Clopigrant A - Gebrauchsanweisungen, Dosierungen, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Aktive SubstanzAcetylsalicylsäure + ClopidogrelAcetylsalicylsäure + Clopidogrel

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Dosierungsform: & nbsp;Kapseln mit modifizierter Freisetzung

Zusammensetzung:

Zusammensetzung pro 1 Kapsel mit modifizierter Freisetzung:

Wirkstoffe: Acetylsalicylsäure (in der Zusammensetzung der Granulate) Acetylsalicylsäure) - 100.000 mg, Clopidogrel-Hydrogensulfat (im Clopidogrel-Granulat) - 97.838 mg (bezogen auf Clopidogrel - 75.000 mg).

Hilfsstoffe (Granulat der Acetylsalicylsäure): Saccharose (in Form von Mikrokügelchen) 57.777 mg, Saccharose 11.378 mg, Povidon K-30 1.378 mg, Hypromellose 8.889 mg, Methacrylsäure und Ethylacrylat 1: 1 Copolymer (Typ A, Eudragit L30D) - 40.555 mg, Natriumhydroxid - 0,111 mg, Talk - 0,953 mg, Titandioxid - 0,780 mg, Macrogol 6000 - 0,400 mg.

Hilfsstoffe (Clopidogrel-Granulat): Saccharose (in Form von Mikrokügelchen) - 70.350 mg, hochdisperses Siliciumdioxid - 1.875 mg, Crospovidon - 3.750 mg, Saccharose - 3.750 mg, Hypromellose - 7.500 mg, Macrogol 6000 - 0,5625 mg, Talkum - 1.40625 mg, Titandioxid - 0,46875 mg.

Kapsel (Körper),%: Titandioxid - 2,1188, gereinigtes Wasser - 14-15, Gelatine - bis zu 100; Kapsel,%: Eisenoxid gelb - 0,1500, Farbstoff blau patentiert V - 0,0065, Titandioxid - 1,7400, gereinigtes Wasser - 14-15, Gelatine - bis zu 100.

Tintenbestandteile zur Markierung der Kapsel,%: Ethanol - 29-33, Isopropylalkohol 9-12, Butanol 4-7, Schellack 24-28, Eisenoxidschwarz 24-28, Ammoniakwasser 1-3, Propylenglykol 0,5-2.

Beschreibung:

Hartgelatinekapseln Nr. 0 mit einem weißen Körper und einem Deckel von grüner Farbe und einer Inschrift in schwarzer Tinte "MIKRO" auf dem Körper und "MIKRO" auf dem Deckel. Inhalt der Kapseln - eine Mischung aus Pellets (weiß oder fast weiß und orange).

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antiaggregationsmittel

ATX: & nbsp;

B.01.A.C. Inhibitoren der Thrombozytenaggregation (ohne Heparin)

Pharmakodynamik:

Clopidogrel ist ein Prodrug, dessen aktiver Metabolit ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation ist. Der aktive Metabolit Clopidogrel bindet irreversibel an Plättchen-ADP-Rezeptoren (Adenosindiphosphat-Rezeptoren) und hemmt selektiv die Bindung von ADP an ADP-Rezeptoren von Plättchen und die anschließende Aktivierung des Komplexes GPIIb/IIIa unter der Wirkung von ADP, aufgrund dessen die ADP-induzierte Aggregation von Blutplättchen unterdrückt wird. Clopidogrel hemmt auch die durch andere Agonisten verursachte Plättchenaggregation aufgrund der Tatsache, dass es die Aktivierung von Plättchen durch den freigesetzten ADP blockiert. Aufgrund der Irreversibilität der Clopidogrel-Bindung an Plättchen-ADP-Rezeptoren bleiben Plättchen für die restliche Lebensspanne immun gegen ADP-Stimulation (etwa 7-10 Tage), und die Wiederherstellung der normalen Plättchenfunktion tritt mit einer Rate auf, die der Rate der Plättchenerneuerung entspricht.

