4 Grad

    (ACN <500/ mm3)

    Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich

    Vorübergehende Stornierung bis zur Wiederherstellung auf ≤ 2 Grad. Verlängerung der Einnahme in der gleichen Dosis. Bei wiederholter Entwicklung von Neutropenie Grad 3 die Therapie abbrechen, bis sich der Indikator erholt, und dann die Dosis in einer Dosis wieder aufnehmen, die auf das nächste Niveau reduziert ist.

    Vorübergehende Aufhebung bis zur Wiederherstellung der Neutropenie auf ≤ 2 Grad. Setzen Sie die Einnahme in einer Dosis fort, die auf das nächste Niveau reduziert ist.

    Vorübergehende Stornierung bis zur Wiederherstellung des Indikators auf ≤ 2 Grad. Setzen Sie die Einnahme in einer Dosis fort, die auf das nächste Niveau reduziert ist.

    Vor Beginn der Behandlung mit dem Medikament einen allgemeinen Bluttest (KLA) durchführen.

    Nach Beginn der Behandlung mit dem Medikament, kontrollieren Sie die OAB alle 2 Wochen für die ersten 2 Zyklen, zu Beginn jedes der nächsten 4 Zyklen, dann nach klinischen Indikationen.

    * Neutropenie Grad 3 mit einer einzigen Episode von Fieber > 38,3 C (oder) über 38 ° C für mehr als eine Stunde und / oder begleitet von einer Infektion

    Gradation des Grades der Toxizität nach STACEA 4.03 Version von STACEA = Allgemeine Terminologie der Kriterien für die Beurteilung von unerwünschten Ereignissen.

    Tabelle 3 Dosisänderung und Verwendung für hepatobiliäre Toxizität

    Erhöhte Aktivität HANDLUNG und / oder ALT im Vergleich zur Grundlinie *, ohne die Konzentration des Gesamtbilirubins über 2 zu erhöhen x Obergrenze der Norm (VGN)

    1 Grad (> VGN - 3 X VGN)

    2 Grad (> 3 bis 5 x VGN)

    3 Grad (> 5 bis 20 x VGN)

    4. Grad (> 20 x VGN)

    Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich

    Anfangs <2 Grad: Vorübergehende Aufhebung, um ≤ des Anfangsgrads zu verringern, dann Wiederaufnahme des Empfangs in der gleichen Dosis. Wenn wiederholt Entwicklung der Toxizität 2 Grad, Nehmen Sie den Empfang mit einer auf das nächste Niveau reduzierten Dosis wieder auf.

    Anfangs - Grad 2: Unterbrechen Sie nicht die Einnahme des Medikaments.

    Vorübergehende Aufhebung der Droge vor Reduktion auf ≤ ursprünglichen Grad, dann wieder Aufnahme in einer Dosis auf die nächste Stufe reduziert. Wenn wiederholt Entwicklung der Toxizität von 3 Grad, sollte der Empfang storniert werden.

    Stornieren Vorbereitung.

    Kombinierte Steigerung der Aktivität HANDLUNG und / oder ALT zusammen mit Zunahme in der Summe Bilirubin für Abwesenheit von Cholestase

    Wenn ALT-Aktivität und / oder HANDLUNG erhöht auf> 3 x HNG, zusammen mit einer Erhöhung der Konzentration von Gesamt-Bilirubin> 2 x VGN, sollte das Medikament unabhängig von der anfänglichen Grad abgesetzt werden.

    Vor Beginn der Therapie sollte die Leberfunktion mittels funktioneller Leberuntersuchungen (FTS) beurteilt werden.

    Nach Beginn der Behandlung mit Kiskaly erfolgt die Kontrolle alle 2 Wochen für die ersten 2 Zyklen, jeweils zu Beginn der nächsten 4 Zyklen, dann entsprechend den klinischen Indikationen.

    Wenn Verletzungen von ≥2 Grad beobachtet werden, wird eine häufigere Überwachung empfohlen.

    * Baseline = vor Beginn der Behandlung.

    Gradation des Grades der Toxizität nach STACEA 4.03 Version von STACEA = Allgemeine Terminologie der Kriterien für die Beurteilung von unerwünschten Ereignissen.

    Tabelle 4 Dosisvariation und Anwendung zur Verlängerung des Intervalls QT

    Auf dem EKG QTcF > 480 ms

    Vorübergehende Stornierung der Kiskaly-Vorbereitung.

    Wenn das Intervall QTcF verringert auf <481 ms, sollte der Empfang bei der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden;

    Wenn das Intervall QTcF erneut auf> 481 ms erhöht, sollte die Verwaltung von Kiskali vorübergehend bis zur Pause ausgesetzt werden QTcF bis zu <481 ms; Dann sollten Sie die Dosis wieder auf die nächste Dosis reduzieren

    Auf dem EKG QTcF > 500 ms

    Wenn das Intervall QTcF mindestens 500 ms, wenn 2 wiederholte EKGs durchgeführt werden: zeitweilige Entnahme des Kiskali-Präparats bis zur Verkürzung des Intervalls QTcF <481 ms, dann wird der Empfang in einer auf das nächste Level reduzierten Dosis fortgesetzt. Wenn die Dauer des Intervalls QTcF größer als 500 ms oder eine Verlängerung von mehr als 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert in Kombination mit ventrikulärer Pirouetten-Tachykardie oder polymorpher ventrikulärer Arrhythmie oder Symptomen / Anzeichen schwerer Arrhythmie sollte Kiskali abgesetzt werden.

