Revacio - instructions d'utilisation, doses, effets secondaires, contre-indications

Excipients: cellulose microcristalline 62,632 mg, hydrophosphate de calcium 20,878 mg, croscarmellose sodique 6 000 mg, stéarate de magnésium 2 400 mg; gaine de film: opadrai blanc II OY-LS-28914 (Contient: hypromellose, dioxyde de titane, lactose monohydraté et triacétine) 3 000 mg, opadrai transparent YS-2-19114-UNE (contient: hypromellose et triacétine) 0,900 mg.

La description:

Les comprimés recouverts d'une pellicule, de couleur blanche ou presque blanche, ronde, biconcave, avec une gravure "RVT 20 "d'un côté et "Pfizer" - d'un autre côté.

Groupe pharmacothérapeutique:Vasodilatateur

ATX: & nbsp

G.04.B.E Médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile

G.04.B.E.03 Sildénafil

Pharmacodynamique:

Le sildénafil est un puissant inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase-5 (PDE5) spécifique du cyclo-guanosine monophosphate (GMPc). Depuis PDE5, responsable de la désintégration de GMPc, est contenue non seulement dans le corps caverneux du pénis, mais aussi dans les vaisseaux des poumons, sildénafil, étant un inhibiteur de cette enzyme, augmente la teneur en cGMP dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et provoque leur relaxation. Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire (LH), l'utilisation du sildénafil entraîne une expansion des vaisseaux pulmonaires et, dans une moindre mesure, d'autres vaisseaux.

Le sildénafil est sélectif pour PDE5 dans in vitro. Son activité par rapport à PDE5 excède l'activité par rapport aux autres isoenzymes connues de la phosphodiestérase: PDE6, qui participe à la transmission d'un signal lumineux dans la rétine de l'œil - 10 fois; FDE1 - 80 fois; PDE2, PDE4, PDE7-PDE11 - plus de 700 fois. L'activité du sildénafil vis à vis de la PDE5 est plus de 4000 fois supérieure à son activité vis-à-vis de la PDE3, phosphodiestérase spécifique de l'AMPc, impliquée dans la contraction cardiaque.

Le sildénafil entraîne une diminution légère et transitoire de la pression artérielle (PA) qui, dans la plupart des cas, ne s'accompagne pas de symptômes cliniques.Après avoir pris du sildénafil à la dose de 100 mg, la réduction maximale de la tension artérielle systolique et diastolique était une moyenne de 8,3 mm Hg. et 5,3 mm Hg. respectivement. Après avoir pris du sildénafil à la dose de 80 mg trois fois par jour chez des volontaires sains de sexe masculin, la diminution maximale de la tension artérielle systolique et diastolique dans la position couchée était en moyenne de 9,0 mmHg. et 8,4 mm Hg. respectivement.

Après avoir pris du sildénafil à la dose de 80 mg 3 fois par jour chez des patients présentant une hypertension artérielle systémique, la pression artérielle systolique et diastolique a diminué en moyenne de 9,4 mmHg. et 9,1 mm Hg. respectivement.

Chez les patients avec PH qui ont reçu sildénafil à une dose de 80 mg 3 fois par jour, la diminution de la pression artérielle était moins prononcée: la pression artérielle systolique et diastolique diminuait de 2 mm Hg.

Avec un seul apport oral à des doses allant jusqu'à 100 mg par des volontaires sains sildénafil n'a pas affecté de manière significative les paramètres de l'électrocardiogramme (ECG). Lors de l'utilisation du médicament à la dose de 80 mg 3 fois par jour chez les patients atteints de PH, des modifications cliniquement significatives de l'ECG n'ont pas été détectées.

Dans l'étude des effets hémodynamiques du sildénafil avec une prise orale unique à la dose de 100 mg chez 14 patients atteints d'athérosclérose coronarienne sévère (sténose, au moins une artère coronaire supérieure à 70%), pression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos diminué de 7% et 6%, respectivement, par rapport au niveau de base. La pression systolique dans l'artère pulmonaire a été réduite en moyenne de 9%. Sildénafil n'a pas affecté le débit cardiaque et n'a pas aggravé le flux sanguin dans les artères coronaires sténosées.

Chez certains patients, 1 heure après avoir pris 100 mg de sildénafil, le test de Funsworth-Munssel 100 a révélé une altération légère et transitoire de la perception des couleurs (bleu / vert); Deux heures après la prise du médicament, ces changements ont disparu. On pense que la violation de la vision des couleurs est causée par l'inhibition de la PDE6, qui participe au processus de transmission de la lumière dans la rétine de l'œil. Sildénafil n'affecte pas l'acuité visuelle, la perception des contrastes, les données électrorétinographiques, la pression intraoculaire ou le diamètre pupillaire.

Chez les patients présentant une dégénérescence maculaire initiale confirmée sildénafil avec une seule admission à la dose de 100 mg n'a pas entraîné de changements significatifs dans les fonctions visuelles, notamment l'acuité visuelle évaluée par le réseau d'Amsler, la capacité de distinguer les couleurs d'un feu de circulation estimé par la méthode de périmétrie Humphrey déficience visuelle, évaluée en utilisant la méthode photostress.

