Sildénafil - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

gaine de film: [hypromellose; talc; le dioxyde de titane; macrogol 4000 (polyéthylène glycol 4000)] ou [mélange de pelliculage sec contenant de l'hypromellose, du talc, du dioxyde de titane, du macrogol 4000 (polyéthylène glycol 4000)].

La description:

Comprimés ronds biconvexes recouverts d'une pellicule de couleur blanche ou presque blanche. Sur la section transversale, le noyau est blanc ou presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Vasodilatateur

ATX: & nbsp

G.04.B.E Médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile

G.04.B.E.03 Sildénafil

Pharmacodynamique:

Le sildénafil est un puissant inhibiteur sélectif du guanosine monophosphate cyclique (GMPc) - une phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique. Depuis PDE5, responsable de la désintégration de GMPc, est contenue non seulement dans le corps caverneux du pénis, mais aussi dans les vaisseaux des poumons, sildénafil, étant un inhibiteur de cette enzyme, augmente la teneur en cGMP dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et provoque leur relaxation. Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire (LH), l'utilisation du sildénafil entraîne une expansion des vaisseaux pulmonaires et, dans une moindre mesure, d'autres vaisseaux.

Le sildénafil est sélectif pour PDE5 dans in vitro. Son activité contre la PDE5 est supérieure à celle des autres isoenzymes connues de la phosphodiestérase: PDE6, qui participe à la transmission d'un signal lumineux dans la rétine de l'œil - 10 fois; FDE1 - 80 fois; PDE2, PDE4, PDE7-PDE11 - plus de 700 fois. L'activité du sildénafil vis à vis de la PDE5 est plus de 4000 fois supérieure à son activité vis-à-vis de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPc, FDEZ, impliquée dans la contraction myocardique.

Le sildénafil provoque une diminution faible et transitoire de la pression artérielle (TA), qui, dans la plupart des cas, n'est pas accompagnée de symptômes cliniques. Après avoir pris du sildénafil à l'intérieur à une dose de 100 mg, la diminution maximale de la la pression artérielle diastolique dans la position couchée moyenne 8,3 mm Hg. Art. et 5,3 mm Hg. Art. respectivement. Après avoir pris du sildénafil à la dose de 80 mg 3 fois par jour chez des hommes volontaires en bonne santé, la diminution maximale de la tension artérielle systolique et diastolique en position couchée était en moyenne de 9,0 mm Hg. Art. et 8,4 mm Hg. Art. respectivement.

Après avoir pris du sildénafil à la dose de 80 mg 3 fois par jour chez des patients présentant une hypertension artérielle systémique, la pression artérielle systolique et diastolique a diminué en moyenne de 9,4 mmHg. Art. et 9,1 mm Hg. Art. respectivement.

Chez les patients avec PH qui ont reçu sildénafil à une dose de 80 mg 3 fois par jour, la diminution de la pression artérielle était moins prononcée: la pression artérielle systolique et diastolique diminuait de 2 mm Hg. Art.

Avec un seul apport oral à des doses allant jusqu'à 100 mg par des volontaires sains sildénafil n'a pas affecté de manière significative les paramètres de l'électrocardiogramme (ECG). Lors de l'utilisation du sildénafil à la dose de 80 mg 3 fois par jour chez les patients atteints de PH, des modifications cliniquement significatives de l'ECG n'ont pas été détectées.

Dans l'étude des effets hémodynamiques du sildénafil avec une prise orale unique à la dose de 100 mg chez 14 patients atteints d'athérosclérose coronarienne sévère (sténose, au moins une artère coronaire supérieure à 70%), pression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos diminué de 7% et 6%, respectivement, par rapport au niveau de base. La pression systolique dans l'artère pulmonaire a été réduite en moyenne de 9%. Sildénafil n'a pas affecté le débit cardiaque et n'a pas aggravé le flux sanguin dans les artères coronaires sténosées.

Chez certains patients, 1 heure après avoir pris 100 mg de sildénafil, le test de Funsworth-Munssel 100 a révélé une altération légère et transitoire de la perception des couleurs (bleu / vert); 2 heures après la prise de sildénafil, ces changements ont disparu. On pense que la violation de la vision des couleurs est causée par l'inhibition de la PDE6, qui participe au processus de transmission de la lumière dans la rétine de l'œil. Sildénafil n'affecte pas l'acuité visuelle, la perception des contrastes, les données électrorétinographiques, la pression intraoculaire ou le diamètre pupillaire.

Chez les patients présentant une dégénérescence maculaire initiale confirmée sildénafil avec une seule admission à la dose de 100 mg n'a pas entraîné de changements significatifs dans les fonctions visuelles, notamment l'acuité visuelle évaluée par le réseau d'Amsler, la capacité de distinguer les couleurs d'un feu de circulation estimé par la méthode de périmétrie Humphrey déficience visuelle, évaluée en utilisant la méthode photostress.

