Amifostin - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

In der Formulierung enthalten

АТХ:

D.02 Zubereitungen mit weichmachender und schützender Wirkung

Pharmakodynamik:

Ein Prodrug wird zu 3 aktiven Thiolmetaboliten metabolisiert, wodurch die Zytotoxizität reduziert wird. Es bindet an die reaktiven Metaboliten von Cisplatin, Mitomycin und Alkylierungsmitteln und neutralisiert diese als Radikalfänger. Diese Effekte sind in normalen Geweben ausgeprägter als im Tumor, was auf eine höhere Phosphataseaktivität, pH-Wert und bessere Vaskularisierung von normalem Gewebe zurückzuführen ist, was zu deren selektivem Schutz führt und das Risiko von beobachteten hämato-, nephro-, neuro- und ototoxischen Reaktionen verringert während der Chemotherapie und Strahlentherapie.

Pharmakologische Wirkungen

Zytoprotektiv.

Pharmakokinetik:

VD - 0,1 l / kg. Nach intravenöser Verabreichung werden sie nach 5-8 Minuten in den Zellen des Knochenmarks nachgewiesen. Unter der Wirkung von AF wird die Biotransformation von bis zu drei aktiven Thiolmetaboliten, die zu inaktiven Disulfidmetaboliten abgebaut werden, einer Biotransformation unterzogen. T1 / 2 (Verteilung) - weniger als 1 Minute, T1 / 2 (Beseitigung) - 8 Minuten (nach 6 Minuten nach der Injektion verbleiben weniger als 10% der verabreichten Dosis im Plasma). Cmax - 200 μmol / l, Cmax des aktiven Metaboliten WR-1065 (freies Thiol) - 35 μmol / l. Innerhalb von 1 Stunde nach der Infusion in einer Dosis von 740-910 mg / m² für 15 Minuten und Jet intravenöse Verabreichung in einer Dosis von 150 mg / m² beträgt die Freisetzung der unveränderten Substanz, deren Disulfid- und Thiolmetaboliten im Urin 0,69%, 2,22 % bzw. 2,64% der verabreichten Dosis. Cl - 2 l / min. Die Eliminierung erfolgt hauptsächlich durch schnellen Stoffwechsel in Geweben und Nieren.

Indikationen:

Verhinderung der hämatotoxischen Wirkung durch DNA-bindende Chemotherapeutika; Prävention der nephrotoxischen, neurotoxischen und ototoxischen Wirkung im Zusammenhang mit der Basistherapie mit Platinmedikamenten.

ICD-10

XIX.T51-T65.T56 Toxizität von Metallen

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit (einschließlich der Verbindungen von Aminothiol). Dehydration (Korrektur vor der Behandlung mit Amifostin ist notwendig). Arterielle Hypotension (Korrektur vor der Behandlung mit Amifostin ist notwendig). Schwangerschaft, Stillzeit.

Vorsichtig:

Es wird nicht empfohlen, sich zu bewerben Amifostin mit schweren Verletzungen der Leber und Nieren.

Es wird nicht empfohlen, sich zu bewerben Amifostin bei Kindern und Patienten älter als 70 Jahre, da die Erfahrung mit der Verwendung dieser Patientengruppen nicht ausreicht.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Empfehlungen FDA-Kategorie C. Es wurden keine kontrollierten Studien an Menschen durchgeführt. Es muss auch das potenzielle Risiko berücksichtigt werden, das durch die Ernennung von Antitumormitteln verursacht wird. Amifostin embryotoxisch bei Verwendung in Kaninchen in einer Dosis, die 60% des empfohlenen Menschen entspricht. Bei Ratten dosisabhängig embryotoxisch und teratogen in Dosen über 200 mg / kg. Es wird empfohlen, die Anwendung von Antitumor, insbesondere kombinierter Chemotherapie in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, zu vermeiden. Bei Vorliegen von Indikationen ist es erforderlich, das Risiko und den Nutzen in Beziehung zu setzen und das mutagene und kanzerogene Potential dieser Wirkstoffe zu berücksichtigen.

Stillzeit

Es gibt keine Informationen über das Eindringen in die Muttermilch. Aufgrund der Ausscheidung anderer Antitumormedikamente mit Milch und des möglichen Risikos nachteiliger Auswirkungen auf das Kind während der Behandlung mit Amifostin wird empfohlen, das Stillen abzubrechen.

Dosierung und Verabreichung:

Prophylaxe der Nephrotoxizität (Cisplatin-induziert, in der Behandlung von fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, nicht-germogenen Tumoren).