Efficacité chez les patients adultes atteints d'HTP

L'efficacité du sildénafil a été étudiée chez 278 patients atteints de LH primaire (63%), de LH associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif (30%) et de LH, développée après le traitement chirurgical des cardiopathies congénitales (7%). La majorité des patients avaient II (107; 39%) ou III (160, 58%) classe fonctionnelle de PH selon la classification de l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé), moins fréquemment I (1; 0,4%) ou IV (9,3%) classes fonctionnelles. Les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 45% ou une fraction de raccourcissement ventriculaire gauche inférieure à 0,2 ont été exclus de l'étude, ainsi que les patients pour lesquels le traitement par le bosentan était inefficace. Sildénafil à des doses de 20 mg, 40 mg ou 80 mg ont été utilisés avec un traitement standard (les patients du groupe témoin ont reçu un placebo). Le critère d'évaluation principal était une augmentation de la tolérance à l'effort pour le test de marche de 6 minutes 12 semaines après le début du traitement. Dans les trois groupes de patients qui ont reçu sildénafil à des doses différentes, il a augmenté de manière significative par rapport au placebo. L'augmentation de la distance parcourue (ajustée pour le placebo) était de 45 m, 46 m et 50 m chez les patients sildénafil à des doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg respectivement. Différences significatives entre les groupes de patients qui ont pris sildénafil, pas trouvé.

Une amélioration des résultats d'une marche de 6 minutes a été notée après 4 semaines de traitement. Cet effet a persisté aux 8ème et 12ème semaines de thérapie. L'effet thérapeutique moyen a été systématiquement observé dans les résultats d'un test de marche de 6 minutes dans tous les groupes de sildénafil par rapport au placebo dans les populations de patients spécialement sélectionnés pour les caractéristiques suivantes: démographique, géographique et caractéristiques de la maladie. Les paramètres de base (test de marche et hémodynamique) et les effets étaient essentiellement similaires dans les groupes de patients avec PH de différentes classes fonctionnelles de l'OMS et diverses étiologies.

Une augmentation statistiquement significative des résultats d'un test de marche de 6 minutes a été observée dans le groupe de patients recevant 20 mg de sildénafil. Pour les patients avec les classes fonctionnelles PH II et III, l'amélioration des résultats d'un test de marche de 6 minutes, ajusté pour le placebo, est de 49 mètres et 45 mètres, respectivement.

Chez les patients qui ont reçu sildénafil À toutes les doses, la pression moyenne dans l'artère pulmonaire était significativement plus faible par rapport au placebo. Chez les patients qui ont reçu sildénafil à des doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg, une réduction de la pression artérielle pulmonaire ajustée pour l'effet placebo était de: 2,7 mmHg, 3,0 mmHg. et 5,1 mm Hg. Art. respectivement. En outre, les indicateurs suivants se sont révélés améliorer: la résistance vasculaire pulmonaire, la pression auriculaire droite et le débit cardiaque. Les changements dans la fréquence cardiaque (HR) et la PA systémique étaient insignifiants. Le degré de diminution de la résistance des vaisseaux pulmonaires était supérieur au degré de diminution de la résistance vasculaire périphérique. Chez les patients qui ont reçu sildénafil, a révélé une tendance à améliorer l'évolution clinique de la maladie, en particulier, une réduction de la fréquence des hospitalisations pour LH. La proportion de patients dont l'état a amélioré au moins une classe fonctionnelle selon la classification de l'OMS pendant 12 semaines dans les groupes sildénafil était plus élevée (28%, 36% et 42% des patients sildénafil à des doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg, respectivement) que dans le groupe placebo (7%). De plus, le traitement par le sildénafil par rapport au placebo a entraîné une amélioration de la qualité de vie, notamment en termes d'activité physique, et une tendance à l'amélioration de l'indice de dyspnée de Borg. Le pourcentage de patients dans le groupe placebo (20%) que dans les groupes sildénafil à des doses de 20 mg (13%), 40 mg (16%) et 80 mg (10%).

Informations sur la survie à long terme

Dans une étude prolongée, il a été constaté que Revacio® augmente la survie des patients atteints de LH.

Efficacité chez les adultes atteints de LH en association avec l'époprosténol

L'efficacité du sildénafil a été étudiée chez 267 patients avec un cycle stable de LH sur l'époprosténol intraveineux. L'étude a inclus des patients atteints de LH primaire et de LH associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif.

Les patients ont été randomisés pour recevoir le placebo et le sildénafil (avec une titration fixe, commençant à 20 mg à 40 mg puis à 80 mg, 3 fois par jour) avec un traitement combiné avec l'époprosténol intraveineux. Le critère d'évaluation principal était une augmentation de la tolérance à l'activité physique par un test de marche de 6 minutes à 16 semaines après le début du traitement. L'augmentation de la distance parcourue dans le groupe sildénafil était de 30,1 m comparativement à 4,1 m dans le groupe placebo. Chez les patients qui ont pris sildénafil, la pression artérielle pulmonaire moyenne a diminué significativement de 3,9 mm Hg. par rapport au groupe placebo.

Résultats cliniques

Le traitement par le sildénafil a augmenté significativement le délai de détérioration clinique de la LH par rapport au placebo. Selon l'estimation de Kaplan-Mayer, le risque d'aggravation était trois fois plus élevé chez les patients recevant un placebo (voir Tableau 1). Le délai de détérioration clinique a été défini comme le temps écoulé entre la randomisation des patients et les premiers signes d'altération (décès, transplantation pulmonaire, début du traitement par le bosentan ou modification de la dose d'époprosténol due à une détérioration clinique). Chez 23 patients du groupe placebo, il y avait des signes de détérioration clinique (17,6%), alors que dans le groupe sildénafil, 8 patients (6,0%) présentaient une altération.