Aufgrund der Tatsache, dass die Bildung des aktiven Metaboliten mit den Isoenzymen des Cytochrom-P450-Systems erfolgt, von denen sich einige im Polymorphismus unterscheiden können oder durch andere Arzneimittel gehemmt werden können, können nicht alle Patienten eine ausreichende Hemmung der Thrombozytenaggregation aufweisen.

Bei einer täglichen Einnahme von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg wird vom ersten Tag der Verabreichung an eine signifikante Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaggregation festgestellt, die für 3-7 Tage allmählich ansteigt und dann bei Erreichen des Gleichgewichts ein konstantes Niveau erreicht Zustand). Im Gleichgewichtszustand ist die Thrombozytenaggregation im Durchschnitt um 40-60% unterdrückt. Nach Beendigung der Anwendung von Clopidogrel kehren die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit im Durchschnitt 5 Tage lang auf das Ausgangsniveau zurück.

Acetylsalicylsäure (ASS) unterscheidet sich von der Wirkung von Clopidogrel und seinem komplementären Mechanismus der Thrombozytenaggregationshemmung. ASA unterdrückt die Plättchenaggregation durch irreversible Inhibierung von Prostaglandin-Cyclooxygenase-1 und verringert als Konsequenz die Bildung von Thromboxan A2, das ein Induktor der Thrombozytenaggregation und der Vasokonstriktion ist. Dieser Effekt bleibt während der gesamten Lebensdauer der Thrombozyten bestehen.

ASA hat keinen Einfluss auf die inhibitorische Wirkung von Clopidogrel auf ADP-induzierte Thrombozytenaggregation, während Clopidogrel verstärkt die Wirkung von ASS auf die Kollagen-induzierte Thrombozytenaggregation.

Beide Wirkstoffe in Monotherapie und bei gleichzeitiger Anwendung können die Entstehung von Atherothrombose bei jeder Lokalisation von atherosklerotischen Gefäßläsionen verhindern, insbesondere in den Läsionen der zerebralen, koronaren oder peripheren Arterien.

Es wurde gezeigt, dass bei Patienten mit Vorhofflimmern, die mindestens einen Risikofaktor für vaskuläre Komplikationen aufwiesen, jedoch keine indirekten Antikoagulanzien eingenommen werden konnten, Clopidogrel in Kombination mit ASS (verglichen mit der Verwendung von nur einer ASA) reduziert die Inzidenz von kombinierten Schlaganfall, Herzinfarkt, systemische Thromboembolien außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) oder Mortalität von vaskulären Ursachen, in einem größeren Ausmaß, durch die Verringerung des Risikos von Schlaganfall.

Der Vorteil der Einnahme von Clopidogrel in Kombination mit ASS im Vergleich zur Verabreichung von ASS in Kombination mit Placebo wurde früh erkannt und blieb während des gesamten Studienzeitraums (bis zu 5 Jahren) bestehen. Verringerung des Risikos für größere vaskuläre Komplikationen in der Gruppe der Patienten Clopidogrel in Kombination mit ASS, war vor allem auf eine starke Abnahme der Inzidenz von Schlaganfällen zurückzuführen.

Das Risiko eines Schlaganfalls jeglicher Schwere mit der Anwendung von Clopidogrel in Kombination mit ASS nahm ab, und es gab eine Tendenz, die Inzidenz von Myokardinfarkten in der Gruppe der Patienten zu verringern Clopidogrel in Kombination mit ASS, aber es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit von Thromboembolien außerhalb der Gefäße des Zentralnervensystems oder der Mortalität durch vaskuläre Ursachen. Darüber hinaus reduzierte die Anwendung von Clopidogrel in Kombination mit ASS die Gesamtzahl der Krankenhausaufenthalte wegen kardiovaskulärer Morbidität.