    Vor Beginn der Behandlung sollte ein EKG durchgeführt werden.

    Nach Beginn der Behandlung mit Kiskaly-Präparat sollte das wiederholte EKG ungefähr am 14. Tag des ersten Zyklus und zu Beginn des zweiten Zyklus durchgeführt werden, dann - entsprechend den klinischen Indikationen.

    Im Falle einer Verlängerung des Intervalls QTcF Während der Behandlung wird eine häufigere EKG-Überwachung empfohlen.

    Tabelle 5 Dosisvariation und Verwendung in anderen Manifestationen der Toxizität *

    Andere Manifestationen der Toxizität

    1 oder 2 Grad

    3 Grad

    4 Grad

    Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich. Geeignete medikamentöse Therapie einleiten und entsprechend den klinischen Indikationen überwachen.

    Vorübergehend die Einnahme von Kiskali vor der Genesung auf ≤ 1 Grad abbrechen und dann die gleiche Dosis wieder einnehmen. Wenn sich die Toxizität von Grad 3 erneut entwickelt, setzen Sie die Dosis in einer Dosis fort, die auf das nächste Niveau reduziert ist.

    Abschaffung der Droge.

    * Außer hämatologische Toxizität, hepatobiliäre Toxizität und Verlängerung des Intervalls QT.

    Abstufung des Toxizitätsgrades nach der STACEA 4.03-Version der STACEA-Allgemeinen Terminologie der Kriterien zur Beurteilung unerwünschter Ereignisse.

    Änderung der Dosis von Kiskaly-Präparat bei Verwendung mit starken Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN

    Es ist notwendig, die gleichzeitige Anwendung der Kiskaly-Präparation mit starken Isoenzym-Inhibitoren zu vermeiden CYP3EINist es notwendig, die Möglichkeit einer alternativen Therapie in Kombination mit weniger wirksamen Inhibitoren des Isoenzyms in Betracht zu ziehen CYP3EIN. Wenn es notwendig ist, gleichzeitig einen starken Isoenzym-Inhibitor zu verwenden CYP3EIN Die Dosis von Kiskaly sollte auf 200 mg einmal täglich reduziert werden. Mit der Aufhebung eines potenten Inhibitors von Isoenzym CYP3EINsollte die Dosis von Kiskaly geändert werden (nach mindestens einer 5-fachen Halbwertszeit eines potenten Isoenzyminhibitors) CYP3EIN) auf die Dosis, die vor der Anwendung eines potenten Isoenzyminhibitors verwendet wurde CYP3EIN.

    Spezielle Patientengruppen

    Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

    Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit leichtem oder mittlerem Schweregrad ist keine Dosisanpassung für die Anwendung des Arzneimittels erforderlich.

    Aufgrund der mangelnden Erfahrung bei der Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte bei der Verwendung von Kiskali bei Patienten dieser Kategorie Vorsicht walten gelassen werden.

    Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

    Basierend auf Studien zu Leberfunktionsstörungen bei gesunden Probanden und Patienten ohne maligne Erkrankung mit eingeschränkter Leberfunktion wurde festgestellt, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klasse A Child-Pugh-Klassifikation) nicht erforderlich ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mittleren und schweren Grades (Klassen B und C entsprechend der Child-Pugh-Klassifikation) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 400 mg. Die Verwendung von Kiskaly bei Patienten mit Brustkrebs mit einer Verletzung der Leberfunktion von mittlerem und schwerem Grad wurde nicht untersucht.

    Anwendung bei Patienten im Alter von 18 Jahren und jünger

    Daten über die Verwendung von Kiskali bei Patienten im Alter von 18 Jahren und jünger sind begrenzt, Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Kategorie von Patienten ist nicht erwiesen.

    Anwendung bei Patienten ab 65 Jahren

    Korrektur der Dosis bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist nicht erforderlich.

    Nebenwirkungen:

    Sicherheitsprofil-Zusammenfassung

    Das allgemeine Sicherheitsprofil des Medikaments Kiskaly basiert auf Daten von 898 Patienten: 568 von ihnen erhielten ein Kiskali-Präparat in der empfohlenen Dosis von 600 mg entsprechend dem Behandlungsschema (1-21 Tage des 28-Tage-Zyklus), einschließlich 381 Patienten, die das Medikament Kiskali in Kombination mit Letrozol in einer Dosis von 2,5 mg pro Tag erhielten.

    Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten wurden in einer klinischen Phase-III-Studie mit 668 postmenopausalen Frauen, die im Verhältnis 1: 1 randomisiert wurden, zur Behandlung mit Kiskali in Kombination mit Letrozol oder Placebo in Kombination mit Letrozol erhalten.