Tableau 1

Placebo

Revacio®

Nombre de patients présentant des signes de déficience clinique, n (%)

23 (17,6)

Dans (6.0)

Proportion de patients présentant un handicap (calcul par la méthode de Kaplan-Mayer) Intervalle de confiance 95%

0,187

(0,12-0,26)

0, 062

(0,02-0,10)

Chez les patients atteints de LH primaire, il y avait un écart moyen dans le test de marche de 6 minutes: lorsqu'il était utilisé avec le sildénafil, 26,39 m, lorsqu'il était appliqué avec un placebo, 11,84 m.In patients avec PH associés à des maladies systémiques du tissu conjonctif? - 18,32 m et 17,50 m respectivement.

Efficacité et innocuité du sildénafil chez les patients adultes atteints de LH (avec utilisation simultanée avec le bosentan)

En général, le profil des effets secondaires dans les deux groupes (utilisation simultanée du sildénafil et du bosentan et du bosentan en monothérapie) était le même et correspondait au profil d'effets secondaires avec le sildénafil.

Pharmacocinétique

Succion

Le sildénafil est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal après ingestion. La biodisponibilité absolue est d'environ 41% (de 25% à 63%). La concentration maximale de sildénafil dans le plasma sanguin (C_m_Oh) est atteint après 30-120 min (en moyenne - 60 min) après ingestion à jeun. Après avoir pris du sildénafil 3 fois par jour dans la gamme de dose de 20 mg à 40 mg, l'aire sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC) et C_m_Oh augmenter proportionnellement à la dose. Lors de la prise de sildénafil à la dose de 80 mg 3 fois par jour, sa concentration dans le plasma augmente de façon non linéaire. Avec la prise simultanée avec la nourriture, l'aspiration de sildenafil diminue. Avec la réception simultanée avec les nourritures grasses: temps d'atteindre la concentration maximale (TC_m_Oh) est augmenté de 60 min, et C_m_Oh diminue en moyenne de 29%, mais le degré d'absorption ne change pas de manière significative (AUC diminue de 11%).

Distribution

Le volume de distribution du sildénafil à l'état d'équilibre est en moyenne de 105 litres.

Après l'ingestion de sildénafil à la dose de 20 mg 3 fois par jour, la concentration maximale de sildénafil dans le plasma sanguin à l'état d'équilibre est d'environ 113 ng / ml. La connexion entre le sildénafil et ses principaux Nmétabolite -détyle avec les protéines plasmatiques est d'environ 96% et ne dépend pas de la concentration totale de sildénafil. 90 minutes après la prise du médicament, moins de 0,0002% de la dose de sildénafil a été trouvée dans le sperme de volontaires sains (une moyenne de 188 ng).

Métabolisme

Le sildénafil est métabolisé principalement dans le foie sous l'action des isoenzymes microsomiques du cytochrome P450: isoenzyme CYP3UNE4 (chemin principal) et isoenzyme CYP2C9 (manière mineure). Le principal métabolite actif circulant est formé à la suite de N-détylation du sildénafil. La sélectivité de ce métabolite sur la PDE est comparable à celle du sildénafil, et son activité par rapport à la PDE5 dans in vitro est d'environ 50% de l'activité du sildénafil.La concentration du métabolite dans le plasma sanguin est d'environ 40% de la concentration de sildénafil. Nle métabolite -détyle subit une transformation supplémentaire; la demi-vie finale (T1/2) est d'environ 4 heures. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), le taux de concentration Nmétabolite -détyle et sildénafil ci-dessus. Concentration Nmétabolite -détal dans le plasma sanguin est d'environ 72% de celui du sildénafil (20 mg 3 fois par jour). La contribution du métabolite à l'activité pharmacologique du sildénafil est de 36%, sa contribution à l'effet clinique du médicament est inconnue.

Excrétion

La clairance totale du sildénafil est de 41 litres par heure et la demi-vie finale est de 3 à 5 heures. Après administration orale sildénafil est excrété sous forme de métabolites, principalement par l'intestin (environ 80% de la dose) et, dans une moindre mesure, par les reins (environ 13% de la dose).

Patients âgés

Chez les patients âgés (65 ans et plus), la clairance du sildénafil est réduite et la concentration de sildénafil libre Nmétabolite -détal dans le plasma sanguin est environ 90% plus élevé que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). Puisque la liaison du sildénafil avec les protéines plasmatiques dépend de l'âge du patient, la concentration de sildénafil libre dans le plasma sanguin chez les patients âgés est d'environ 40% plus élevée.

Altération de la fonction rénale

En cas d'insuffisance rénale légère et modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml / min), la pharmacocinétique du sildénafil après une seule ingestion à la dose de 50 mg ne change pas. En cas d'insuffisance rénale sévère (CQ inférieure à 30 ml / min), la clairance du sildénafil diminue, ce qui entraîne une augmentation AUC 100% et C_m_une_X sur 88% en comparaison avec les paramètres à la fonction normale des reins chez les patients du même groupe d'âge. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère AUC et C_m_une_X Nmétabolite -détyle est supérieur de 200% et 79%, respectivement, que chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Fonction hépatique altérée

Chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique ou une insuffisance hépatique (5-9 points sur l'échelle de Child-Pugh), la clairance du sildénafil diminue, ce qui entraîne une augmentation AUC (85%) et C_m_Oh (47%) par rapport à ceux ayant une fonction hépatique normale chez les patients du même groupe d'âge. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (plus de 9 sur l'échelle de Child-Pugh) n'a pas été étudiée.