Intravenös tropfen (für 15 Minuten) bis 910 mg / m2 einmal täglich für 30 Minuten vor der Einführung von Cisplatin.

Intravenöse Tropfen auf 740 mg / m2 einmal täglich mit einer Cisplatin-Dosis von weniger als 100 mg / m2.

Bei einer signifikanten Senkung des Blutdrucks wird empfohlen, die Infusion von Amifostin zu unterbrechen. Wenn der Blutdruck innerhalb von 5 Minuten wieder auf den Ausgangswert gebracht wird und keine klinischen Symptome vorliegen, kann die Infusion in voller Dosis fortgesetzt werden. Andernfalls sollte die Dosis von Amifostin in den nachfolgenden Behandlungszyklen auf 740 mg / m2 reduziert werden.

Mit einer Chemotherapie auf der Basis von Cisplatin, die Zugabe von Amifostin im Vergleich zu der Kontrolle (Chemotherapie allein) ermöglicht es, die ursprüngliche GFR zu erhalten (und nicht um 30% oder mehr zu reduzieren - von 108 auf 80 ml / min), reduzieren die Inzidenz von Hypomagnesiämie bis 17% (vs.69%), reduzieren den Unterschied in der Mikroalbuminurie vor und am 2., 4., 6., 10. und 14. Tag nach der Behandlung und die Konzentration von N-Acetyl-β-D-Glukase im Urin am 4., 6. 10. und 14. Tag nach dem ersten Zyklus der Therapie (unabhängig von der Art des Tumors), der Schwere der Hyperkreatininämie und erhöhen die Clearance von Kreatinin (und ≥40%), ohne die Wirksamkeit der Chemotherapie zu beeinflussen.

Prävention von Xerostomie, induziert durch Strahlentherapie.

Intravenös tropfen (für 3 Minuten) bei 200 mg / m2 einmal täglich für 15-30 Minuten vor der Sitzung der Strahlentherapie.

Amifostin reduziert die Inzidenz von moderater und schwerer Xerostomie bei der adjuvanten Strahlentherapie bei Kopf- und Halstumoren, wenn das Bestrahlungsfeld einen signifikanten Anteil der Parotisspeicheldrüsen erfasst.

Bei Strahlentherapie von Tumoren der Kopf-Hals-Organe (die gesamte fokale Dosis von 50-70 Gy) Amifostin reduziert die Inzidenz von chronischen Xerostomie Grad II und höher während 2 Jahren Beobachtung von 70 auf 57,5% (ohne die Wirksamkeit der Behandlung zu beeinflussen), akute Xerostomie Grad III - von 45 bis 39,3%, jeder Grad - von 100 bis 93, 9%.

Prävention von Myelotoxizität induziert durch Antitumormittel bei der Behandlung von gemeinsamen nicht-keimogenen Tumoren mit der Kombination von Cyclophosphamid und Cisplatin, sowie mit hohen Dosen von Cisplatin in Kopf-Hals-Tumoren, Carboplatin bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Kombination von Carboplatin mit Strahlentherapie für Kopf-Hals-Tumoren.

Intravenöse Infusion (für 15 Minuten) in einer Dosis von 910 mg / m2 einmal täglich für 30 Minuten vor der Einführung von Cisplatin.

Bei einer signifikanten Senkung des Blutdrucks wird empfohlen, die Infusion von Amifostin zu unterbrechen. Wenn der Blutdruck innerhalb von 5 Minuten wieder auf den Ausgangswert gebracht wird und ohne klinische Symptome, kann die Infusion in einer vollen Dosis fortgesetzt werden. Andernfalls sollte die Dosis von Amifostin in den nachfolgenden Behandlungszyklen auf 740 mg / m2 reduziert werden.

Bei Chemotherapie mit Cisplatin (75 mg / m2 pro Woche) Amifostin reduziert die Häufigkeit von Thrombozytopenien Grad III-IV (von 2,9 auf 0,5%), Neutropenie Grad IV und / oder Infektionen, die eine Antibiotikatherapie erfordern, die Dauer des Krankenhausaufenthaltes und die Dauer der Antibiotikatherapie, ohne die Wirksamkeit der Chemotherapie zu beeinträchtigen.

Amifostin hat keinen signifikanten Effekt auf die Schwere der hämatologischen Toxizität bei Monotherapie mit Carboplatin.