Efficacité chez les patients adultes atteints d'HTP

L'efficacité du sildénafil a été étudiée chez 278 patients atteints de LH primaire (63%), de LH associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif (30%) et de LH, développée après le traitement chirurgical des cardiopathies congénitales (7%). La majorité des patients avaient II (107; 39%) ou III (160,58%) classe fonctionnelle de PH selon la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), moins fréquemment I (1; 0,4%) ou IV (9,3%) classes fonctionnelles. Patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 45 % ou une fraction d'un raccourcissement de la taille du ventricule gauche de moins de 0,2 dans l'étude n'a pas été inclus, ainsi que les patients pour lesquels le traitement par le bosentan s'est avéré inefficace. Sildénafil à des doses de 20 mg, 40 mg ou 80 mg ont été utilisés avec un traitement standard (les patients du groupe témoin ont reçu un placebo). Le critère d'évaluation principal était une augmentation de la tolérance à l'effort pour le test de marche de 6 minutes 12 semaines après le début du traitement. Dans les trois groupes de patients qui ont reçu sildénafil à des doses différentes, il a augmenté de manière significative par rapport au placebo. L'augmentation de la distance parcourue (ajustée pour le placebo) était de 45 m, 46 m et 50 m chez les patients sildénafil à des doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg respectivement. Différences significatives entre les groupes de patients qui ont pris sildénafil, pas trouvé. Une amélioration des résultats d'une marche de 6 minutes a été notée après 4 semaines de traitement. Cet effet a persisté aux 8ème et 12ème semaines de thérapie. L'effet thérapeutique moyen a été systématiquement observé dans les résultats d'un test de marche de 6 minutes dans tous les groupes de sildénafil par rapport au placebo dans les populations de patients sélectionnés pour les caractéristiques démographiques, géographiques et de la maladie. Les paramètres de base (test de marche et hémodynamique) et les effets étaient principalement similaires chez des groupes de patients atteints de PH de différentes classes fonctionnelles de l'OMS et de diverses étiologies.

Une augmentation statistiquement significative des résultats d'un test de marche de 6 minutes a été observée dans le groupe de patients recevant 20 mg de sildénafil. Pour les patients avec les classes fonctionnelles PH II et III, l'amélioration des résultats d'un test de marche de 6 minutes, ajusté pour le placebo, est respectivement de 49 m et 45 m.

Chez les patients qui ont reçu sildénafil À toutes les doses, la pression moyenne dans l'artère pulmonaire était significativement plus faible par rapport au placebo. Chez les patients qui ont reçu sildénafil à des doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg, une réduction de la pression artérielle pulmonaire ajustée pour l'effet placebo était de: 2,7 mm Hg. article, 3,0 mm Hg. Art. et 5,1 mm Hg. Art. respectivement. En outre, les indicateurs suivants se sont révélés améliorer: la résistance vasculaire pulmonaire, la pression auriculaire droite et le débit cardiaque. Les changements dans la fréquence cardiaque et la PA systémique étaient insignifiants. Le degré de diminution de la résistance des vaisseaux pulmonaires était supérieur au degré de diminution de la résistance vasculaire périphérique. Chez les patients qui ont reçu sildénafil, a révélé une tendance à améliorer l'évolution clinique de la maladie, en particulier, une réduction de la fréquence des hospitalisations pour LH. La proportion de patients dont l'état s'est amélioré à au moins une classe fonctionnelle selon la classification de l'OMS pendant 12 semaines dans les groupes sildénafil était plus élevée (28%, 36% et 42% des patients recevant sildénafil à des doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg, respectivement) que dans le groupe placebo (7%). De plus, le traitement par le sildénafil par rapport au placebo a entraîné une amélioration de la qualité de vie, notamment en termes d'activité physique, et une tendance à l'amélioration de l'indice de dyspnée de Borg. Le pourcentage de patients dans le groupe placebo (20%) que dans les groupes sildénafil à des doses de 20 mg (13%), de 40 mg (16%) et de 80 mg (10%).

Informations sur la survie à long terme

Dans une étude approfondie, il a été constaté que sildénafil augmente la survie des patients atteints de LH.

Efficacité chez les adultes atteints de LH en association avec l'époprosténol

L'efficacité du sildénafil a été étudiée chez 267 patients avec un cycle stable de LH sur l'époprosténol intraveineux. L'étude a inclus des patients atteints de LH primaire et de LH associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif.

Les patients ont été randomisés en placebo et en sildénafil (sélection à dose fixe, dose comprise entre 20 mg et 40 mg puis 80 mg trois fois par jour) en association avec l'époprosténol intraveineux. Le critère d'évaluation principal était une augmentation du test de tolérance à l'effort après 6 semaines de marche après 16 semaines de traitement. L'augmentation de la distance parcourue dans le groupe sildénafil était de 30,1 m comparativement à 4,1 m dans le groupe placebo. Chez les patients sildénafil, la pression moyenne dans l'artère pulmonaire a diminué significativement de 3,9 mm Hg. Art. par rapport au groupe placebo.

Résultats cliniques

Le traitement par le sildénafil a augmenté significativement le délai de détérioration clinique de la LH par rapport au placebo. Selon Kaplan-Mayer, chez les patients recevant le placebo, le risque de développer une déficience était trois fois plus élevé (0,187 (0,12-0,26), et 0,062 (0,02) dans le groupe traité par sildénafil. -0,10), un intervalle de confiance de 95%). Le délai de détérioration clinique a été défini comme le temps écoulé entre la randomisation des patients et les premiers signes d'altération (décès, transplantation pulmonaire, début du traitement par le bosentan ou modification de la dose d'époprosténol due à une détérioration clinique). Chez 23 patients du groupe placebo, il y avait des signes de détérioration clinique (17,6%), alors que dans le groupe sildénafil, 8 patients (6%) présentaient une altération.