Pharmacocinétique de population

Lors de l'étude de la pharmacocinétique du sildénafil chez des patients atteints d'HTAP, le modèle pharmacocinétique lié à l'âge comprenait l'âge, le sexe, la race, les fonctions rénale et hépatique. Les données utilisées pour l'analyse de la population comprenaient un large éventail de paramètres démographiques et de laboratoire associés à l'état de la fonction hépatique et rénale. Les indicateurs démographiques, ainsi que les paramètres de la fonction hépatique ou rénale, n'ont pas eu d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'HTAP.

Chez les patients atteints d'HTAP après la prise de sildénafil à des doses de 20 mg à 80 mg trois fois par jour, les concentrations moyennes à l'équilibre étaient de 20% à 50% plus élevées que chez les volontaires sains. La concentration minimale de sildénafil dans le plasma sanguin (C_min) était 2 fois plus élevé que chez les volontaires sains. Les données obtenues indiquent une diminution de la clairance et / ou une augmentation de la biodisponibilité du sildénafil après ingestion chez les patients atteints d'HTAP par rapport aux volontaires sains.

Les indications:

Hypertension pulmonaire.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

Maladie veineuse-occlusive des poumons.

Application conjointe avec des donateurs d'oxyde nitrique ou de nitrates sous quelque forme que ce soit.

Utilisation combinée avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 (y compris le kétoconazole, l'itraconazole et le ritonavir) (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

L'utilisation combinée d'inhibiteurs de la PDE5, y compris sildénafil, antihypertenseurs - guanylate cyclase stimulants, tels que Riotsiguat, car cela peut conduire à une hypotension artérielle symptomatique. Perte de la vision d'un œil due à une neuropathie ischémique antérieure non artérielle du nerf optique, maladies dégénératives héréditaires de la rétine de l'œil (rétinite pigmentaire).

Dysfonction hépatique sévère (plus de 9 sur l'échelle de Child-Pugh).

AVC ou infarctus du myocarde dans l'anamnèse.

Hypotension artérielle sévère (pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg, tension artérielle diastolique inférieure à 50 mm Hg).

Intolérance au lactose, déficit en lactase, syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Âge jusqu'à 18 ans (études d'efficacité et de sécurité n'ayant pas été réalisées).

Soigneusement:

I ou IV (efficacité et innocuité non établies) classes fonctionnelles de PAH. Déformation anatomique du pénis (angulation, fibrose caverneuse ou maladie de La Peyronie) et maladies prédisposant au développement du priapisme (anémie falciforme, myélome multiple, leucémie).

Maladies accompagnées de saignement, ou exacerbation de l'ulcère peptique de l'estomac et du duodénum.

Insuffisance cardiaque, angine instable, arythmie menaçant le pronostic vital, hypertension (pression artérielle> 170/100 mm Hg.), Obstruction de la voie d'éjection ventriculaire gauche (sténose aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique), syndrome rare, atrophie multisystématisée, manifestations graves altération de la régulation de la pression artérielle de la part du système nerveux autonome, hypovolémie. Neuropathie ischémique antérieure non artérielle du nerf optique dans l'anamnèse. Co-administration avec des inhibiteurs modérés d'isoenzymes CYP3UNE4 (Y compris l'érythromycine, le saquinavir, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone) et les α-bloquants.

Application conjointe avec des inducteurs d'inductance CYP3UNE4.

Grossesse et allaitement:

Dans l'expérimentation animale, le médicament n'a eu aucun effet indésirable direct ou indirect sur l'évolution de la grossesse et le développement embryo-fœtus. Des études chez l'animal ont montré un effet toxique sur le développement postnatal. Depuis les essais contrôlés adéquats sur l'utilisation du sildénafil chez les femmes enceintes n'ont pas été réalisées, l'utilisation de Revacio® pendant la grossesse n'est possible que si le bénéfice pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus. On ne sait pas si sildénafil dans le lait maternel. S'il est nécessaire d'utiliser Revacio® pendant l'allaitement, l'allaitement doit être interrompu.

Les études précliniques n'ont pas montré d'effet négatif du sildénafil sur la fertilité.

Dosage et administration:

À l'intérieur. La dose recommandée de Revacio® est de 20 mg 3 fois par jour à des intervalles d'environ 6-8 heures, peu importe l'apport alimentaire.La dose maximale recommandée est de 60 mg.

Altération de la fonction rénale

Ajustements de dose ne sont pas nécessaires, mais si le médicament est mal toléré, la dose est réduite à 20 mg deux fois par jour.

Fonction hépatique altérée

Un ajustement de la dose chez les patients présentant une altération légère ou modérée de la fonction hépatique (5-9 points sur l'échelle de Child-Pugh) n'est pas nécessaire, mais si le médicament est mal toléré, la dose est réduite à 20 mg deux fois par jour. atteinte grave de la fonction hépatique (plus de 9 sur l'échelle de Child-Pugh), le médicament n'a pas été utilisé (voir "Contre-indications"),

Patients âgés (> 65 ans)

La correction de la dose n'est pas requise.

Enfants

L'utilisation du sildénafil chez les enfants de moins de 18 ans n'est pas recommandée (données insuffisantes sur l'efficacité et la sécurité).