Amifostin, das verwendet wird, um hämatologische Toxizität zu verhindern, die durch die Kombination von Paclitaxel und Carboplatin bei der Behandlung von Eierstockkrebs verursacht wird, reduziert die Inzidenz von Thrombozytopenie Grad III bis IV von 3,3 bis 0,6%, Grad III-IV Neutropenie von 37,9 bis 31, 3%, schwere Mukositis - von 15,4 bis 4,7% und Neurotoxizität von III-IV Grad - von 7,2 bis 3,7% (ohne die Inzidenz von Leukopenie, Anämie und mediane Zeit bis zur Progression zu beeinflussen).

Mit kombinierter Radiochemotherapie (Kombination von Paclitaxel und Carboplatin), nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Amifostin reduziert die Zahl der Neuerkrankungen von Ösophagitis Grad III-IV von 84,4 bis 38,9% und akute pulmonale Toxizität von III-IV Grad - von 56,3 bis 19,4% (ohne die Häufigkeit der Antworten zu beeinflussen).

Prävention von Cisplatin-induzierter Neurotoxizität.

Intravenöse Infusion (für 15 Minuten) in einer Dosis von 910 mg / m2 einmal täglich für 30 Minuten vor der Einführung von Cisplatin.

Laut experimentellen Daten Amifostin kann die Antitumoraktivität von Cisplatin beeinflussen, und daher wird es nicht empfohlen, es für potentiell heilbare Tumore zu verwenden (außer für klinische Studien). In der gleichen Zeit Cisplatin in Kombination mit Cyclophosphamid beeinflusst nicht die Wirksamkeit bei Eierstockkrebs und in Kombination mit Vinblastin - mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.

Amifostin verhindert die Entwicklung einer schweren Cisplatin-induzierten Neuropathie (einschließlich subklinischer Neurotoxizität), reduziert seine Schwere und Ototoxizität, wenn es mit Cisplatin behandelt wird.

Prävention von Mukositis in Kombination Radiochemotherapie.

Intravenös tropfen (innerhalb von 15 Minuten) in einer Dosis von 300 mg / m2 einmal täglich (einen Tag vor der Strahlentherapie).

In der Behandlung von bösartigen Tumoren Amifostin (im Vergleich zu Placebo) leicht reduziert die Entwicklung von schwerer und leichter Mukositis und etwa vergleichbar in der Wirksamkeit mit Pasten oder Pastillen mit Antibiotika, hydrolytischen Enzymen und Eisscheiben.

Myelodysplastisches Syndrom (Behandlung in Kombination mit anderen Mitteln, zB mit Erythropoietin, Topotecan, Etoposid, Cytarabin).

Intravenöser Bolus (für 15 Minuten) in einer Dosis von 200 mg / m2 3 mal pro Woche für 3 Wochen mit einer anschließenden Pause von 2 Wochen (in Kombination mit anderen Mitteln).

Verwenden Sie bei Kindern

Effizienz und Sicherheit wurden nicht untersucht.

Nebenwirkungen:

Aus dem kardiovaskulären System: arterielle Hypotonie, Vorhofflimmern (Flattern), supraventrikuläre Tachykardie, vorübergehende Hypertonie. Es ist möglich, sowohl systolischen und diastolischen Blutdruck zu reduzieren, die von Apnoe, Dyspnoe, Hypoxie, Tachykardie, Bradykardie, Extrasystole, Schmerzen in der Brust, Myokardischämie und Anfällen begleitet werden können. In seltenen Fällen, während und nach der Hypotonie OPN, Myokardinfarkt Atmung und Herz stoppen. Mit einer signifikanten Abnahme der SBP (um 20 mm Hg mit einem anfänglichen arteriellen Druck von weniger als 100 mm Hg, 25 bei 100-119 mm Hg, 30 bei 120-139 mm Hg, 40 für 140-179 mm Hg, 50 für die anfängliche Arteriendruck mehr als 180 mm Hg), wird empfohlen, die Infusion von Amifostin zu stoppen, den Patienten in die Trendelenburg-Position zu bringen und eine 0,9% ige Lösung von Natriumchlorid intravenös in eine andere Vene zu tropfen).Wenn der Druck für 5 Minuten normalisiert ist und keine klinischen Symptome auftreten, können Sie die Infusion fortsetzen und die volle Dosis eingeben. Andernfalls ist es notwendig, die Dosis zu reduzieren und dann bis zu 740 mg / m2 einzuführen.

Aus dem Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, metallischen Geschmack im Mund, Schluckauf. Vom Nervensystem: Bewusstlosigkeit, Krämpfe, Ohnmacht, ausgeprägte Benommenheit, Schwindel. Dermatologisch: Hautausschläge. Überempfindlichkeit (Patienten, die gegenüber anderen Aminothiol-Wirkstoffen überempfindlich sind, können überempfindlich auf Amifostin reagieren): allergische, anaphylaktoide, schwere Hautreaktionen.