    Die mittlere Behandlungsdauer mit der Kombination von Kiskaly und Letrozol betrug 13 Monate, wobei 58,1% der Patienten diese Behandlung über 12 Monate erhielten. Bei 44,6% der Patienten, die das Kiskali-Präparat in Kombination mit Letrozol erhielten, und bei 3% der Patienten, die Placebo in Kombination mit Letrozol erhielten, kam es unabhängig von der Ursache zu einer Reduktion der Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE).Der endgültige frühzeitige Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 7,5% der Patienten, die Kiskaly in Kombination mit Letrozol erhielten, und bei 2,1% der Patienten, die Placebo in Kombination mit Letrozol erhielten, berichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer frühzeitigen Beendigung der Behandlung mit einer Kombination aus Kiskali und Letrozol führten, waren ein Anstieg der ALT-Aktivität (2,7%), eine Zunahme der ACT-Aktivität (2,4%) und Erbrechen (1,5%).

    Bei Patienten, die mit Kiskali in Kombination mit Letrozol behandelt wurden, traten in 3 Fällen (0,9%) tödliche Ergebnisse auf, im Vergleich zu 1 Fall (0,3%) bei Patienten, die mit Placebo in Kombination mit Letrozol behandelt wurden. Die Todesursachen bei der Behandlung mit dem Kiskaly-Präparat in Kombination mit Letrozol umfassten jeweils einen Fall in jeder Gruppe: Nach Aussage der Studie Tod (aus unbekannten Gründen) und plötzlicher Tod (mit Entwicklung von Hypokaliämie Grad III und Verlängerung des QTII-Intervalls). In einem Fall war der Letalausgang mit den Indikationsindikationen in der Placebogruppe in Kombination mit Letrozol assoziiert. Die häufigste NLR (gemeldet mit einer Häufigkeit> 20% und deren Häufigkeit in der Gruppe der mit Kiskaly plus Letrozol behandelten Patienten überschritt die Häufigkeit in der Placebogruppe in Kombination mit Letrozol) waren Neutropenie, Leukopenie, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Übelkeit Müdigkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Alopezie und Hautausschlag.

    Die häufigste 3/4 NLR (berichtet mit einer Häufigkeit> 2% und deren Häufigkeit in der Gruppe der mit Kiskali plus Letrozol behandelten Patienten die Häufigkeit in der Placebogruppe in Kombination mit Letrozol überschritt) waren Neutropenie, Leukopenie, Anomalien in der funktionellen Leber Tests, Lymphopenie, Hypophosphatämie, Erbrechen, Übelkeit, Müdigkeit und Rückenschmerzen.

    Die zusammenfassende Tabelle des NLR aus den Daten der klinischen Forschung der III. Phase

    Die NLRs in der klinischen Phase-III-Studie (Tabelle 6) sind nach der Klassifikation der Organe und Systeme der MedDRA-Organe geordnet, geordnet nach abnehmender Inzidenz.

    Häufigkeit des Auftretens wurde wie folgt geschätzt: "sehr oft" - ≥ 10%, "oft" -> 1 - <10%, "selten" - ≥ 0,1% - <1%, "selten" - ≥ 0,01 - <0,1% , "sehr selten" - <0,01%, einschließlich einzelner Nachrichten, die Häufigkeit ist unbekannt (kann nicht aus verfügbaren Daten ermittelt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind NLRs in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit des Auftretens verteilt.

    Tabelle 6 NLR, die in der klinischen Phase-III-Studie beobachtet wurden

    NLR

    Häufigkeitskategorien

    Alle Abschlüsse

    Infektiöse und parasitäre Krankheiten

    Harnwegsinfekt

    Häufig

    Verletzungen des Blut- und Lymphsystems

    Neutropenie

    Häufig

    Leukopenie

    Häufig

    Anämie

    Häufig

    Lymphopenie

    Häufig

    Thrombozytopenie

    Häufig

    Febrile Neutropenie

    Häufig

    Störungen seitens des Sehorgans

    Lachrymation

    Häufig

    Trockene Augen

    Häufig

    Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung

    Verminderter Appetit

    Häufig

    Hypokalzämie

    Häufig

    Hypokaliämie

    Häufig

    Hypophosphatämie

    Häufig

    Störungen aus dem Nervensystem

    Kopfschmerzen

    Häufig

    Schlaflosigkeit

    Häufig

    Herzkrankheit

    Ohnmacht

    Häufig

    Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe

    Dyspnoe

    Häufig

    Nase bluten

    Häufig

    Störungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

    Rückenschmerzen

    Häufig

    Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt

    Übelkeit

    Häufig

    Durchfall

    Häufig

    Erbrechen

    Häufig

    Verstopfung

    Häufig

    Stomatitis

    Häufig

    Magenschmerzen

    Häufig

    Dysgeusie

    Häufig

    Dyspepsie

    Häufig

    Störungen aus Leber und Gallengängen

    Hepatotoxizität1

    Häufig

    Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

    Alopezie

    Häufig

    Hautausschlag2

    Häufig

    Juckreiz

    Häufig

    Erythem

    Häufig

    Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort

    Ermüdbarkeit

    Häufig

    Periphere Ödeme

    Häufig

    Asthenie

    Häufig

    Erhöhte Körpertemperatur

    Häufig

    Labor- und instrumentelle Daten

    Abweichungen des FTGC

    Häufig

    Erhöhung der Serum-Kreatinin-Konzentration

    Häufig

    Vermindertes Körpergewicht

    Häufig

    Verlängerung des QT-Intervalls im EKG

    Häufig

    1Hepatotoxizität: Schädigung der Leberzellen, Leberschäden, Hepatotoxizität. Leberinsuffizienz "1 nicht tödlicher Fall", Autoimmunhepatitis (der einzige Fall).