Utilisation du patient, recevant une thérapie concomitante

L'utilisation combinée du sildénafil et de l'époprosténol est discutée dans les sections «Pharmacodynamique» et «Effet secondaire».

Des études contrôlées visant à évaluer l'efficacité et la tolérance du sildénafil en association avec d'autres médicaments (Bosentan, iloprost), pour le traitement de l'hypertension pulmonaire n'ont pas été menées. La combinaison avec Revacio® avec ces médicaments doit être effectuée avec prudence, il peut être nécessaire de corriger la dose de sildénafil. Néanmoins, il n'y a aucune preuve de la nécessité d'augmenter la dose de sildénafil avec une utilisation simultanée avec le bosentan.

L'efficacité et l'innocuité de Revacio® en association avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire n'ont pas été étudiées.

L'utilisation simultanée de sildénafil avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, ritonavir) Non recommandé. Cependant, si cette association est nécessaire, la dose de Revacio® doit être réduite à 20 mg deux fois par jour chez les patients qui reçoivent déjà de tels inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, comme l'érythromycine et saquinavir. S'il est nécessaire d'utiliser simultanément avec des inducteurs plus puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4, tel que clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone, la dose de Revacio® doit être réduite à 20 mg une fois par jour.

Effets secondaires:

Les effets secondaires sont répartis selon le système de classification MedDRA par système d'organes et fréquence: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, <1/10), rare (> 1/1000, <1/100), très rare (<1/1000), la fréquence est inconnue (la fréquence ne peut pas être déterminée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent: inflammation du tissu sous-cutané, grippe, sinusite non spécifiée.

De la part du système sanguin et du système lymphatique:

Fréquent: anémie non spécifiée.

Métabolisme et nutrition:

Fréquent: rétention d'eau (œdème).

Les troubles mentaux:

Fréquent: insomnie, anxiété.

Du système nerveux central:

Très fréquent: mal de tête.

Fréquent: tremblement, paresthésie, sensation de brûlure non précisée, hypoesthésie.

La fréquence est inconnue: la migraine.

Du côté de l'organe de la vision:

Fréquents: hémorragie dans la rétine, déficience visuelle non précisée, vision floue, photophobie, chromatographie, cyanopsie, inflammation des yeux, rougeur des yeux.

Rare: diminution de l'acuité visuelle, diplopie, altération de la sensibilité oculaire.

Du côté de l'organe auditif et des troubles labyrinthiques:

Fréquent: vertiges.

La fréquence est inconnue: surdité soudaine.

Troubles vasculaires

Très fréquent: congestion (rougeur de la peau du visage).

Fréquence inconnue: diminution de la pression artérielle.

Du système respiratoire, du thorax et du médiastin:

Fréquents: bronchite non précisée, épistaxis, rhinite non précisée, toux, congestion nasale.

Du tractus gastro-intestinal:

Très fréquent: diarrhée, indigestion.

Fréquents: gastrite non précisée, gastro-entérite non précisée, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, ballonnements, sécheresse de la muqueuse buccale.

De la peau et des tissus sous-cutanés:

Fréquents: alopécie, érythème, augmentation de la transpiration la nuit.

Fréquence inconnue: éruption cutanée.

Du côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif:

Très fréquent: douleur dans les extrémités.

Fréquent: myalgie, mal de dos.

Du système reproducteur et du sein:

Fréquent: gynécomastie, hémospermie.

La fréquence est inconnue: priapisme, érection prolongée.

Troubles courants et réactions au site d'administration:

Fréquent: fièvre.

La fréquence globale de l'arrêt du traitement par Revacio® à une dose recommandée de 20 mg trois fois par jour était faible et ne différait pas de celle observée dans le groupe placebo (2,9%).

Dans une étude contrôlée par placebo, l'effet de la thérapie adjuvante avec Revacio® en tant qu'adjuvant à l'époprosténol intraveineux a été étudié. 134 patients atteints d'HTAP ont reçu Revacio® à des doses quotidiennes de 20 mg à 80 mg 3 fois par jour et d'époprosténol, et 131 patients ont reçu un placebo et de l'époprosténol. La durée du traitement était de 16 semaines. Le taux global d'abandon dû aux événements indésirables dans le groupe sildénafil / époprosténol était de 5,2% comparé à 10,7% dans le groupe placebo / époprosténol.

Surdosage:

Symptômes: maux de tête, "marées" de sang sur la peau du visage, vertiges, dyspepsie, congestion nasale, troubles de la vision.

Traitement: symptomatique.

L'hémodialyse est inefficace (sildénafil se lie activement aux protéines du plasma sanguin).

Interaction:

Des études sur l'interaction du sildénafil avec d'autres médicaments ont été réalisées sur des volontaires sains, sauf pour les cas indiqués séparément.Ces résultats sont valables pour d'autres groupes de patients et les méthodes d'administration.

L'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du sildénafil

Recherche dans in vitro

Le métabolisme du sildénafil se produit principalement sous l'action des isoenzymes du cytochrome P450: isoenzyme CYP3UNE4 (chemin principal) et isoenzyme CYP2C9 (voie mineure), par conséquent ингибиторов de ces isoferments peut réduire la clairance du sildénafil, et les inducteurs - pour augmenter sa clairance.