Pharmakokinetik:

Absaugung

Clopidogrel

Mit einer einzigen und oralen Einnahme in einer Dosis von 75 mg / Tag wird schnell absorbiert. Mittlere maximale Konzentrationen (C_max) Unverändertes Clopidogrel im Blutplasma (etwa 2,2-2,5 ng / ml nach Einnahme einer Einzeldosis von 75 mg) wird etwa 45 Minuten nach einmaliger Verabreichung erreicht. Gemäß der Ausscheidung von Metaboliten von Clopidogrel mit Nieren beträgt seine Absorption ungefähr 50%.

ALS EIN

Nach der Absorption wird ASS hydrolysiert unter Bildung von Salicylsäure, C_m_Oh welches im Blutplasma nach 1 Stunde nach der Einnahme erreicht wird. Aufgrund der schnellen Hydrolyse ist Klopigrant® A ASS im Blutplasma nach 1,5 bis 3 Stunden nach Einnahme des Medikaments praktisch nicht mehr nachweisbar.

Verteilung

Clopidogrel

Im vitro Clopidogrel und sein hauptsächlicher zirkulierender nicht aktiver Metabolit im Blut binden reversibel an die Blutplasmaproteine (um 98 bzw. 94%) und diese Verbindung im vitro ist bis zu einer Konzentration von 100 mg / l nicht gesättigt.

ALS EIN

ASA bindet schwach an Plasmaproteine im Blutplasma und hat ein geringes Verteilungsvolumen (10 Liter). Metabolit ASA - Salicylsäure - bindet gut an Blutplasmaproteine, aber seine Beziehung zu Blutplasmaproteinen hängt von seiner Konzentration im Blutplasma ab (nichtlinearer Zusammenhang). Bei geringen Konzentrationen (<100 μg / ml) bindet etwa 90% der Salicylsäure an Plasmaalbumin. Salicylsäure ist in allen Geweben und Körperflüssigkeiten gut verteilt, einschließlich des zentralen Nervensystems, der Muttermilch und des fetalen Gewebes.

Metabolit

Clopidogrel

Clopidogrel wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Im vitro und im vivo Clopidogrel wird auf zwei Arten metabolisiert: die ersten Enzyme (Esterasen), gefolgt von der Hydrolyse mit der Bildung eines inaktiven Metaboliten - ein Derivat der Carbonsäure (85% der zirkulierenden Metaboliten im systemischen Blutkreislauf) und der zweite Weg durch ein System von mehreren Cytochrom-P450-Isoenzymen. zu Beginn Clopidogrel wird zu 2-Oxo-Clopidogrel metabolisiert, welches ein intermediärer Metabolit ist. Die nachfolgende Metabolisierung von 2-Oxoclopidogrel führt zur Bildung eines aktiven Metaboliten von Clopidogrel-Thiol-Clopidogrel-Derivat. Im vitro Dieser Stoffwechselweg erfolgt durch Isoenzyme CYP2C19, CYP1EIN2 und CYP2B6. Der aktive Thiolmetabolit von Clopidogrel, der in Studien isoliert wurde im vitro, bindet schnell und irreversibel an Plättchenrezeptoren und blockiert so die Plättchenaggregation.

Nach Einnahme einer Beladungsdosis von Clopidogrel 300 mg C_m_Oh aktiver Metabolit ist 2-mal höher als nach Einnahme einer Erhaltungsdosis von Clopidogrel 75 mg für 4 Tage, während seine C_m_Oh erreicht ungefähr in 30-60 Minuten nach dem Empfang clopidogrel.

ALS EIN

ASS wird in Kombination mit Clopidogrel schnell in Blutplasma zu Salicylsäure mit einer Halbwertszeit (T1 / 2) hydrolysiert, die bei Dosierungen von ASC 75-100 mg 0,3-0,4 h beträgt. Salicylsäure, wird hauptsächlich der Konjugation in der Leber mit der Bildung von Salicylursäure, Phenolglucuronid und Acylglucuronid sowie einer großen Anzahl von Sekundärmetaboliten unterworfen.