    2Hautausschlag: Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag

    3Abnormitäten in FPT: erhöhte ALT-Aktivität; erhöhte Aktivität von ACT, erhöhte Serum-Bilirubin-Konzentration.





    Beschreibung ausgewählter NLRs

    Neutropenie

    In der Phase-III-Studie war die Neutropenie laut Labordaten die am häufigsten berichtete Anomalie. Abhängig vom Schweregrad der Neutropenie wurde die Überwachung durch Überwachung von Laborindikatoren, vorübergehenden Entzug des Medikaments und / oder Änderung der Dosis durchgeführt. Die Häufigkeit des frühzeitigen Abbruchs des Arzneimittels aufgrund von Neutropenie war gering (0,9%).

    Hepatobiliäre Toxizität

    In einer klinischen Phase-III-Studie waren die Manifestationen der hepatobiliären Toxizität bei Patienten, die mit Kiskaly in Kombination mit Letrozol behandelt wurden, häufiger als in der Placebogruppe in Kombination mit Letrozol (24,0% vs. 13,6%), während etwa AE von 3 / 4 Grad wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Kiskaly in Kombination mit Letrozol behandelt wurden (11,4% vs. 3,6%) .8,4% der Patienten, die mit Kiskali in Kombination mit Letrozol behandelt wurden, berichteten über eine vorübergehende Entzugs- und / oder Dosisanpassung aufgrund von hepatobiliärer Toxizität. hauptsächlich aufgrund eines Anstiegs der ALT-Aktivität (5,7%) und / oder einer Zunahme der ACT-Aktivität (4,5%).Eine vorzeitige Beendigung der Behandlung in der Gruppe von Patienten, die mit Kiskali in Kombination mit Letrozol behandelt wurden, aufgrund einer beeinträchtigten FPP, Hepatotoxizität wurde in 3,0% bzw. 0,6% der Fälle beobachtet.

    QT-Intervall-Erweiterung

    In einer klinischen Phase-III-Studie wurde bei 7,5% der Patienten in der mit Kiskali plus Letrozol behandelten Gruppe und bei 2,4% der Patienten in der Placebogruppe in Kombination mit Letrozol (einschließlich des verlängerten Intervalls) mindestens ein Fall einer Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet QT am EKG, Synkope). Es wurde über einen vorübergehenden Entzug in Kombination mit einer Dosisanpassung aufgrund der Verlängerung des QT-Intervalls bei EKG und Synkope (Synkope) bei 0,9% der mit Kiskali in Kombination mit Letrozol behandelten Patienten berichtet.

    Zentralisierte Analyse von EKG-Daten (Mittelwert aus Daten von 3 EKGs) zeigte, dass bei 11 Patienten (3,3%) und 1 Patient (0,3%) mindestens eine Verlängerung von QTcF> 480 ms nach Behandlung in der Gruppe mit Kiskali behandelt wurde in Kombination mit Letrozol und in der mit Placebo behandelten Gruppe in Kombination mit Letrozol. Bei Patienten mit einer Verlängerung des QTcF-Intervalls> 480 ms betrug die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des Symptoms 15 Tage und diese Veränderungen waren mit einer vorübergehenden Aufhebung und / oder einer Dosisabnahme reversibel.

    Wenn eine der im Handbuch aufgeführten Nebenwirkungen verstärkt auftritt, werden Sie weitere Nebenwirkungen bemerken. nicht im Handbuch angegeben, informieren Sie den Arzt darüber.

    Überdosis:

    Keine Fälle einer Überdosis von Kiskaly mit einem Menschen wurden gemeldet. Im Falle einer Überdosierung ist eine unterstützende und symptomatische Therapie indiziert.

    Interaktion:

    Der Metabolismus von Ribocyclib erfolgt hauptsächlich durch Isoenzym CYP3EIN. Im vivo Ribocyclob ist ein zeitabhängiger Inhibitor von Isoenzym CYP3EIN. Daher Medikamente, die die enzymatische Aktivität des Isoenzyms beeinflussen CYP3EIN, sind in der Lage, die Pharmakokinetik von Ribocyclen zu verändern.