Recherche dans vivo

Dans une étude sur des volontaires sains, l'utilisation de l'antagoniste de l'endothéline bosentan, qui est un inducteur modéré des isoenzymes CYP3UNE4, CYP2C9 et peut-être, CYP2C19, à l'état d'équilibre (125 mg deux fois par jour) a entraîné une diminution AUC et C_m_Oh sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg 3 fois par jour) de 62,6% et 55,4%, respectivement. Bien que l'administration concomitante de deux médicaments n'ait pas été accompagnée de changements cliniquement significatifs de la pression artérielle dans les positions «couchée» et «debout» et ait été bien tolérée par des volontaires sains, sildénafil avec bosentan devrait être utilisé avec prudence.

L'utilisation du ritonavir (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur de la protéase du VIH et un inhibiteur puissant des isoenzymes CYP3UNE4, en association avec le sildénafil (100 mg une fois) a entraîné une augmentation_m_Oh sildénafil de 300% (4 fois) et AUC par 1000% (11 fois) Après 24 heures, la concentration de sildénafil dans le plasma sanguin était d'environ 200 ng / ml contre 5 ng / ml pour le sildénafil seul, ce qui concorde avec l'effet prononcé du ritonavir sur la pharmacocinétique de divers substrats du cytochrome P450. L'utilisation combinée du sildénafil et du ritonavir n'est pas recommandée.

Application conjointe de saquinavir (1200 mg 3 fois par jour), d'un inhibiteur de la protéase du VIH et d'une isoenzyme CYP3UNE4, avec le sildénafil (100 mg une fois) entraîne une augmentation DE_m_Oh sildénafil de 140% et AUC de 210% respectivement. Sildénafil n'a pas influencé la pharmacocinétique du saquinavir (voir la section «Dosage et administration»).

Les plus puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, tel que kétoconazole et itraconazole, peut avoir un effet similaire à celui du ritonavir.

Avec une seule admission de sildénafil dans une dose de 100 mg sur le fond de la thérapie avec l'érythromycine, qui est un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3UNE4, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours), une augmentation AUC sildénafil de 182% (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

De tels inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, comme clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone pourraient avoir un effet semblable à celui du ritonavir. De tels inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, comme saquinavir ou l'érythromycine, peut augmenter AUC en 7 fois. À cet égard, avec une application simultanée avec le sildénafil devrait ajuster la dose d'inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Chez les hommes volontaires en bonne santé azithromycine (500 mg / jour pendant 3 jours) n'a eu aucun effet sur AUC, DE_m_une_X, TS_m_une_X, la constante de vitesse d'élimination ou T1/2 sildénafil et son principal métabolite circulant.

Cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique des isoenzymes CYP3UNE4, causé une augmentation des concentrations de sildénafil (50 mg) dans le plasma sanguin de volontaires sains de 56%.

Un seul apport d'antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium) n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité du sildénafil.

L'utilisation combinée de contraceptifs oraux (éthinylestradiol 30 μg et lévonorgestrel 150 μg) n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du sildénafil.

Inhibiteurs inhibiteurs CYP3UNE4 et les β-adrénoblastes

Il a été constaté que chez les patients atteints d'HTAP, la clairance du sildénafil est réduite d'environ 30% lorsqu'il est utilisé simultanément avec des inhibiteurs faibles ou moyens de l'isoenzyme CYP3UNE4 et de 34% lorsqu'il est appliqué simultanément avec bêta-adrénobloquants. AUC Le sildénafil à son application à la dose de 80 mg 3 fois par jour était 5 fois plus haut que lorsque le médicament était prescrit à la dose de 20 mg 3 fois par jour. Dans les études d'interaction avec les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, tel que saquinavir et l'érythromycine (à l'exclusion des inhibiteurs d'isoenzymes les plus puissants CYP3UNE4, tel que kétoconazole, itraconazole, ritonavir), AUC sildénafil dans cette gamme de concentration a augmenté.

Inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4

La clairance du sildénafil augmente environ trois fois avec une application simultanée avec de faibles inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4, ce qui correspond à l'effet du bosentan sur la clairance du sildénafil chez des volontaires sains. Il est prévu que l'utilisation simultanée de sildénafil avec de puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 entraînera une diminution significative de la concentration de sildénafil dans le plasma sanguin.

Avec des applications simultanées de dildenafil (à la dose de 20 mg 3 fois par jour) chez des patients adultes atteints d'HTAP et de bosentan à dose stable (62,5-125 mg deux fois par jour), la même diminution de l'exposition au sildénafil a été observée. de volontaires sains.

Effet du sildénafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Recherche dans in vitro

Le sildénafil est un inhibiteur faible des isoenzymes CYP1UNE2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2ré6, CYP2E1 et CYP3UNE4 cytochrome P450 (IC50 > 150 μM). On ne s'attend pas à ce que sildénafil aura un effet sur les composés qui sont des substrats de ces isoenzymes dans des concentrations cliniquement significatives.

Recherche dans vivo

Le sildénafil a un effet sur le système NON/ cGMP et améliore l'effet hypotenseur des nitrates. Son utilisation combinée avec des donneurs d'oxyde nitrique ou de nitrates sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée.

Avec l'administration simultanée de doxazosine α-adrénobloquante (4 mg et 8 mg) et de sildénafil (25 mg, 50 mg et 100 mg) chez les patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate, la réduction supplémentaire de la tension artérielle systolique / diastolique était 7/7 , 9/5 et 8/4 mm Hg, et en position debout - 6/6, 11/4 et 4/5 mm Hg. respectivement. Lors de la prescription de sildénafil aux patients recevant doxazosine, de rares cas de développement de l'hypotension orthostatique, accompagné de vertiges, mais pas d'évanouissement, ont été notés.