Chez les patients atteints de LH primaire, il y avait un écart moyen dans le test de marche de 6 minutes: lorsqu'il est utilisé avec le sildénafil - 26,39 m, lorsqu'il est appliqué avec un placebo - 11,84 m. Chez les patients atteints de PH associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif - 18, 32 mi 17,5 m respectivement.

Efficacité et innocuité du sildénafil chez les patients adultes atteints de LH (avec utilisation simultanée avec le bosentan)

En général, le profil des effets secondaires dans les deux groupes (utilisation simultanée du sildénafil et du bosentan et du bosentan en monothérapie) était le même et correspondait au profil d'effets secondaires avec le sildénafil.

Pharmacocinétique

Succion

Le sildénafil est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal après ingestion. La biodisponibilité absolue est d'environ 41% en moyenne % jusqu'à 63%). La concentration maximale de sildénafil dans le plasma sanguin (C_m_Oh) est obtenu après 30-120 minutes (en moyenne - après 60 minutes) après ingestion à jeun. Après avoir pris du sildénafil 3 fois par jour dans la gamme de dose de 20 mg à 40 mg, l'aire sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC) et C_m_Oh augmenter proportionnellement à la dose. Lors de la prise de sildénafil à la dose de 80 mg 3 fois par jour, sa concentration dans le plasma augmente de façon non linéaire. Avec l'ingestion simultanée avec la nourriture, l'aspiration de sildenafil diminue. À la réception simultanée avec le temps de la nourriture grasse de l'acquisition de la concentration maxima (TS_m_Oh) est augmenté de 60 min, et C_m_Oh diminue en moyenne de 29%, mais le degré d'absorption ne change pas de manière significative (AUC diminue de 11%).

Distribution

Le volume de distribution du sildénafil à l'état d'équilibre est en moyenne de 105 litres. Après l'ingestion de sildénafil à la dose de 20 mg 3 fois par jour, la concentration maximale de sildénafil dans le plasma sanguin à l'état d'équilibre est d'environ 113 ng / ml. La connexion entre le sildénafil et ses principaux Nmétabolite -détyle avec les protéines plasmatiques est d'environ 96% et ne dépend pas de la concentration totale de sildénafil. 90 minutes après la prise de sildénafil dans le sperme de volontaires sains, moins de 0,0002 % dose de sildénafil (moyenne de 188 ng).

Métabolisme

Le sildénafil est métabolisé principalement dans le foie sous l'action des isoenzymes microsomiques du cytochrome P450: isoenzyme CYP3UNE4 (chemin principal) et isoenzyme CYP2C9 (un chemin supplémentaire). Le principal métabolite actif circulant est formé à la suite de N-détylation du sildénafil. La sélectivité de ce métabolite sur la PDE est comparable à celle du sildénafil, et son activité par rapport à la PDE5 dans in vitro est d'environ 50 % activité du sildénafil.La concentration du métabolite dans le plasma sanguin est d'environ 40 % de la concentration de sildénafil. N-le métabolite déméthylé subit un métabolisme supplémentaire; la demi-vie finale (T1/2) est d'environ 4 heures. Chez les patients atteints d'artère pulmonaire hypertension (PAH), le taux de concentration Nmétabolite -détyle et sildénafil ci-dessus. Concentration Nmétabolite -détal dans le plasma sanguin est d'environ 72% de celui du sildénafil (20 mg 3 fois par jour). La contribution du métabolite à l'activité pharmacologique du sildénafil est de 36%, sa contribution à l'effet clinique du médicament est inconnue.

Excrétion

La clairance totale du sildénafil est de 41 l / h, et le T final1/2 - 3-5 heures. Après administration orale sildénafil est excrété sous forme de métabolites dans l'intestin principal (environ 80% de la dose) et, dans une moindre mesure, par les reins (environ 13% de la dose).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

Patients âgés

Chez les patients âgés (65 ans et plus), la clairance du sildénafil est réduite et la concentration de sildénafil libre Nmétabolite -détal dans le plasma sanguin est environ 90% plus élevé que chez les patients plus jeunes (18-45 ans) .Comme la liaison du sildénafil aux protéines plasmatiques dépend de l'âge du patient, la concentration de sildénafil libre dans le plasma sanguin chez les personnes âgées les patients sont environ 40% plus élevés.

Patients atteints d'insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale légère et modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml / min), la pharmacocinétique du sildénafil après une seule ingestion à la dose de 50 mg ne change pas. En cas d'insuffisance rénale sévère (CQ inférieure à 30 ml / min), la clairance du sildénafil diminue, ce qui entraîne une augmentation AUC 100% et C_m_Oh sur 88% en comparaison avec les paramètres à la fonction normale des reins chez les patients du même groupe d'âge. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère AUC et C_max N-du métabolite déméthyl est plus élevé de 200 % et 79 % respectivement, que chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (5-9 points sur l'échelle de Child-Pugh), la clairance du sildénafil diminue, ce qui entraîne une augmentation AUC (85%) et C_m_Oh (47%) par rapport à ceux ayant une fonction hépatique normale chez les patients du même groupe d'âge. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (plus de 9 sur l'échelle de Child-Pugh) n'a pas été étudiée.

Pharmacocinétique de population

Dans l'étude de la pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'HTAP dans une population modèle pharmacocinétique inclus l'âge, le sexe, la race, les indicateurs de la fonction rénale et hépatique. Les données utilisées pour l'analyse de la population comprenaient un large éventail de paramètres démographiques et de laboratoire associés à l'état de la fonction hépatique et rénale. Les indicateurs démographiques, ainsi que les paramètres de la fonction hépatique ou rénale, n'ont pas eu d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'HTAP.