    Medizinische Produkte, welches die Konzentration von Ribocyclen im Blutplasma erhöhen kann

    Mit der gleichzeitigen Verwendung eines starken Isoenzyminhibitors bei gesunden Freiwilligen CYP3EIN4 Ritonavir und Ribozyklob erhöhte die Exposition der letzteren um das 3,21-fache. Die gleichzeitige Anwendung von starken Isoenzym-Inhibitoren sollte vermieden werden CYP3EINeinschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Medikamente: Clarithromycin. Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, RitonavirNefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir. Telithromycin, Verapamil und Voriconazol. Alternative Medikamente mit weniger ausgeprägter Isoenzymhemmung sollten in Betracht gezogen werden CYP3EINEs ist auch notwendig, NLR bei Patienten zu überwachen.

    Wenn es unmöglich ist, gleichzeitige Verabreichung von Kiskaly mit einem potenten Inhibitor von Isoenzym zu vermeiden CYP3EIN, sollte die Dosis von Kiskali auf 200 mg reduzieren. Die klinischen Daten über die Korrektion dieser Dosis fehlen. Mit der Aufhebung eines potenten Inhibitors sollte die Verabreichung von Kiskaly wieder aufgenommen werden (nach mindestens einer 5-fachen Halbwertszeit eines potenten Isoenzym-Inhibitors) CYP3EIN) in einer Dosis, die vor dem Einsetzen eines potenten Inhibitors des Isoenzyms verwendet wurde CYP3EIN. Die empfohlene Dosisanpassung ist aufgrund der interindividuellen Variabilität möglicherweise nicht für alle Patienten optimal, daher wird eine sorgfältige Überwachung der NLR empfohlen. Bei Manifestationen im Zusammenhang mit der Toxizität der Kiskaly-Zubereitung sollte die Dosis geändert oder die Behandlung vorübergehend abgebrochen werden bis die Anzeichen der Toxizität des Arzneimittels gelöst sind.

    Der Patient sollte über die Notwendigkeit informiert werden, Granatäpfel oder Granatapfelsaft, Grapefruit oder Grapefruitsaft und alle Produkte, die als Isoenzymhemmer bekannt sind, zu vermeiden CYP3EIN und in der Lage, die Wirkung von Ribocyclib zu erhöhen.

    Medikamente, die die Konzentration von Ribocyclen im Blutplasma senken können

    Mit der gleichzeitigen Verwendung eines leistungsstarken Isoenzym-Induktors bei gesunden Probanden CYP3EIN4 Exposition gegenüber Rifampicin und Ribozyklob in Blutplasma wurde um 89% reduziert. Die gleichzeitige Anwendung von starken Isoenzyminduktoren sollte vermieden werden CYP3EIN. einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Medikamente: Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Es ist nötig die Möglichkeit der gleichzeitigen Anwendung der alternativen medikamentösen Mittel mit der Abwesenheit oder der geäusserten minimalen Fähigkeit zu berücksichtigen, die Induktion des Isoferments zu induzieren CYP3EIN.

    Arzneimittel, deren Plasmakonzentration das Ribozytläb verändern kann

    Bei gleichzeitiger Verwendung bei gesunden Probanden Substrat Isoenzym CYP3EIN4 Midazolam mit mehreren Dosen des Kiskali-Präparats (400 mg), ist die Midazolam-Exposition im Vergleich zu nur Midazolam um 280% (3,80-mal) erhöht. Die Verwendung eines physiologisch basierten pharmakokinetischen Modells (RVRK) legt nahe, dass die Anwendung von Kiskaly in einer klinischen Dosis von 600 mg voraussichtlich zunehmen wird AUC Midazolam in 5,2 mal. Vorsicht ist geboten bei der Verwendung von Kiskali und Isoenzym-Substraten CYP3EIN mit einem engen therapeutischen Index. Es kann notwendig sein, die Dosis eines empfindlichen Isoenzymsubstrats zu reduzieren CYP3EIN mit einem engen therapeutischen Index, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) die folgenden Medikamente: Alfentanil, CiclosporinDihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, FentanylPimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus, wie Ribozyklob hat die Fähigkeit, ihre Exposition zu erhöhen.

    Bei gleichzeitiger Verwendung bei gesunden Probanden Substrat Isoenzym CYP1A2 Koffein mit mehreren Dosen Kiskaly Vorbereitung (400 mg) Koffein Exposition um 20% (um das 1,20-fache) erhöht, im Vergleich zur Einnahme nur Koffein. In einer klinisch signifikanten Dosis von 600 mg konnte durch Modellierung mit PBMC-Modellen nur eine schwache inhibitorische Wirkung von Ribozyklob auf die Isoenzymsubstrate vorhergesagt werden CYP1A2 (erhöhen AUC <2 mal).

    Medizinische Produkte, welches sind Trägersubstrate

    Forschung im vitro zeigte, dass Ribozyklob in klinisch signifikanten Konzentrationen hat ein geringes Potential zur Hemmung der Aktivität der Arzneimittelträger P-Glykoprotein, OAT1 / 3, OATP1B1 / B3 und OST1. In klinischen Konzentrationen Ribozyklob ist in der Lage, Brustkrebs-Resistenz-Protein zu hemmen (BCRP), OST2, MATE1 und Mensch BSEP.

    Ernährungswechselwirkungen

    Das Medikament Kiskali kann mit Essen oder auf nüchternen Magen eingenommen werden.