L'utilisation du sildénafil chez les patients prenant des adréno-bloquants peut entraîner une hypotension artérielle cliniquement significative chez les patients présentant une labilité ENFER.

Lors de l'étude de l'interaction du sildénafil (100 mg) avec l'amlodipine chez des patients souffrant d'hypertension artérielle, il y avait une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique et diastolique dans la position couchée de 8 mm Hg. et 7 mm Hg. respectivement. Une diminution similaire de la pression artérielle a été observée avec l'utilisation d'un sildénafil chez des volontaires sains.

Signes d'interaction du sildénafil (50 mg) avec le tolbutamide (250 mg) ou la warfarine (40 mg), qui sont métabolisés par l'isoenzyme CYP2C9, pas trouvé. Sildénafil (50 mg) n'a pas provoqué d'augmentation supplémentaire du temps de saignement causé par l'acide acétylsalicylique (AAS) en tant qu'agent antiplaquettaire (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) n'a pas augmenté l'effet hypotenseur de l'éthanol chez les volontaires sains à une concentration maximale d'éthanol de 80 mg / dL.

Chez les volontaires sains sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg 3 fois par jour) a provoqué une augmentation AUC et C_m_Oh bosentan (125 mg deux fois par jour) de 49,8% et 42%, respectivement.

Avec l'utilisation simultanée de bosentan dans la dose initiale de 62,5-125 mg deux fois par jour chez les patients adultes atteints d'HTAP et de sildénafil à une dose de 20 mg 3 fois par jour il y a une augmentation plus petite AUC bosentan par rapport aux volontaires sains recevant sildénafil à la dose de 80 mg 3 fois par jour.

Le sildénafil en une dose unique de 100 mg n'a pas modifié la pharmacocinétique à l'équilibre des inhibiteurs de la protéase du VIH, le saquinavir et le ritonavir, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3UNE4.

Le sildénafil n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la concentration des contraceptifs oraux dans le plasma sanguin (éthinylestradiol 30 μg et lévonorgestrel 150 μg).

Instructions spéciales:

Pour éviter les complications, utilisez strictement selon la prescription du médecin!

L'efficacité et l'innocuité de Revacio® chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire sévère (classe fonctionnelle IV) n'ont pas été prouvées. En cas d'aggravation de l'état du patient par rapport au traitement par Revacio®, il faut envisager la possibilité de passer à la thérapie utilisée pour traiter ce stade de l'hypertension pulmonaire (p. Ex. Époprosténol) (voir la section «Posologie et administration»). "). Lorsqu'il est combiné avec Revazio® avec du bosentan ou d'autres inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 un ajustement de la dose peut être nécessaire.

Le rapport bénéfice / risque de Revacio® chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire I de la classe fonctionnelle n'a pas été établi. Des études sur l'utilisation du médicament Revatsio® dans le traitement de l'hypertension pulmonaire secondaire, à l'exception de l'hypertension pulmonaire associée à des maladies du tissu conjonctif et de l'hypertension pulmonaire résiduelle, n'ont pas été réalisées.

Hypotension artérielle

Revazio® a un effet vasodilatateur systémique, entraînant une légère diminution transitoire de la pression artérielle. Avant la nomination du médicament est nécessaire d'évaluer soigneusement le risque de manifestations indésirables potentiels effet vasodilatateur chez les patients souffrant d'hypotension artérielle (pression artérielle <90/50 mm Hg. V. Au repos), hypovolémie, une obstruction grave de la voie de sortie de le ventricule gauche (sténose aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique) ainsi que le syndrome d'atrophie multiple du système, rarement observé, ont montré une dysrégulation sévère de la pression artérielle par le système nerveux autonome.Avec l'utilisation combinée de Revacio® et d'α-bloquants En cas d'hypotension artérielle symptomatique chez des patients sensibles, Revacio® doit être utilisé avec précaution chez les patients sous α-bloquants. Afin de minimiser le risque d'hypotension orthostatique chez les patients prenant des bloqueurs α-adrénergiques, il est nécessaire de commencer à prendre Revacio® uniquement après stabilisation des paramètres hémodynamiques chez ces patients. Le médecin doit Informer les patients sur les mesures à prendre en cas de symptômes d'hypotension orthostatique.

Complications cardiovasculaires

Au cours de la commercialisation de Revacio® pour le traitement de la dysfonction érectile, événements indésirables tels que complications cardiovasculaires graves (infarctus du myocarde, angine instable, mort subite d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, accident vasculaire cérébral hémorragique, accident ischémique transitoire, hypertension artérielle et hypotension artérielle) , qui avait un lien temporaire avec l'utilisation du sildénafil.La plupart de ces patients, mais pas tous, avaient des facteurs de risque de complications cardiovasculaires. Beaucoup de ces effets indésirables ont été observés peu après l'activité sexuelle, et certains d'entre eux ont été notés après avoir pris Revacio® sans activité sexuelle ultérieure. Il n'est pas possible d'établir la présence d'un lien direct entre les phénomènes indésirables observés et les facteurs mentionnés ou pour d'autres raisons.