Es ist notwendig, die Haut des Patienten vor jeder Verabreichung von Amifostin zu untersuchen, wobei Hautreaktionen, die durch das Arzneimittel induziert werden, von einer anderen Ätiologie und Strahlungsdermatitis unterschieden werden. In unklaren Fällen (wenn erythematöse, bullöse oder ödematische Läsionen außerhalb der Bestrahlungs- oder Infusionsstelle auftreten an den Handflächen oder Fußsohlen sollte die Behandlung mit Amifostin abgesetzt werden. Beratung durch Hautbiopsie und Dermatologen wird empfohlen. Eine erneute Behandlung mit Amifostin kann nur nach gründlicher klinischer und dermatologischer Untersuchung erfolgen. Die Behandlung von Hautreaktionen ist symptomatisch.

Kanzerogenität: Es wurden keine langwierigen Tierversuche durchgeführt, aber In-vitro- und In-vivo-Studien deuten darauf hin, dass das Arzneimittel vor genotoxischen Wirkungen von Antitumorwirkstoffen und der krebserzeugenden Wirkung der Strahlentherapie schützen kann. Amifostin ist im Ames-Test und Mikronukleus-Test bei Mäusen nicht mutagen, aber freie Thiol-Metaboliten sind im Ames-Test und in vitro-Maus-Tests mutagen, zeigen im Mikronukleustest bei Mäusen keine mutagene Wirkung und sind für menschliche Lymphozyten nicht klastogen. In-vitro- und In-vivo-Studien legen nahe, dass Amifostin kann gegen die mutagene Wirkung von Antitumormitteln schützen.

Andere: Hypokalzämie, Fieber, Niesen, ungewöhnliche Hitze- oder Kälteempfindungen, Rötung des Gesichts oder des Halses, Schluckauf, verminderte Kalziumkonzentration im Blutplasma.

Überdosis:

Nicht beschrieben. Das wahrscheinlichste klinische Symptom ist Hypotonie. Bei hohen Dosen können sich Angstzustände und reversibler Harnverhalt entwickeln.

Behandlung: Infusion (0,9% Natriumchloridlösung) und Erhaltungstherapie.

Interaktion:

Antihypertensive Medikamente oder Medikamente, die den Blutdruck senken, β-Blocker, Aldesleukin, Alprostadil, AmantadinAllgemeinanästhetika, Antidepressiva, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Antihypertensiva, Benzodiazepine zur Prämedikation, langsame Kalziumkanalblocker, Bret Tosylat, Bromocriptin, Haloperidol, Hydralazin, Deferoxamin (mit intravenöser Verabreichung in einer Dosis von mehr als 15 mg / kg pro Tag), Diuretika, Droperidol, ACE-Hemmer, CabergolinCalcium-haltige Infusionslösungen, Carbidopa, Quetiapin, Gadopentetsäure, Clozapinkontrastierende paramagnetische und kontrastreiche superparamagnetische Mittel, Levodopa, Lidocain (zur systemischen Anwendung), Loxapin, Magnesiumsulfat (zur parenteralen Verabreichung), Mirtazapin, Molindon, narkotische Analgetika, Natrium-Calcium-EdetatNitrate, Nitrite, Olanzapin, PaclitaxelPentamidin, PentoxifyllinPimozid, Pramipexol, Procainamid, Propofol, Protaminsulfat (mit sehr schneller Einführung), Ranitidin, BismuttricalciumdicitratRöntgenkontrastmittel wasserlösliche Arzneimittel, organische Iodide (mit intravaskulärer Anwendung), Risperidon, RituximabRopinirol, Thioxanthene, TizanidinTokainid, Tolcapon, thrombolytische Mittel, Phenothiazine, Chinidin, Ethanol ρ - Amifostin kann Hypotonie verursachen. Es ist notwendig, blutdrucksenkende oder blutdrucksenkende Mittel 24 Stunden vor der Verabreichung von Amifostin abzubrechen. Wenn eine Stornierung nicht möglich ist, nicht eingeben Amifostin.

Amifostin kann nicht mit anderen Lösungsmitteln verdünnt werden, mit Ausnahme von 0,9% Natriumchloridlösung.

Amifostin ist pharmazeutisch inkompatibel mit Amphotericin, Acyclovir, Ganciclovir, Hydroxyzin, Miconazol, Minocyclin, Prochlorperazin, Chlorpromazin, Cefoperazon und Cisplatin, wenn es durch den Y-Splitter infundiert wird.