    Im Vergleich zum Fasten beeinflusst die Verwendung von Ribocyclob in Form von Filmtabletten in einer Einzeldosis von 600 mg mit fettreichen, fettreichen Nahrungsmitteln nicht die Rate und das Ausmaß der Absorption des Ribocyclus (CmOh CEO: 1,00; 90% CI: 0,898, 1,11; AUCinf SGS: 1,06; 90% CI: 1,01, 1,12).

    Medizinische Produkte. Auswirkungen auf den pH-Wert von Magensaft

    Ribocyclib ist bei pH 4,5 oder niedriger und in einer biologischen Umgebung (bei pH 5,0 und 6,5) sehr gut löslich. Die gleichzeitige Anwendung des Kiskali-Präparats mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen, wurde in klinischen Studien nicht untersucht; Weder in der populationspharmakokinetischen Analyse noch in der Modellierung mit PBMC-Modellen trat jedoch eine Anomalie der Ribosylibriabsorption auf.

    Prognostizierte Arzneimittelwechselwirkungen

    Antiarrhythmika und andere Arzneimittel, die in der Lage sind, die Interessen zu verlängern QT

    Es sollte die gleichzeitige Verwendung von Kiskaly-Medikamenten mit Medikamenten mit bekannter Fähigkeit zur Verlängerung des Intervalls vermieden werden QTwie Antiarrhythmika. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung der folgenden Antiarrhythmika (einschließlich, aber nicht beschränkt auf): AmiodaronDisopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol; andere Medikamente, die das Intervall verlängern QT (einschließlich, aber nicht beschränkt auf): ChloroquinHalofantrin, Clarithromycin, HaloperidolMethadon, Moxifloxacin, Bepridil, Pimozid und Ondansetron intravenös verabreicht.

    Spezielle Anweisungen:

    Neutropenie

    Bei Patienten, die in einer klinischen Phase-III-Studie Kiskaly in Kombination mit Letrozol erhielten, war die häufigste HLP eine Neutropenie (74,3%). Bei 59,6% der Patienten wurde eine Abnahme der Neutrophilen des Grades 3 oder 4 (basierend auf Labordaten) beobachtet.

    Bei Patienten mit Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 betrug die mediane Zeit bis zur Entwicklung der Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 16 Tage. Die mediane Zeit vor der Auflösung der Neutropenie ≥ 3 Grad (vor der Normalisierung oder Reduktion auf <3 Grad) war 15 Tage in der Behandlungsgruppe mit Kiskali in Kombination mit Letrozol. Der Schweregrad der Neutropenie hing von der Konzentration ab. Bei Patienten, die Kiskaly in Kombination mit Letrozol in einer klinischen Phase-III-Studie erhielten, wurde bei 1,5% der Patienten eine Entwicklung einer febrilen Neutropenie festgestellt. Der Patient muss unbedingt vom Arzt über die Notwendigkeit der dringenden Meldung von Fieber informiert werden.

    Vor Beginn der Therapie mit Kiskali sollte die EICHE durchgeführt werden. Die Kontrolle der UAC alle 2 Wochen ist für die ersten 2 Zyklen, zu Beginn jedes der nächsten 4 Zyklen und dann entsprechend den klinischen Indikationen notwendig.

    Bei schwerer Neutropenie kann es notwendig sein, die Einnahme von Kiskali vorübergehend zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder das Medikament vollständig abzubrechen. Tabelle 2 Siehe Abschnitt "Dosierung und Verabreichung". Bei Patienten mit Entwicklung von Neutropenie 1 oder 2 Grad, ist eine Korrektur der Dosis von Kiskaly nicht erforderlich. Bei Patienten mit Entwicklung von Neutropenie Grad 3 ohne Fieber sollte die Verwendung von Kiskali Vorbereitung vor der Wiederherstellung auf ≤ 2 Grad vorübergehend abgebrochen werden, und dann bei der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn die Neutropenie des Grades 3 ohne Fieber wieder auftritt, sollte die Anwendung des Kiskali-Präparats vor der Wiederherstellung des Indikators vorübergehend abgebrochen und dann in einer Dosis wieder aufgenommen werden, die auf das nächste Niveau reduziert ist. Bei Patienten mit febriler Neutropenie Grad 3 (ACH von 500 bis <1000 / mm3 bei einer einzelnen Episode von Fieber> 38,3 ° C (oder) über 38 ° C für> 1 Stunde und / oder gleichzeitig mit einer Infektion) oder bei Patienten mit Entwicklung einer Neutropenie Grad 4 sollte die Anwendung von Kiskali vorübergehend unterbrochen werden, bis die Neutropenie wiederhergestellt ist ≤ 2 Grad, dann sollte es in einer auf das nächste Niveau reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.

    Hepatobiliäre Toxizität

    In der klinischen Phase-III-Studie wurde eine Erhöhung der Aktivität von Transaminasen beobachtet. Es wurde berichtet, dass die Aktivität von ALT (10,2% gegenüber 1,2%) und Aktivität anstieg HANDLUNG (6,9% vs. 1,5%) Grad 3 oder 4 in den Gruppen, die das Kiskaly-Präparat in Kombination mit Letrozol plus Placebo plus erhielten Letrozol beziehungsweise.