Troubles visuels

De rares cas de développement de la neuropathie ischémique antérieure non artérielle du nerf optique comme cause d'aggravation ou de perte de la vision dans le contexte de l'utilisation de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Revacio®, ont été notés. La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque, tels que l'excavation du disque optique, l'âge de plus de 50 ans, le diabète, l'hypertension, les cardiopathies ischémiques, l'hyperlipidémie et le tabagisme. En cas de perte soudaine de la vue, les patients doivent immédiatement cesser de prendre Revacio® et consulter un médecin.

Les patients qui avaient précédemment des cas de neuropathie du nerf optique ischémique antérieur non artériel ont un risque accru de développer cette maladie. À cet égard, le médecin devrait discuter avec le patient des risques possibles avec l'utilisation des inhibiteurs de la PDE5. Chez ces patients, Revacio® doit être utilisé avec prudence et après une évaluation approfondie de la relation bénéfice-risque.

Déficience auditive

Certaines études post-marketing et cliniques rapportent des cas de détérioration soudaine ou de perte auditive associés à l'utilisation de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Revacio®. La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque de détérioration soudaine ou de perte auditive. La relation causale entre l'utilisation des inhibiteurs de la PDE5 et la détérioration soudaine de l'ouïe ou de la perte auditive n'est pas établie. En cas de perte soudaine de l'audition ou de l'ouïe, consultez immédiatement un médecin si vous prenez le médicament Revacio®.

Saignement

Revatio® améliore l'effet antiplaquettaire du nitroprussiate de sodium, un donneur d'oxyde nitrique, sur les plaquettes humaines dans in vitro. Les données sur l'innocuité de l'utilisation de Revacio® chez les patients ayant tendance à saigner ou à exacerber l'ulcère peptique de l'estomac et du duodénum sont absentes. Par conséquent, Revacio® doit être utilisé avec précaution chez ces patients. L'incidence des saignements nasaux chez les patients l'HTAP associée aux maladies systémiques du tissu conjonctif était plus élevée (Revacio® 12,9%, placebo 0%) que chez les patients atteints d'HTAP primaire (Revazio 3,0%, placebo 2,4%). Chez les patients recevant Revacio® en association avec un antagoniste de la vitamine K, l'incidence des saignements nasaux était plus élevée (8,8%) que chez les patients n'ayant pas pris d'antagoniste de la vitamine K (1,7%).

Priapisme

Si la durée de l'érection est supérieure à 4 heures, vous devez immédiatement consulter un médecin. Dans le cas où une intervention médicale immédiate n'a pas été effectuée, des dommages aux tissus du pénis et une perte complète de puissance sont possibles.

Application simultanée avec bosentan

Lorsque Revacio a été utilisé dans le contexte de la thérapie initiale avec le bosentan, il n'y avait aucune amélioration de l'état des patients (test de marche de 6 minutes) par rapport à la monothérapie bosent. Les résultats d'un test de marche de 6 minutes étaient différents chez les patients atteints d'HTAP primaire et d'HTAP associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif. Chez les patients atteints d'HTAP associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif, le résultat de l'utilisation concomitante de Revacio® et de bosentan était pire qu'avec le bosentan en monothérapie, mais mieux que chez les patients atteints d'HTAP primaire, traités en monothérapie par le bosentan. Ainsi, le médecin devrait évaluer le résultat du traitement par l'utilisation simultanée de Revacio® et de bosentan chez les patients atteints d'HTAP primaire, en fonction de leur expérience avec la thérapie de l'HTAP. L'utilisation simultanée de Revacio® et de bosentan chez les patients atteints d'HTAP associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif n'est pas recommandée.

Utilisation simultanée avec d'autres inhibiteurs de la PDE5

L'efficacité et l'innocuité de l'utilisation simultanée de Revacio® avec d'autres inhibiteurs de la PDE5, y compris ceux avec Viagra®, chez les patients atteints d'HTAP n'ont pas été étudiées. L'utilisation de cette association n'est donc pas recommandée.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Revacio® a peu d'effet sur la capacité à conduire des véhicules ou d'autres mécanismes.

Cependant, comme l'utilisation de Revacio ® est possible avec une diminution marquée de la pression artérielle, des étourdissements, le développement de la chromatographie, une vision floue et d'autres effets secondaires les phénomènes doivent être soigneusement traités avec l'effet individuel du médicament dans ces situations, en particulier au début du traitement et lors du changement du régime posologique.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés, 20 mg.

Emballage:

15 comprimés dans un blister de PVC / feuille d'aluminium.

6 ampoules dans une boîte en carton avec instructions d'utilisation.

Sur la face avant d'un paquet en carton Des deux bords à droite et à gauche sont placées des lignes perforées de contrôle de la première ouverture en forme de demi-cercles.

L'autocollant holographique protecteur est situé dans le coin inférieur droit de la surface avant de l'emballage.

Les surfaces latérales du paquet adhèrent étroitement lorsque la préparation est emballée.

Conditions de stockage:

Conserver dans un endroit sec à une température ne dépassant pas 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

5 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-000197

Date d'enregistrement:09.02.2011 / 10.02.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription: Pfizer Inc. Pfizer Inc. Etats-Unis

Fabricant: & nbsp

Fareva Amboise France

Représentation: & nbspPfizer LtdPfizer LtdEtats-Unis

Date de mise à jour de l'information: & nbsp14.11.2016

Instructions illustrées

Instructions

Revacio® (Revatio®)