Chez les patients atteints d'HTAP après la prise de sildénafil à des doses de 20 mg à 80 mg trois fois par jour, ses concentrations moyennes à l'équilibre étaient de 20 à 50 % plus élevé que chez les volontaires sains. La concentration minimale de sildénafil dans le plasma sanguin (C_max) était 2 fois plus élevé que chez les volontaires sains. Les données obtenues indiquent une diminution de la clairance et / ou une augmentation de la biodisponibilité du sildénafil après ingestion chez les patients atteints d'HTAP par rapport aux volontaires sains.

Les indications:

Hypertension pulmonaire.

Contre-indications

- Hypersensibilité au sildénafil ou à tout autre composant du médicament;

- une maladie d'occlusion veineuse des poumons;

- application simultanée avec des donneurs d'oxyde nitrique ou de nitrates sous n'importe quelle forme;

- application simultanée avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 (y compris le kétoconazole, l'itraconazole et le ritonavir) (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments");

- utilisation simultanée avec des inhibiteurs de PDE5, y compris sildénafil, antihypertenseurs - guanylate cyclase stimulants, tels que Riotsiguat, car cela peut conduire à une hypotension artérielle symptomatique;

- perte de vision d'un œil due à une neuropathie ischémique antérieure non artérielle du nerf optique, à des maladies dégénératives héréditaires de la rétine de l'œil (rétinite pigmentaire);

- dysfonctionnement hépatique sévère (plus de 9 sur l'échelle de Child-Pugh);

- AVC ou infarctus du myocarde dans l'anamnèse;

- hypotension artérielle sévère (tension artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg, tension artérielle diastolique inférieure à 50 mm Hg);

- âge inférieur à 18 ans (études d'efficacité et de sécurité non réalisées).

Soigneusement:

- Classes fonctionnelles I ou IV de l'HTAP (efficacité et innocuité non établies);

- déformation anatomique du pénis (angulation, fibrose caverneuse ou maladie de La Peyronie) et maladies prédisposant au développement du priapisme (anémie drépanocytaire, myélome multiple, leucémie);

- les maladies accompagnées de saignement, ou exacerbation de l'ulcère peptique de l'estomac et du duodénum;

- insuffisance cardiaque, angine instable, arythmies potentiellement mortelles, hypertension artérielle (BP> 170/100 mm Hg), obstruction de la voie d'éjection ventriculaire gauche (sténose aortique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive), syndrome d'atrophie systémique multiple rare se manifestant par une grave violation de la régulation de la pression artérielle du système nerveux autonome, hypovolémie;

- neuropathie ischémique antérieure non artérielle du nerf optique dans l'anamnèse;

- application simultanée avec des inhibiteurs modérés d'isoenzymes CYP3UNE4 (y compris l'érythromycine, le saquinavir, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone) et les α-adrénobloquants;

- application simultanée avec des inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4.

Grossesse et allaitement:

Dans des expériences sur des animaux sildénafil n'a pas eu d'effet négatif direct ou indirect sur le déroulement de la grossesse et le développement de l'embryon / fœtus. Des études chez l'animal ont montré un effet toxique sur le développement postnatal. Étant donné que des essais contrôlés adéquats de l'utilisation du sildénafil chez les femmes enceintes n'ont pas été menées, utiliser le médicament Sildénafil pendant la grossesse n'est possible que si le bénéfice pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

On ne sait pas si sildénafil dans le lait maternel. S'il est nécessaire d'utiliser le médicament Sildénafil L'allaitement doit être interrompu.

Les études précliniques n'ont pas montré d'effet négatif du sildénafil sur la fertilité.

Dosage et administration:

À l'intérieur. La dose recommandée de la drogue Sildénafil - 20 mg 3 fois par jour avec un intervalle d'environ 6-8 heures, quel que soit l'apport alimentaire. La dose maximale recommandée est de 60 mg.

Patients atteints d'insuffisance rénale

La correction de la dose n'est pas nécessaire, cependant, avec une mauvaise tolérance du médicament, la dose est réduite à 20 mg deux fois par jour.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Un ajustement de la dose chez les patients présentant une altération légère ou modérée de la fonction hépatique (5-9 points sur l'échelle de Child-Pugh) n'est pas nécessaire, mais si le médicament est mal toléré, la dose est réduite à 20 mg deux fois par jour. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (plus de 9 sur l'échelle de Child-Pugh), le médicament n'a pas été utilisé (voir «Contre-indications»).

Patients âgés (65 ans et plus)

La correction de la dose n'est pas requise.

Enfants

L'utilisation du sildénafil chez les enfants de moins de 18 ans est contre-indiquée (données insuffisantes sur l'efficacité et la sécurité).

Patients recevant un traitement concomitant

L'utilisation simultanée du sildénafil et de l'époprosténol est discutée dans les sections «Pharmacodynamique» et «Effet secondaire».

Des études contrôlées visant à évaluer l'efficacité et la tolérance du sildénafil en association avec d'autres médicaments (Bosentan, iloprost) pour le traitement de la LH n'ont pas été effectuées. Pharmacothérapie combinée Sildénafil avec ces médicaments devrait être fait avec prudence. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose de sildénafil. Néanmoins, il n'y a aucune preuve de la nécessité d'augmenter la dose de sildénafil avec une utilisation simultanée avec le bosentan.