    In der klinischen Phase-III-Studie und Studie Pfund Phase mit Kiskaly Vorbereitung in Kombination mit Letrozol Erhöhung der ALT-Aktivität oder Aktivität HANDLUNG 3 oder 4 Grad wurden in 83,8% (31/37) der Fälle während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet. Wie berichtet, in den meisten Fällen, eine Erhöhung der ALT-Aktivität und HANDLUNG wurde ohne eine Erhöhung der Bilirubinkonzentration beobachtet. Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALT / AST-Aktivität der Grade 3 oder 4 betrug die mediane Zeit bis zur Entwicklung dieser Reaktion 57 Tage in der Kiskaly-Präparationsgruppe in Kombination mit Letrozol.Die mittlere Zeit vor der Auflösung dieser Reaktion (vor der Normalisierung oder ≤ 2 Grad) war 24 Tage in der Kiskaly-Präparationsgruppe in Kombination mit Letrozol. Gleichzeitige Erhöhung der ALT Aktivität oder Aktivität HANDLUNG mehr als dreimal höher als IGN und die Gesamtbilirubinkonzentration ist mehr als doppelt so hoch wie IGN. mit einer normalen Konzentration von alkalischer Phosphatase und in Abwesenheit von Cholestase wurde bei 4 (1,2%) Patienten beobachtet; Alle Patienten normalisierten sich innerhalb von 154 Tagen nach dem Drogenentzug.

    FTC sollte vor Beginn der Kiskaly-Therapie durchgeführt werden. Die Kontrolle der FTC wird alle 2 Wochen für die ersten 2 Zyklen, zu Beginn jedes der nächsten 4 Zyklen und dann entsprechend den klinischen Indikationen durchgeführt.

    Wenn die Aktivität der Transaminasen deutlich erhöht ist, kann es erforderlich sein, vorübergehend die Einnahme zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder das Kiskali-Präparat vollständig abzubrechen (vgl. Tisch 3 des Abschnitts "Anwendung und Dosierung". Empfehlungen für Patienten mit einem anfänglichen Anstieg der ACT / ALT-Aktivität ≥ 3 Grad sind nicht festgelegt.

    Für Patienten mit erhöhter Aktivität HANDLUNG und / oder ALT im Vergleich zum Ausgangswert (vor Beginn der Behandlung) ohne Erhöhung der Konzentration von Gesamt-Bilirubin (OB) mehr als 2 × VNN, sind die folgenden Dosisänderungen und Gebrauchsanweisungen dargestellt:

    Bei 1 Grad (erhöhte Aktivität HANDLUNG und / oder ALT von> VGN bis 3 xVGN) Korrektur der Dosis von Kiskaly ist nicht erforderlich.

    Bei Patienten mit Ausgangswerten von <2 Grad (erhöhte Aktivität HANDLUNG und / oder ALT von <VGN bis 3xVGN) - wenn sich der 2. Grad entwickelt (erhöhte Aktivität HANDLUNG und / oder ALT von> 3 bis 5xVGN), sollte die Kiskaly-Zubereitung vorübergehend auf ≤ des ursprünglichen Grades zurückgezogen werden, dann sollte die Anwendung mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Wenn sich die 2-Grad-Behandlung wiederholt, wird die Verwendung von Kiskaly-Präparat in a Dosis reduziert auf das nächste Level sollte wieder aufgenommen werden.

    Bei Patienten mit Ausgangswerten entsprechend Grad 2 (erhöhte Aktivität HANDLUNG und / oder ALT von> 3 bis 5xVGN) - wenn der 2. Grad beibehalten wird, ist ein zeitweiser Entzug der Kiskali-Zubereitung nicht erforderlich.

    Bei Patienten mit Entwicklung von Grad 3 (erhöhte Aktivität von ALT und / oder HANDLUNG von> 5 bis 20xVGN) - die Verwendung der Kiskaly-Zubereitung sollte vorübergehend auf die Werte von ≤ des Anfangsgrads abgebrochen werden, dann sollte die Anwendung mit einer auf die nächste Stufe reduzierten Dosis fortgesetzt werden. Wenn sich der Grad 3 wiederholt entwickelt, sollte das Medikament abgebrochen werden.

    Bei Patienten mit Entwicklung des 4. Grades (erhöhte Aktivität von ALT und / oder HANDLUNG > 20хВНН) die Vorbereitung von Kiskaly sollte annulliert werden.

    Für Patienten mit einer Kombination aus erhöhter Aktivität HANDLUNG und / oder ALT zusammen mit einer Erhöhung der Konzentration von Gesamt-Bilirubin in Abwesenheit von Cholestase, die folgenden Dosisänderungen und Anweisungen für die Verwendung:

    Bei Patienten mit einer Konzentration von Gesamt-Bilirubin> 2 × WGH im Foyer der ALT-Aktivität und / oder HANDLUNG > 3хВГН, unabhängig von der anfänglichen Grad der Toxizität, sollte die Zubereitung von Kiskali abgebrochen werden.

