Letrozol - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat 45,00 mg, Natriumcarboxymethylstärke 13,00 mg, mikrokristalline Cellulose 24,50 mg, Hypromellose 2,00 mg, Siliciumdioxidkolloid 2,00 mg, Magnesiumstearat 1,00 mg.

Zusammensetzung der Filmhülle: weißes Instachout IC-S-010 (Hypromellose 1,8 mg, Macrogol-6000 0,36 mg, Talk 0,09 mg, Titandioxid 0,75 mg) - 3,00 mg.

Beschreibung:

Runde bikonvexe Tabletten, überzogen mit einem Filmüberzug, weiß.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel, Östrogensynthesehemmer

ATX: & nbsp;

L.02.B.G.04 Letrozol

L.02.B.G Enzym-Inhibitoren

Pharmakodynamik:

Ein antineoplastischer Wirkstoff, ein nichtsteroidaler selektiver Aromatasehemmer, ein Enzym für die Synthese von Östrogenen, wirkt antiöstrogen. Bei postmenopausalen Frauen werden Östrogene vorwiegend mit dem Aromatase - Enzym gebildet, das Androgene, die in den Nebennieren synthetisiert werden (Androstendion und Androstendion), umwandelt Testosteron), in Östrone und Estradiol. Letrozol reduziert die Aromatase-Aktivität aufgrund der hochspezifischen kompetitiven Bindung an die prosthetische Gruppe dieses Enzyms - Häm-Cytochrom P450. Infolgedessen ist die Synthese von Östrogenen sowohl in peripheren als auch in Tumorgeweben blockiert.

Die tägliche Einnahme von Letrozol in einer täglichen Dosis von 0,1 bis 5 mg führt zu einer Abnahme der Konzentration von Estradiol, Estron und Estronsulfat im Blutplasma um 75 bis 95% der Grundlinie. Die maximale Unterdrückung der Synthese von Östrogenen wird erreicht am 2. - 3. Tag der Therapie mit dem Medikament und wird während der gesamten Behandlung beibehalten.

Bei Frauen mit Östrogen-abhängigen bösartigen Brusttumoren, die während der Menopause entwickelt wurden, führt das Medikament, das die Konzentration von zirkulierenden Östrogenen reduziert und ihre Synthese in Tumorgewebe unterdrückt, zu einer Regression von Tumoren (in 23 % der Fälle) und eine Verringerung der Anzahl der Rückfälle und Todesfälle.

Adjuvante Therapie mit Letrozol frühen Stadien von Brustkrebs reduziert das Risiko einer Progression, erhöht das krankheitsfreie Überleben für 5 Jahre, verringert das Risiko der Entwicklung eines Tumors einer anderen Brust.

Mit verlängerter adjuvanter Therapie reduziert Letrozol das Progressionsrisiko um 42%. Die Therapie mit Letrozol reduziert die Mortalität bei Patienten mit Lymphknotenbefall um 40%.

Mit hoher Spezifität in Bezug auf das Enzym Aromatase, Letrozol verursacht keine Störungen in der Synthese von Steroidhormonen in den Nebennieren, daher ist eine zusätzliche Verabreichung von Glucocorticoiden und Mineralocorticoiden nicht erforderlich. Die Unterdrückung der Biosynthese von Östrogenen führt nicht zur Anhäufung von Androgenen, die Vorstufen von Östrogenen sind. Vor dem Hintergrund der Therapie mit Letrozol gab es auch keine Veränderungen in den Konzentrationen von luteinisierenden und follikelstimulierenden Hormonen im Blutplasma wie Veränderungen der Schilddrüsenfunktion, Veränderungen des Lipidprofils, erhöhte Häufigkeit von Myokardinfarkten und Schlaganfällen.