L'efficacité et l'innocuité du sildénafil en association avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 chez les patients atteints d'HTAP n'ont pas été étudiées.

L'utilisation simultanée de sildénafil avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, ritonavir) est contre-indiqué.

S'il est nécessaire d'appliquer simultanément avec des inhibiteurs modérés d'isoenzymes CYP3UNE4, tel que l'érythromycine et saquinavir, la dose de la drogue Sildénafil devrait être réduit à 20 mg deux fois par jour chez les patients.

S'il est nécessaire d'appliquer simultanément avec des inhibiteurs modérés plus puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4, tel que clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone, la dose du médicament Sildénafil devrait être réduit à 20 mg une fois par jour.

Effets secondaires:

Classification de l'incidence des événements indésirables selon les recommandations

Organisation mondiale de la santé (OMS):

très souvent ≥ 1/10;

souvent de ≥ 1/100 à <1/10;

rarement de ≥ 1/1000 à <1/100;

rarement de ≥ 1/10000 à <1/1000;

très rarement <1/10000, y compris les messages individuels;

la fréquence est inconnue - il n'est pas possible d'établir la fréquence d'occurrence à partir des données disponibles.

Infections et invasions:

souvent - l'inflammation du tissu sous-cutané, la grippe, la sinusite non spécifiée.

Les troubles mentaux:

souvent - l'insomnie, l'anxiété.

Les perturbations du système nerveux:

très souvent - mal de tête;

souvent - tremblement, paresthésie, sensation de brûlure non précisée, hypoesthésie; la fréquence est inconnue - la migraine.

Troubles vasculaires:

très souvent - congestion (rougeur de la peau du visage);

fréquence inconnue - diminution de la pression artérielle.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux:

souvent - bronchite non précisée, épistaxis, rhinite non précisée, toux, congestion nasale.

Problèmes gastro-intestinaux:

très souvent - diarrhée, indigestion;

gastrite souvent non spécifiée, gastro-entérite non précisée, reflux gastro-oesophagien, hémorroïdes, ballonnements, sécheresse de la muqueuse buccale.

Perturbations des tissus musculaires, squelettiques et conjonctifs:

très souvent - la douleur dans les membres; souvent - myalgie, mal de dos.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés:

souvent - alopécie, érythème, augmentation de la transpiration la nuit; fréquence inconnue - éruption cutanée.

Troubles métaboliques et nutritionnels: souvent - rétention d'eau (œdème).

Troubles du côté de l'organe de vision:

souvent - hémorragie dans la rétine, déficience visuelle non précisée, vision floue, photophobie, chromatographie, cyanopsie, inflammation des yeux, rougeur des yeux;

rarement - acuité visuelle réduite, diplopie, altération de la sensibilité oculaire.

Violations de l'organe de l'ouïe et du labyrinthe: souvent - vertige;

fréquence inconnue - surdité soudaine.

Troubles du système reproducteur et des glandes mammaires:

souvent - la gynécomastie, l'hémospermie;

fréquence inconnue - priapisme, érection prolongée.

Violations du système sanguin et lymphatique:

souvent - anémie non spécifiée.

Troubles courants et réactions au site d'administration:

souvent une fièvre.

La fréquence globale de l'arrêt du traitement par le sildénafil à la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour était faible et ne différait pas de celle observée dans le groupe placebo (2,9%).

Dans une étude contrôlée contre placebo, l'effet de la thérapie adjuvante avec le sildénafil a été étudié en complément de l'administration intraveineuse d'époprosténol. 134 patients avec HTAP ont été reçus sildénafil à des doses quotidiennes de 20 mg à 80 mg 3 fois par jour et l'époprosténol, et 131 patients ont reçu un placebo et l'époprosténol. La durée du traitement était de 16 semaines. Le taux global d'abandon dû aux événements indésirables dans le groupe sildénafil / époprosténol était de 5,2% comparé à 10,7% dans le groupe placebo / époprosténol.

Surdosage:

Symptômes

Maux de tête, «marées» de sang sur la peau du visage, vertiges, indigestion, congestion nasale, vision altérée du corps.

Mesures pour aider avec le surdosage

Le traitement est symptomatique. L'hémodialyse est inefficace (sildénafil se lie activement aux protéines du plasma sanguin).

Interaction:

Des études sur l'interaction du sildénafil avec d'autres médicaments ont été réalisées sur des volontaires sains, sauf pour les cas indiqués séparément. Ces résultats sont valables pour d'autres groupes de patients et les méthodes d'administration.

L'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du sildénafil dans in vitro

Le métabolisme du sildénafil se produit principalement sous l'action des isoenzymes du cytochrome P450: isoenzyme CYP3UNE4 (chemin principal) et isoenzyme CYP2C9 (une voie supplémentaire), de sorte que les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent réduire la clairance du sildénafil, et inducteurs - pour augmenter sa clairance.

Recherche dans vivo

Dans une étude sur des volontaires sains, l'utilisation de l'antagoniste de l'endothéline bosentan, qui est un inducteur modéré des isoenzymes CYP3UNE4, CYP2C9 et, éventuellement, CYP2C19, à l'état d'équilibre (125 mg deux fois par jour) a entraîné une diminution AUC et C_m_Oh sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg 3 fois par jour) de 62,6% et 55,4 % respectivement. Bien que l'administration concomitante de deux médicaments n'ait pas été accompagnée de changements cliniquement significatifs de la pression artérielle dans les positions «couchée» et «debout» et ait été bien tolérée par des volontaires sains, sildénafil avec bosentan devrait être utilisé avec prudence.