    Dehnung ist interessant QT

    In einer klinischen Phase-III-Studie zeigte eine Überprüfung der EKG-Daten (basierend auf dem Durchschnitt der drei EKGs), dass bei einem Patienten (0,3%) der Wert lag QTcF Nachdem das Ausgangsniveau> 500 ms betrug, stieg das Intervall bei 9 Patienten (2,7%) an QTcF > 60 ms vom Referenzpegel. Es wurden keine Fälle von ventrikulärer Tachykardie vom Typ "Pirouette" berichtet.

    Vor Beginn der Behandlung sollte ein EKG durchgeführt werden. Die Behandlung mit Kiskaly sollte nur bei Patienten mit Dauer begonnen werden QTcF weniger als 450 ms. Wiederholtes EKG muss ungefähr am 14. Tag des ersten Zyklus und zu Beginn des zweiten Zyklus durchgeführt werden, dann entsprechend den klinischen Indikationen.

    Kontrollieren Sie den Elektrolytgehalt (einschließlich Kalium, Kalzium, Phosphat und Magnesium) im Serum vor der Behandlung, zu Beginn der ersten 6 Zyklen und dann entsprechend den klinischen Indikationen. Vor Beginn der Therapie mit Kiskali ist es notwendig, Änderungen im Elektrolytgehalt zu korrigieren.

    Vermeiden Sie die Verwendung des Medikaments bei Patienten mit einem signifikanten Risiko der Verlängerung des Intervalls QTc, einschließlich:

    - Verlängerungssyndrom QT;

    - unkontrollierte oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich kürzlichen Myokardinfarkts, chronischer Herzinsuffizienz, instabiler Angina und Bradyarrhythmie;

    - Änderungen im Elektrolytgehalt.

    Es sollte die Verwendung von Kiskaly Drogen mit Medikamenten, die in der Lage sind, das Intervall zu verlängern, zu vermeiden QTc und / oder sind potente Inhibitoren des Isoenzyms CYP3EIN. da dies zu einer klinisch signifikanten Verlängerung des Intervalls führen kann QTcF. Wenn ein Intervall erkannt wird QT kann eine vorübergehende Entzug der Dosis, eine Verringerung der Dosis oder eine vollständige Entnahme des Kiskali-Präparats erfordern (vgl. Tabelle 4 des Abschnitts "Anwendung und Dosierung".

    Mit einer Verlängerung im EKG QTcF>480 ms:

    - Die Behandlung mit dem Medikament Kiskaly sollte abgebrochen werden.

    - Wenn das Intervall QTcF sinkt auf <481 ms, sollte die Einnahme des Medikaments in der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden.

    - Wenn das Intervall QTcF erneut auf ≥481 ms erhöht, sollte der Einsatz des Kiskali - Präparates auf eine Länge von ca QTcF <481 ms, dann sollte die Anwendung in einer auf das nächste Niveau reduzierten Dosis fortgesetzt werden.

    Mit Länge QTcF > 500 ms in mindestens 2 separaten EKG-Studien sollten folgende Maßnahmen ergriffen werden:

    - vorübergehend die Behandlung mit Kiskaly stoppen.

    - ob QTcF verringert auf <481 ms, kann die Anwendung mit einer auf das nächste Niveau reduzierten Dosis fortgesetzt werden.

    Wenn das Intervall verlängert wird QTcF bis zu mehr als 500 ms oder das Vorhandensein von Veränderungen mehr als 60 ms vom Ausgangswert in Kombination mit ventrikulärer Pirouetten-Tachykardie oder polymorpher ventrikulärer Arrhythmie oder Symptomen / Anzeichen von schweren Arrhythmien sollte das Ciskali-Präparat dauerhaft abgesetzt werden.

    Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

    Die Droge Kiskali hat wenig Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und / oder Maschinen zu fahren. Die Patienten sollten bei der Verwaltung von Fahrzeugen und / oder Mechanismen vorsichtig sein, da sie während des Gebrauchs des Medikaments eine erhöhte Erschöpfung entwickeln können.

    Formfreigabe / Dosierung:Filmtabletten, 200 mg.
    Verpackung:Für 14 oder 21 Tabletten in einer Blisterpackung aus GGGFHE / PVC und Aluminiumfolie oder PA / Al / PVC und Aluminiumfolie. Für 3 Blisterpackungen zusammen mit Gebrauchsanweisung in einer Kartonschachtel.
    Lagerbedingungen:

    Bei einer Temperatur von nicht höher als 30 ° C.

    Von Kindern fern halten.

    Haltbarkeit:

    2 Jahre.

    Das Medikament sollte nicht nach dem Verfallsdatum verwendet werden.

    Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept
    Registrationsnummer:LP-004670
    Datum der Registrierung:25.01.2018
    Haltbarkeitsdatum:25.01.2023
    Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Schweiz
    Hersteller: & nbsp;
    Darstellung: & nbsp;NOVARTIS PHARMA LLCNOVARTIS PHARMA LLC
    Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;26.03.2018
    Illustrierte Anweisungen
      Anleitung
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