Pharmakokinetik:

Absaugung und Verteilung:

Schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert; Bioverfügbarkeit - 99,9% (Nahrungsaufnahme verlangsamt die Absorptionsrate leicht). Die maximale Konzentration (C_m_Oh) im Blutplasma wird nach 1 Stunde nach Einnahme von Letrozol auf nüchternen Magen erreicht (Mittelwert C_m_Oh- 129 ± 20,3 nmol / l) und 2 Stunden nach Nahrungsaufnahme (Mittelwert C_m_Oh - 98,7 ± 18,6 nmol / l). Zur gleichen Zeit, der Grad der Absorption von Letrozol AUC (Die Fläche unter der "Konzentrations-Zeit" -Kurve) hängt nicht von der Nahrungsaufnahme ab.Verbindung mit Plasmaproteinen - 60% (55% mit Albumin). Die Konzentration in den Erythrozyten - 80% seines Inhalts im Plasma.

Die Zeit, um bei einer täglichen Dosis von 2,5 mg Letrozol eine Steady-State-Konzentration im Blutplasma zu erreichen, beträgt 2-6 Wochen. Die stationäre Konzentration in 1,5-2 Mal höher als auf der Grundlage von Daten berechnet, die nach einer Einzeldosis des Arzneimittels erhalten wurden, was eine gewisse Abweichung der Pharmakokinetik von der Linearität bei Langzeitbehandlung zeigt. Die Steady-State-Konzentration wird während der gesamten Therapie aufrechterhalten, es tritt jedoch keine Kumulation auf.

Das scheinbare Verteilungsvolumen während des stabilen Gleichgewichts beträgt 1,87 l / kg.

Metabolismus und Ausscheidung:

Es wird hauptsächlich in der Leber unter Beteiligung von Cytochrom-P450-Isoenzymen zu einem pharmakologisch inaktiven Carbinolderivat (4,4'-Methanol-Dibenzonitril) metabolisiert. Etwa 75% der Letrozoldosis werden über die Nieren in Form eines Glucuronids des Carbinolderivats ausgeschieden, etwa 9% in Form von nicht identifizierte Metaboliten und etwa 6% - unverändert; in geringerem Ausmaß wird durch den Darm ausgeschieden. Die Halbwertszeit (T_1/2) - ungefähr 48 Stunden.

Patienten bestimmter Altersgruppen: Pharmakokinetisch Parameter letrozola hängen nicht vom Alter des Patienten ab.

Mit Niereninsuffizienz Die Pharmakokinetik des Präparates ändert sich nicht.

Funktionsstörung der Leber: Bei leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Klassen A und B auf der Child-Pugh-Skala) die Mittelwerte AUC Sie gehen jedoch um 37% höher als bei Personen ohne Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit Leberzirrhose und schwerer Beeinträchtigung ihrer Funktion (Klasse C auf der Child-Pugh-Skala) AUC erhöht sich fast 2-fach, und die Gesamtclearance von Letrozol sinkt um 47%. Allerdings, angesichts der guten Die Verträglichkeit der hohen Dosen des Präparates (5-10 Milligramme / Tag), die Korrektion der Dosis ist nicht erforderlich.

Indikationen:

- Häufiger hormonabhängiger Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen (First-Line-Therapie).

- Frühe Stadien von invasivem Brustkrebs (Zellen mit Rezeptoren für Hormone) bei postmenopausalen Frauen (als adjuvante Therapie).

- Frühe Stadien des invasiven Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen nach Abschluss der Standard Adjuvans Tamoxifen-Therapie für 5 Jahre (als erweiterte adjuvante Therapie).

- Häufiger Brustkrebs in der Entwicklung von Rezidiven oder Progression der Krankheit bei postmenopausalen Frauen (natürliche oder künstlich induziert), die vorherige Therapie mit Antiöstrogenen erhalten.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Letrozol oder eine andere Komponente des Arzneimittels.

- Prämenopause.

- Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.

- Endokriner Status, der für die Fortpflanzungsdauer charakteristisch ist.

Vorsichtig:

- Schwere Leberinsuffizienz (Klasse C auf der Child-Pugh-Skala).

- Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance weniger als 10 ml / min).