L'utilisation du ritonavir (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur de la protéase du VIH et un inhibiteur puissant des isoenzymes CYP3UNE4, en association avec le sildénafil (100 mg une fois) a entraîné une augmentation_m_Oh sildénafil de 300% (4 fois) et AUC sur 1000% (en 11 fois). Après 24 heures, la concentration de sildénafil dans le plasma sanguin était d'environ 200 ng / ml contre 5 ng / ml avec seulement du sildénafil, ce qui concorde avec l'effet prononcé du ritonavir sur la pharmacocinétique de divers substrats du cytochrome P450. L'utilisation simultanée de sildénafil avec le ritonavir est contre-indiquée.

Les plus puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, comme kétoconazole et itraconazole, peut avoir un effet similaire à celui du ritonavir. L'utilisation simultanée du sildénafil avec le kétoconazole et l'itraconazole est contre-indiquée. Application simultanée du saquinavir (1200 mg 3 fois par jour), de l'inhibiteur de la protéase du VIH et de l'isoenzyme CYP3UNE4, avec le sildénafil (100 mg une fois) conduit à une augmentation de C_m_Oh sildénafil à 140 % et AUC de 210% respectivement. Sildénafil n'a pas influencé la pharmacocinétique du saquinavir (voir la section «Dosage et administration»).

Avec une seule admission de sildénafil dans une dose de 100 mg sur le fond de la thérapie avec l'érythromycine, qui est un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3UNE4, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours), une augmentation AUC sildénafil à 182 % (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

De tels inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, comment clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone pourraient avoir un effet semblable à celui du ritonavir. De tels inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, comment saquinavir ou l'érythromycine peut augmenter AUC en 7 fois. À cet égard, avec l'utilisation simultanée de ces inhibiteurs isoenzyme CYP3UNE4 avec le sildénafil doit être prudent et ajuster la dose d'inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Chez les hommes volontaires en bonne santé azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) n'a eu aucun effet sur AUC, DE_m_Oh, TS_m_Oh, la constante de vitesse d'élimination ou T1/2 sildénafil et son principal métabolite circulant.

Cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique des isoenzymes CYP3UNE4, avec une admission conjointe avec le sildénafil (50 mg) a causé une augmentation des concentrations de sildénafil dans le plasma sanguin de volontaires sains de 56%. Un seul apport d'antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium) n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité du sildénafil.

L'utilisation combinée de contraceptifs oraux (éthinylestradiol 30 μg et lévonorgestrel 150 μg) n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du sildénafil.

Inhibiteurs inhibiteurs CYP3UNE4 et β-bloquants

On a constaté que chez les patients atteints d'HTAP, la clairance du sildénafil diminue d'environ 30 % avec application simultanée avec des inhibiteurs faibles ou moyens d'isoenzyme CYP3UNE4 et 34% avec une utilisation simultanée avec les β-bloquants. AUC Le sildénafil à son application à la dose de 80 mg 3 fois par jour était 5 fois plus élevé que lors de l'utilisation du sildénafil à la dose de 20 mg 3 fois par jour. Dans les études d'interaction avec les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, comme saquinavir et l'érythromycine (à l'exclusion des inhibiteurs d'isoenzymes les plus puissants CYP3UNE4, comme kétoconazole, itraconazole, ritonavir) AUC sildénafil dans cette gamme de concentration a augmenté.

Inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4

La clairance du sildénafil augmente environ 3 fois avec l'application simultanée de faibles inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4, ce qui correspond à l'effet du bosentan sur la clairance du sildénafil chez des volontaires sains. Il est prévu que l'utilisation simultanée de sildénafil avec des inducteurs d'isoenzymes forts CYP3UNE4 entraînera une diminution significative de la concentration de sildénafil dans le plasma sanguin. Avec l'utilisation simultanée du sildénafil (20 mg 3 fois par jour) chez les patients adultes atteints d'HTAP et de bosentan à dose stable (62,5-125 mg deux fois par jour), la même diminution de l'exposition au sildénafil a été observée, comme dans le cas de volontaires sains.

Effet du sildénafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Recherche dans in vitro

Le sildénafil est un inhibiteur faible des isoenzymes CYP1UNE2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2ré6, CYP2E1 et CYP3UNE4 systèmes de cytochrome P450 (IC₅₀ ≥ 150 μM). On ne s'attend pas à ce que sildénafil aura un effet sur les composés qui sont des substrats de ces isoenzymes dans des concentrations cliniquement significatives.

Recherche dans vivo

Le sildénafil a un effet sur le système NON/ cGMP et renforce l'effet antihypertenseur des nitrates. Son utilisation simultanée avec des donneurs d'oxyde nitrique ou de nitrates sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée.

Avec l'utilisation simultanée de doxazosine α-adrénobloquante (4 mg et 8 mg) et de sildénafil (25 mg, 50 mg et 100 mg) chez les patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate, une diminution supplémentaire de la tension artérielle systolique / diastolique était 7 / 7, 9/5 et 8/4 mm Hg. st., et dans le "standing" - 6/6, 11/4 et 4/5 mm Hg. Art. respectivement. Lorsque le sildénafil est utilisé par les patients recevant doxazosine, de rares cas de développement de l'hypotension orthostatique, accompagné de vertiges, mais pas d'évanouissement, ont été notés.