Ausscheidung

Clopidogrel

Innerhalb von 120 Stunden nach der Einnahme durch einen Menschen ¹⁴C-markiertes Clopidogrel etwa 50% der Radioaktivität wird von den Nieren abgesondert und etwa 46% der Radioaktivität - der Darm. Nach einer oralen Einzeldosis von 75 mg T1 / 2 beträgt Clopidogrel etwa 6 Stunden. Nach einem einzelnen und einem Verlauf von T1 / 2 beträgt der zirkulierende inaktive inaktive Hauptmetabolit 8 Stunden.

ALS EIN

Bei Einnahme des Medikaments Klopigrant® A T1 / 2 beträgt die Salicylsäure ca. 2 h. Salicylat des Metabolismus ist gesättigt, und die Gesamtclearance nimmt bei höheren Serumkonzentrationen aufgrund der begrenzten Fähigkeit der Leber, Salicylursäure und Phenolglucuronid zu bilden, ab. Nach Einnahme von toxischen Dosen von ASS (10-20 g) kann sich das Plasma T1 / 2 auf 20 Stunden erhöhen. Bei hohen Dosen von ASS entspricht die Elimination von Salicylsäure einer Kinetik nullter Ordnung (dh die Eliminierungsrate hängt von der Konzentration im Blutplasma ab) von T1 / 2, was 6 Stunden oder mehr ist.

Die Ausscheidung von unveränderter Wirksubstanz durch die Nieren hängt vom pH-Wert des Urins ab.Bei Urin-pH-Werten von mehr als 6,5 erhöht sich die renale Clearance von freiem Salicylat von <5% auf> 80%. Nach Einnahme von therapeutischen Dosen im Urin werden etwa 10% Salicylsäure, 75% Salicylursäure, 10% Phenolsäure und 5% Acylglucuronide der Salicylsäure nachgewiesen.

Pharmakogenetik

Mehrere polymorphe Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems sind an der Aktivierung von Clopidogrel beteiligt. Isozym CYP2C19 ist an der Bildung sowohl eines aktiven Metaboliten als auch eines intermediären Metaboliten - 2-Oxo-Clopidogrel - beteiligt. Pharmakokinetik und thrombozytenaggregationshemmende Wirkung des aktiven Metaboliten Clopidogrel, untersucht durch Plättchenaggregation im vivo unterscheiden sich je nach Genotyp des Isoenzyms CYP2C19. Allel des Isoenzymgens CYP2C19*1 ist verantwortlich für den normal funktionierenden Metabolismus, während die Allele des Isoenzymgens CYP2C19*2 und Isoenzym CYP2C19*3 sind verantwortlich für den reduzierten Stoffwechsel. Diese Allele sind verantwortlich für eine Abnahme des Metabolismus bei etwa 85% der Vertreter der Kaukasierrasse und bei 99% der Vertreter der Mongoloidrasse. Andere Allele, die einen reduzierten Metabolismus verursachen, werden durch Isoenzyme dargestellt CYP2C19*4, * 5, * 6, * 7 und * 8, aber sie werden selten in der allgemeinen Bevölkerung gefunden. Pharmakogenetische Tests ermöglichen die Bestimmung des Genotyps mit Variabilität der Isoenzymaktivität CYP2C19. Genetische Varianten anderer Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems mit der Wirkung auf die Bildung von aktiven Metaboliten von Clopidogrel sind ebenfalls möglich.

Individuelle Patientengruppen

Patienten im fortgeschrittenen Alter. Bei älteren Freiwilligen (über 75 Jahre alt) gab es im Vergleich zu jungen Freiwilligen keinen Unterschied in der Blutplättchenaggregation und Blutungszeit. Keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich.

Kinder und Jugendliche. Keine Daten verfügbar.