- Simultane Anwendung mit starken Isoenzymen CYP3EIN4 und CYP2EIN6.

- Mangel an Lactase, Unverträglichkeit gegenüber Galaktose, Glucose-Galactose-Malabsorption.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Kontraindiziert, da für diese Patientenkategorie keine klinischen Studien vorliegen.

Nach den Ergebnissen der präklinischen Studien Letrozol hat eine embryotoxische und fetotoxische Wirkung, deshalb sollte der Patient im Falle einer Schwangerschaft während der Therapie mit dem Arzneimittel vor der potentiellen Gefahr einer fortgesetzten Behandlung mit Letrozol für den Fötus gewarnt werden.

Dosierung und Verabreichung:

Methode der Anwendung - innen. Nehmen Sie 2,5 mg einmal täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme täglich während des gesamten Krankheitsverlaufs ein.

Eine adjuvante Therapie mit Letrozol sollte für 5 Jahre oder bis zum Rückfall durchgeführt werden, eine verlängerte adjuvante Therapie mit Letrozol nach 5 Jahren Tamoxifen-Therapie sollte nicht bis zum Rückfall durchgeführt werden.

Im neoadjuvanten (präoperativen Zeitraum) sollte die Behandlung mit dem Medikament für 4-8 Monate fortgesetzt werden, um eine optimale Verringerung der Tumorgröße zu erreichen. Wenn der Tumor keine angemessene Reaktion auf die Behandlung erreicht, sollte das Medikament gestoppt werden, ist es notwendig, um die Frage der chirurgischen oder anderen Arten der Behandlung zu entscheiden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei leichten und mittelschweren Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (Klasse A oder B auf der Child-Pugh-Skala). Daten zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C auf der Child-Pugh-Skala) reichen nicht aus, und daher sollte die Anwendung des Arzneimittels bei solchen Patienten unter ständiger Überwachung des Arztes erfolgen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) ≥10 ml / min), eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Daten über die Verwendung bei Patienten mit einer Clearance von Kreatinin <10 ml / min reichen nicht aus.

Patienten im Alter ≥ 65 Jahre alt

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nebenwirkungen:

Die Nebenwirkungen sind in den meisten Fällen schwach oder mäßig ausgeprägt und sind hauptsächlich mit der Unterdrückung der Östrogensynthese verbunden.

Häufigkeit von Nebenwirkungen: sehr häufig - 1 von 10 Terminen (> 10% der Patienten), oft - 1/100 Termine (> 1% und <10%), selten - 1/1000 Termine (> 0,1% und < 1%), selten - 1/10000 Termine (> 0,01% und <0,1%), sehr selten - 1/10000 Verordnungen (<0,01%).

Aus dem Nervensystem: oft - Kopfschmerzen, Schwindel, ein Gefühl der chronischen Müdigkeit (Asthenie); selten - Angst, Nervosität, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörungen, Dysästhesien, Hypästhesie, Geschmacksstörungen, Hirndurchblutung, Depression, Parästhesien, Karpaltunnelsyndrom.

Von der Seite des Sehorgans: selten - Katarakt, Augenreizung, Sehbehinderung.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: selten - Gefühl Herzklopfen, Tachykardie, Thrombophlebitis der oberflächlichen und tiefen Venen, erhöhter Blutdruck, koronare Herzkrankheit (Angina, Myokardinfarkt, Herzversagen), Thromboembolie; selten - Embolie der Lungenarterie, Thrombose der Arterien, Schlaganfall.

Auf Seiten des Hämatopoiesesystems: selten, Leukopenie.

Von den Atemwegen, Brust und Mediastinum: selten - Kurzatmigkeit, Husten.

Aus dem Verdauungssystem: oft - Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, Durchfall, Anorexie, erhöhter Appetit; selten - Schmerzen im Bauch, Stomatitis, ein Gefühl der Trockenheit im Mund.

Aus der Leber und den Gallengängen: selten - erhöhte Aktivität von "Leber" Transaminasen; sehr selten - Hepatitis.