L'utilisation du sildénafil chez les patients prenant des α-adrénobloquants peut entraîner une hypotension artérielle cliniquement significative chez les patients présentant une labilité AD.

Lors de l'étude de l'interaction du sildénafil (100 mg) avec l'amlodipine chez les patients souffrant d'hypertension artérielle, il y avait une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique et diastolique dans la position «couchée» de 8 mm Hg. Art. et 7 mm Hg. Art. Une diminution similaire de la pression artérielle a été observée avec l'utilisation d'un sildénafil chez des volontaires sains.

Signes d'interaction du sildénafil (50 mg) avec le tolbutamide (250 mg) ou la warfarine (40 mg), qui sont métabolisés par l'isoenzyme CYP2C9, il n'est pas révélé. Sildénafil (50 mg) n'a pas provoqué d'augmentation supplémentaire du temps de saignement causé par l'acide acétylsalicylique en tant qu'agent antiplaquettaire (150 mg). Sildénafil (50 mg) n'a pas augmenté l'effet antihypertenseur de l'éthanol chez les volontaires sains à_m_Oh éthanol dans le sang 80 mg / dl.

Chez les volontaires sains sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg 3 fois par jour) a provoqué une augmentation AUC et C_m_Oh bosentan (125 mg deux fois par jour) de 49,8% et 42%, respectivement.

Avec l'utilisation simultanée du bosentan chez les patients adultes atteints d'HTAP à une dose initiale de 62,5-125 mg deux fois par jour et de sildénafil à une dose de 20 mg trois fois par jour, il y a une augmentation plus faible AUC bosentan par rapport aux volontaires sains recevant sildénafil à la dose de 80 mg 3 fois par jour.

Le sildénafil en une dose unique de 100 mg n'a pas modifié la pharmacocinétique à l'équilibre des inhibiteurs de la protéase du VIH, le saquinavir et le ritonavir, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3UNE4.

Le sildénafil n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la concentration des contraceptifs oraux dans le plasma sanguin (éthinylestradiol 30 μg et lévonorgestrel 150 μg).

Instructions spéciales:

Pour éviter les complications, utilisez strictement selon la prescription du médecin!

L'efficacité et l'innocuité du sildénafil chez les patients atteints d'une LH sévère (classe fonctionnelle IV) n'ont pas été prouvées. En cas d'aggravation de l'état du patient dans le contexte de la pharmacothérapie Sildénafil devrait envisager la possibilité de passer à la thérapie utilisée pour traiter ce stade de l'hypertension pulmonaire (par exemple, l'époprosténol) (voir rubrique "Mode d'administration et dose"). Lorsque le médicament est utilisé ensemble Sildénafil avec le bosentan ou d'autres inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 un ajustement de la dose peut être nécessaire.

Le rapport bénéfice / risque du sildénafil chez les patients ayant une classe fonctionnelle LH I n'est pas établi. Des études sur l'utilisation du sildénafil dans le traitement de la LH secondaire, à l'exception de la LH associée aux maladies du tissu conjonctif, et de la LH résiduelle, n'ont pas été menées.

Hypotension artérielle

Le sildénafil a un effet vasodilatateur systémique, entraînant une légère diminution transitoire de la pression artérielle. Avant de prescrire Sildénafil il est nécessaire d'évaluer soigneusement le risque de manifestations indésirables possibles d'effet vasodilatateur chez les patients présentant une hypotension artérielle (TA <90/50 mm Hg au repos), hypovolémie, obstruction sévère de la voie de sortie du ventricule gauche (sténose aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique) , et le syndrome rare de l'atrophie systémique multiple, manifesté une violation grave de la régulation de la pression artérielle du système nerveux autonome.

Puisque l'utilisation conjointe du sildénafil et des α-bloquants peut entraîner le développement d'une hypotension artérielle symptomatique chez les patients sensibles, le médicament Sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients prenant des α-bloquants. Pour minimiser le risque d'hypotension orthostatique chez les patients prenant des α-adrénobloquants, commencer à prendre le médicament Sildénafil devrait seulement après la stabilisation de l'hémodynamique chez ces patients a été atteint. Le médecin doit informer les patients sur les mesures à prendre en cas de symptômes d'hypotension orthostatique.

Complications cardiovasculaires

Les événements indésirables graves tels que l'infarctus du myocarde, l'angine instable, la mort subite d'origine cardiaque, l'arythmie ventriculaire, l'AVC hémorragique, l'ischémie transitoire, l'hypertension et l'hypotension ont été signalés après la commercialisation du sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile. qui avait un lien temporaire avec l'utilisation du sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque de complications cardiovasculaires.Beaucoup de ces effets indésirables ont été observés peu de temps après l'activité sexuelle, et certains d'entre eux ont été notés après la prise de sildénafil sans activité sexuelle ultérieure. Il n'est pas possible d'établir la présence d'un lien direct entre les phénomènes indésirables observés et les facteurs mentionnés ou pour d'autres raisons.