Beeinträchtigte Nierenfunktion. Nach wiederholter Anwendung von Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg / Tag bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 5 bis 15 ml / min) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei gesunden Probanden, aber die Verlängerung der Blutungszeit war ähnlich wie bei gesunden Freiwilligen, die erhalten wurden Clopidogrel in einer Dosis von 75 mg / Tag.

Verletzung der Funktion der Leber. Nach täglicher Verabreichung von Clopidogrel in einer täglichen Dosis von 75 mg für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (> 9 auf der Child-Pugh-Skala) für 10 Tage war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich der von gesunden Probanden. Die mittlere Blutungszeit war in beiden Gruppen ebenfalls vergleichbar.

Ethnizität. Prävalenz von Allelen von Isoenzymgenen CYP2C19, verantwortlich für den intermediären und reduzierten Metabolismus, ist bei Vertretern verschiedener ethnischer Gruppen unterschiedlich. Es gibt begrenzte literarische Daten über ihre Prävalenz unter Mitgliedern der mongolischen Rasse, um die klinische Bedeutung der Wirkung von Genotypen des Isoenzyms zu beurteilen CYP2C19 über klinische Ergebnisse.

Aufgrund der pharmakokinetischen und metabolischen Besonderheiten der beiden Wirkstoffe der Clopigrant ® A-Zubereitung werden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen ihnen erwartet.

Indikationen:

Dieses Kombinationspräparat ist zur Anwendung bei Patienten indiziert, die bereits gleichzeitig behandelt werden Clopidogrel und Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Sekundäre Prophylaxe von atherothrombotischen Komplikationen

Bei Erwachsenen mit akutem Koronarsyndrom:

- ohne Segmenthöhe ST (instabile Angina oder Myokardinfarkt ohne einen Zahn Q), einschließlich Patienten, die Stents mit perkutaner Koronarintervention unterzogen haben;

- mit Segmenthub ST (akuter Myokardinfarkt) mit medikamentöser Behandlung und der Möglichkeit einer Thrombolyse.

Prävention von atherothrombotischen und thromboembolischen Komplikationen, einschließlich Schlaganfall, mit Vorhofflimmern (Vorhofflimmern)

Bei Erwachsenen mit Vorhofflimmern (Vorhofflimmern), die mindestens einen Risikofaktor für vaskuläre Komplikationen aufweisen, können sie keine indirekten Antikoagulanzien einnehmen und haben ein geringes Blutungsrisiko.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe des Arzneimittels; schwere Leberinsuffizienz (mehr als 9 auf der Child-Pugh-Skala); schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance (CK) weniger als 30 ml / min) (aufgrund des Inhalts des Arzneimittels ASA); akute Blutung (z. B. Blutung aus Magengeschwüren oder intrakraniellen Blutungen); Bronchialasthma, induziert durch die Einnahme von Salicylaten und anderen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs); Syndrom des Bronchialasthma, Rhinitis, rezidivierende Nasenpolyposis und Nasennebenhöhlen, Überempfindlichkeit gegen NSAIDs (aufgrund des Inhalts in der ASS-Zubereitung); Mastozytose, bei der die Anwendung von ASS schwere Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen kann, einschließlich der Entwicklung eines Schocks mit Hautrötung, Senkung des arteriellen Drucks (BP), Tachykardie und Erbrechen (aufgrund des Inhalts der ASS-Zubereitung); seltene Erbkrankheiten: Fruktose - Intoleranz und Glukose / Galaktose - Resorptionsstörung - Syndrom oder Mangel an Zucker / Isomaltase (das Präparat enthält Saccharose); Schwangerschaft und Stillen (siehe Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens"); Alter bis 18 Jahre (Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen).