Aus der Haut und dem Unterhautgewebe: häufig - Alopezie, trockene Haut, vesikulärer und Psoriasis-ähnlicher Hautausschlag; Häufigkeit unbekannt - Angioödem, Lyell-Syndrom (toxisch epidermal Nekrolyse), Stevens-Johnson-Syndrom (malignes polymorphes exsudatives Erythem).

Aus dem Urogenitalsystem: selten - vaginale Trockenheit, Schmerzen in den Brustdrüsen, vaginale Blutungen, Leukorrhoe, häufiges Wasserlassen, Harnwegsinfektionen.

Vom Muskel-Skelett-System: sehr oft - Arthralgie; oft - Myalgie, Knochenschmerzen, Osteoporose, Knochenbrüche; selten - Arthritis; Häufigkeit ist unbekannt - ein Schnappfingersyndrom.

Allergische Reaktionen: häufig - Hautausschlag (einschließlich erythematöser und makulopapulöser), selten - Hautjucken, Nesselsucht, anaphylaktische Reaktionen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen): selten - Schmerzen in Tumorherden.

Andere: sehr oft - paroxysmale Hitzeempfindungen (Hitzewallungen); oft - periphere Ödeme, Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie; selten - Gewichtsverlust, vermehrtes Schwitzen, generalisierte Ödeme, trockene Schleimhäute, Durst, Fieber.

Überdosis:

Es gibt separate Berichte über Fälle von Überdosierung von Dozethozin. Spezifische Behandlungen für Überdosierung sind nicht bekannt; Symptomatische und unterstützende Therapie ist indiziert.

Interaktion:

Letrozol wird überwiegend in der Leber unter Beteiligung von Isoenzymen metabolisiert CYP3EIN4 und CYP2EIN6 Cytochrom P450. Die systemische Elimination von Letrozol kann durch Medikamente beeinflusst werden, die diese Isozyme beeinflussen. Metabolismus Letrozol zeigt eine geringe Affinität zu Isoenzym CYP2EIN4, da dieses Isoenzym in herkömmlichen klinischen Situationen bei 150-mal höheren Konzentrationen als den Gleichgewichtswerten von Letrozol im Blutplasma nicht in der Lage ist, den Metabolismus von Letrozol zu unterdrücken.

Medikamente, die zu einer Erhöhung der Konzentration von Letrozol im Blutserum führen. Inhibitor-Inhibitoren CYP3EIN4 und CYP2EIN6 kann den Metabolismus von Letrozol reduzieren und dadurch seine Konzentration im Blutserum erhöhen. Gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren dieser Isoenzyme (für Isoenzym CYP3EIN4 solche sind zum Beispiel Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin; für Isoenzym CYP2EIN6 - Metoksalen) kann zu einer erhöhten Exposition von Letrozol führen. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Letrozol und starken Isoenzymen sollten die Patienten vorsichtig behandelt werden CYP3EIN4 und CYP2EIN6.

Medikamente, zu einer Verringerung der Konzentration von Letrozol im Blutserum führen. Induktoren von Isoenzymen CYP3EIN4 und CYP2EIN6 sind in der Lage, den Metabolismus von Letrozol zu erhöhen und dadurch seine Konzentration im Blutserum zu reduzieren. Gleichzeitige Anwendung von Induktoren dieser Isoenzyme (für Isoenzym CYP3EIN4 solche sind zum Beispiel Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut entsteint) kann zu einer Verringerung der Exposition von Letrozol führen; für Isoenzym CYP2EIN6 - Induktoren sind nicht bekannt.