Troubles visuels

De rares cas de développement de la neuropathie ischémique antérieure non artérielle du nerf optique ont été observés comme une cause d'altération ou de perte de la vision dans le contexte de l'utilisation de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris sildénafil. La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque, tels que l'excavation du disque optique, l'âge de plus de 50 ans, le diabète, l'hypertension, les cardiopathies ischémiques, l'hyperlipidémie et le tabagisme. En cas de perte soudaine de la vision, les patients doivent immédiatement cesser de prendre le médicament Sildénafil et chercher de l'aide médicale.

Les patients qui avaient précédemment des cas de neuropathie du nerf optique ischémique antérieur non artériel ont un risque accru de développer cette maladie. À cet égard, le médecin devrait discuter avec le patient des risques possibles avec l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5. Chez ces patients, le médicament Sildénafil devrait être utilisé avec prudence et après une évaluation approfondie de la relation bénéfice-risque.

Un petit nombre de patients atteints de rétinite pigmentaire héréditaire ont des déficiences génétiquement déterminées des fonctions de la rétine phosphodiestérase. Informations sur la sécurité du sildénafil chez les patients atteints de rétinite pigmentaire absente, de sorte que l'utilisation du sildénafil chez ces patients est contre-indiquée.

Déficience auditive

Certaines études post-marketing et cliniques rapportent des cas de détérioration soudaine ou de perte auditive associés à l'utilisation de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris sildénafil. La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque de détérioration soudaine ou de perte auditive. La relation causale entre l'utilisation des inhibiteurs de la PDE5 et la détérioration soudaine de l'ouïe ou de la perte auditive n'est pas établie. En cas de détérioration soudaine de la perte auditive ou auditive sur le fond de la prise du médicament Sildénafil devrait immédiatement consulter un médecin.

Saignement

Le sildénafil augmente l'effet antiplaquettaire du nitroprussiate de sodium, un donneur d'oxyde nitrique, sur les plaquettes humaines dans in vitro. Les données sur la sécurité du sildénafil chez les patients ayant tendance à saigner ou à exacerber l'ulcère peptique de l'estomac et du duodénum sont absentes. Sildénafil ces patients doivent être utilisés avec prudence. La fréquence des saignements nasaux chez les patients atteints d'HTAP associée à des maladies diffuses du tissu conjonctif était plus élevée (sildénafil - 12,9%, placebo - 0%) que chez les patients atteints d'HTAP primaire (sildénafil - 3%, placebo - 2,4%) chez les patients sildénafil en combinaison avec antagoniste de la vitamine K, la fréquence des saignements nasaux était plus élevée (8,8%) que chez les patients qui ne prenaient pas d'antagoniste de la vitamine K (1,7%).

Déformation anatomique du pénis et du priapisme

Le sildénafil doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (angulation, fibrose caverneuse, maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des facteurs de risque de priapisme (anémie falciforme, myélome multiple, leucémie).

Si la durée de l'érection est supérieure à 4 heures, vous devez immédiatement consulter un médecin. Dans le cas où une intervention médicale immédiate n'a pas été effectuée, des dommages aux tissus du pénis et une perte complète de puissance sont possibles.

Application simultanée avec bosentan

Lorsque le sildénafil a été utilisé dans le contexte du traitement initial par le bosentan, il n'y a eu aucune amélioration de l'état des patients (test de marche de 6 minutes) par rapport au bosentan seul. Les résultats d'un test de marche de 6 minutes étaient différents chez les patients atteints d'HTAP et d'HTAP primaires associés aux maladies systémiques du tissu conjonctif. Chez les patients atteints d'HTAP associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif, le résultat de l'utilisation simultanée du sildénafil et du bosentan était pire qu'avec le bosentan. en monothérapie, mais mieux que chez les patients atteints d'HTAP primaire qui ont reçu du bosentan en monothérapie. Ainsi, le médecin devrait évaluer le résultat du traitement par l'utilisation simultanée du sildénafil et du bosentan chez les patients atteints d'HTAP primaire, en fonction de leur expérience avec la thérapie de l'HTAP. L'utilisation simultanée de la drogue Sildénafil et le bosentan chez les patients atteints d'HTAP associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif ne sont pas recommandés.

Utilisation simultanée avec d'autres inhibiteurs de la PDE5

L'efficacité et l'innocuité de l'utilisation simultanée du sildénafil avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 chez les patients atteints d'HTAP n'ont pas été étudiées, de sorte que l'utilisation de cette association n'est pas recommandée.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Etant donné que le sildénafil peut causer des étourdissements, des étourdissements, une baisse de la tension artérielle, une vision trouble et d'autres effets secondaires, il faut faire preuve de prudence lorsqu'on conduit des véhicules et d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une attention et une rapidité accrues de réactions psychomotrices. vous devez soigneusement considérer l'effet individuel du médicament dans ces situations, en particulier au début du traitement et lors du changement du régime posologique.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés, 20 mg.

Emballage:

15 comprimés dans un paquet de cellules profilées d'un film de chlorure de polyvinyle ou de chlorure de polyvinyle / chlorure de polyvinylidène et d'une feuille d'aluminium.

90 comprimés dans une boîte de polyéthylène haute densité.

6 packs de cellules de contour de 15 comprimés ou une banque avec des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans un endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

4 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004413

Date d'enregistrement:15.08.2017

Date d'expiration:15.08.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:VERTEKS, AO VERTEKS, AO Russie

Fabricant: & nbsp

VERTEKS, AO Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp11.09.2017

Instructions illustrées

Instructions

Sildénafil (Sildénafil)