Amifostin senkt die Nierenclearance von Carboplatin, erhöht seine AUC und T1 / 2 (um 64%).

Spezielle Anweisungen:

Überwachung des Blutdrucks (alle 5 Minuten bei der Prävention von Nephrotoxizität, vor und nach der Infusion bei der Verhinderung von post-Strahlung Xerostomie), die Konzentration von Kalzium im Blut (bei Patienten anfällig für Hypokalzämie, zum Beispiel bei nephrotischem Syndrom oder wiederholt Verabreichung von Amifostin), Wasserhaushalt (bei Kombination von Amifostin mit einer Chemotherapie, die zu schwerem Erbrechen führt), Überempfindlichkeitsreaktionen vor, während und nach der Infusion.

Die Verwendung des Arzneimittels in Dosen über 1300 mg / m2 pro Tag wurde nicht untersucht. Effizienz und Sicherheit wurden nicht untersucht.

Vor der intravenösen Verabreichung werden 9,7 ml einer 0,9% igen Natriumchloridlösung zum Inhalt der Ampulle gegeben und eine Lösung mit einer Konzentration von 50 mg / ml wird hergestellt, die vor der Infusion mit 0,9% iger Natriumchloridlösung verdünnt wird.

Amifostin wird 30 Minuten vor der Chemotherapie intravenös getropft (für 15 Minuten). Bei längeren Infusionen treten häufiger Nebenwirkungen auf.

Vor der Strahlentherapie von malignen Tumoren der Kopf-Hals-Organe Amifostin 15-20 Minuten vor der Sitzung in einen Jet (für 3 Minuten) injiziert.

Vor der Infusion von Amifostin ist eine vollständige Flüssigkeitszufuhr des Patienten erforderlich.

Weil das Amifostin schwere Übelkeit und Erbrechen verursachen kann, ist eine Prophylaxe mit Antiemetika erforderlich (z. B. Kombinieren einer intravenösen Verabreichung von Dexamethason in einer Dosis von 20 mg und eines Serotoninantagonisten oder anderer Mittel, abhängig von der Chemotherapie).

Weil das Amifostin kann vorübergehende Hypotonie verursachen, vor seiner Einführung ist es notwendig, den Patienten vollständig zu hydratisieren. Während der Infusion sollte es in Rückenlage sein. Der arterielle Druck wird alle 5 Minuten gemessen (besonders vorsichtig bei Patienten, die eine antihypertensive Behandlung erhalten, da ihre Aufhebung und intravenöse Hydratation einen Anstieg des Blutdrucks verursachen kann). Mögliche Entwicklung von Hypotonie sowohl während als auch unmittelbar nach der Infusion.

Die Abteilung sollte Geräte und Medikamente haben (Adrenalin, Sauerstoff), notwendig für die Linderung von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen.

Es ist notwendig, die Haut des Patienten vor jeder Injektion von Amifostin während und nach der Infusion zu untersuchen - eine gründliche Untersuchung auf den Nachweis von Hautreaktionen.

Das potentielle Risiko und der Nutzen von Amifostin in der kardiovaskulären Pathologie in einer Anamnese (Arrhythmie, CHF, CHD), Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken in der Anamnese sollten korreliert werden (Sicherheit der Amifostinverwendung in dieser Kategorie von Patienten ist nicht definiert), mit Prädisposition für Hypokalzämie, zum Beispiel bei nephrotischem Syndrom (sorgfältige Überwachung der Ca2 + -Konzentration ist notwendig), Prädisposition für Übelkeit oder Erbrechen (Prämedikation mit Antiemetikum, insbesondere in Kombination mit Erbrechen und sorgfältige Überwachung des Wasserhaushalts), mit Nieren- oder Leberinsuffizienz, Alter über 70 Jahre.

Erfahrungen mit Amifostin bei Patienten über 70 Jahren sind begrenzt: Es wurden keine Studien durchgeführt, Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht bestimmt. Es sollte mit Vorsicht verwendet werden, bedenken Sie, dass kardiovaskuläre Pathologie in diesem Alter nicht ungewöhnlich ist.

Eine Lösung mit einer Konzentration von 50 mg / ml ist 5 Stunden bei Raumtemperatur (25ºC) und 24 Stunden in einem Kühlschrank (2-8ºC) stabil. Nach weiterer Verdünnung während der Lagerung in Polyvinylchloridkapazität ist das Präparat 5 Stunden bei Raumtemperatur und 24 Stunden im Kühlschrank stabil. Nicht bei Trübung oder Sedimentation verwenden!

Anleitung

Amifostin (Amifostinum)