Gleichzeitige Verwendung des Medikaments und Tamoxifen in einer Dosis von 20 mg / Tag führt zu einer Verringerung der Konzentration von Letrozol im Blutserum um durchschnittlich 38%. Klinische Daten zur Wirkung auf die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels nach der Anwendung von Tamoxifen liegen nicht vor. Arzneimittel, deren Konzentration im Serum von der Verwendung von Letrozol abhängt. Im vitro Letrozol hemmt das Isoenzym CYP2EIN6 Cytochrom P450 und leicht CYP2C19, Die klinische Bedeutung dieses Phänomens ist nicht erwiesen. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Letrozol bei Arzneimitteln mit einem engen therapeutischen Index, dessen Ausscheidung in erster Linie vom Isoenzym abhängt, ist Vorsicht geboten CYP2C19 (z.B, Phenytoin, Clopidogrel). Medikamente mit einem engen therapeutischen Index für Isoenzym CYPA6 ist derzeit unbekannt.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Letrozol mit Cimetidin (ein bekannter unspezifischer Inhibitor von Isoenzymen CYP2C19 und CYP3EIN4) und Warfarin (empfindliches Isoenzymsubstrat CYP2C9 mit einem engen therapeutischen Fenster, das oft als begleitende Therapie für Patienten verschrieben wird Letrozol) klinisch signifikante Wechselwirkungen werden nicht beobachtet.

Spezielle Anweisungen:

Patienten mit schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen sollten ständig überwacht werden.

Das Medikament ist nicht für die Behandlung von Brustkrebs angezeigt, die keine Rezeptoren für Steroidhormone (Östrogen oder Progesteron) enthält. Während der Therapie mit dem Arzneimittel sollten Frauen in der perimenopausalen und frühen postmenopausalen Phase zuverlässige Schwangerschaftsverhütungsmethoden anwenden, bevor sie einen stabilen postmenopausalen Hormonstatus erreichen. Da das Medikament nur bei Patienten in der Postmenopause angewendet wird, wird im Falle eines unklaren Status der hormonellen Regulation der Funktion des Fortpflanzungssystems eine Studie empfohlen, um die Konzentration von luteinisierendem Hormon, follikelstimulierendem Hormon und / oder Estradiol vorher zu bestimmen Behandlung. Die Erhöhung der Konzentration des follikelstimulierenden Hormons im Blutplasma führt zur Stimulation des Follikelwachstums und kann den Eisprung verursachen.

Es gibt Daten über die Entwicklung von Osteoporose und / oder die Entstehung von Knochenfrakturen während der Anwendung des Arzneimittels, und daher wird empfohlen, das Knochengewebe während der gesamten Anwendungsdauer des Arzneimittels sorgfältig zu überwachen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Einige der Nebenwirkungen von Letrozol, wie allgemeine Schwäche und Schwindel, können die Fähigkeit beeinflussen, potenziell gefährliche Aktivitäten durchzuführen, die Aufmerksamkeitskonzentration und Reaktionsgeschwindigkeit erfordern. Wenn diese unerwünschten Erscheinungen auftreten, sollte man davon absehen, diese Aktivitäten durchzuführen.

Formfreigabe / Dosierung:

Tabletten, filmbeschichtet 2,5 mg.

Verpackung:

10 Tabletten pro Konturzellenverpackung aus Polyvinylchloridfolie und Aluminiumfolie.

Für 3 oder 6 Konturquadrate mit Anweisungen zur Verwendung in einer Pappverpackung.

Für 30 oder 60 Tabletten pro PE-Flasche, deren Öffnung mit Alufolie abgedeckt ist, mit der Abdeckung vom Kunststoff-Typ Verpackung "drücken und öffnen".

1 Flasche mit Anweisungen für die Verwendung in einer Packung Karton.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie nicht nach dem Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-003028

Datum der Registrierung:09.06.2015 / 02.02.2016

Haltbarkeitsdatum:09.06.2020

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:JODAS EKSPOIM, LLC JODAS EKSPOIM, LLC Russland

Hersteller: & nbsp;

NOVALEK PHARMAZEUTISCH, Pvt. GmbH. Indien

Darstellung: & nbsp;Jodas Expoim, Offene GesellschaftJodas Expoim, Offene Gesellschaft

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;05.03.2018

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Letrozol (Letrozol)