Vorsichtig:Mäßige Leberinsuffizienz (7-9 Punkte auf der Child-Pugh-Skala), bei der eine Prädisposition für Blutungen möglich ist (begrenzte klinische Erfahrung der Anwendung); Nierenversagen von leichter bis mäßiger Schwere (CK 60-30 ml / min) (begrenzte klinische Erfahrung); Verletzungen, chirurgische Eingriffe einschließlich invasiver kardialer Eingriffe oder chirurgischer Eingriffe (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen"); Erkrankungen, bei denen eine Prädisposition für die Entwicklung von Blutungen besteht, insbesondere intraokulär oder gastrointestinal (mit Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren oder gastrointestinalen Blutungen in der Anamnese, mit Symptomen von Verletzungen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt); bei kürzlich vorübergehender Beeinträchtigung der Hirndurchblutung oder des ischämischen Schlaganfalls (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen"); bei gleichzeitiger Verwendung von NSAIDs, inkl. selektive Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 (COX-2); bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin, Heparin, Glykoprotein-Inhibitoren IIb/IIIa, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und Thrombolytika (siehe Abschnitte "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln" und "Besondere Anweisungen"); Bronchialasthma und eine Allergie in der Anamnese (erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen auf ASS); Gicht, Hyperurikämie (ASS, einschließlich in niedrigen Dosen, erhöht die Konzentration von Harnsäure im Blut); bei Patienten mit einer genetisch bedingten Abnahme der Isoenzymaktivität CYP2C19 (siehe die Abschnitte "Pharmakokinetik", "Art der Anwendung und Dosierung", "Besondere Anweisungen"); während der gleichzeitigen Anwendung von Methotrexat in einer Dosis von mehr als 20 mg pro Woche (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"); bei Patienten mit einem Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (Risiko der Hämolyse) (siehe die Abschnitte "Nebenwirkungen" und "Besondere Hinweise"); mit einer Geschichte von allergischen und hämatologischen Reaktionen auf Thienopyridin (wie Ticlopidin, Prasugrel) (Risiko der Entwicklung von allergischen und hämatologischen Reaktionen) (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise"); gleichzeitiger Empfang von Ethanol; gleichzeitige Verwendung von Drogen mit dem Risiko von Blutungen verbunden, und Medikamente, die Substrate Isoenzym sind CYP2C8 (z.B, Repaglinide, Paclitaxel) (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Vorsorglich sollte Clopigrant® A während der ersten zwei Schwangerschaftstrimester nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Clopidogrel in Kombination mit ASS. Aufgrund der Anwesenheit von ASS in der Droge ist das Medikament für die Verwendung im III Trimester der Schwangerschaft kontraindiziert.

Tierexperimentelle Studien haben weder direkte noch indirekte Nebenwirkungen von Clopidogrel im Verlauf der Schwangerschaft, der embryonalen Entwicklung, der Geburt und der postnatalen Entwicklung gezeigt. Für volumen- und kontrollierte Studien an Schwangeren wurde jedoch keine ausreichende Menge durchgeführt. Es wurde gezeigt, dass ASC eine teratogene Wirkung hat, obwohl in klinischen Studien nachgewiesen wurde, dass sich Dosen von ASS bis zu 100 mg / Tag, eingeschränkt in der Geburtshilfe und die eine spezielle Überwachung erfordern, als sicher erwiesen haben.

Stillzeit

Das Stillen im Falle der Behandlung mit Klopigrant® A sollte abgebrochen werden, da festgestellt wurde, dass ASS in der Muttermilch freigesetzt wird, und Studien an Ratten haben gezeigt, dass Clopidogrel und / oder seine Metaboliten werden in die Milch laktierender Tiere ausgeschieden. Ist es zugeteilt oder nicht? Clopidogrel in der Muttermilch - ist unbekannt.

Dosierung und Verabreichung:

Ein Klopigrant® sollte einmal täglich eingenommen werden, unabhängig von der Essenszeit.

Erwachsene und ältere Patienten mit normaler Isoenzymaktivität CYP2C19

Akutes Koronarsyndrom (ACS)

Die Behandlung beginnt so bald wie möglich nach dem Auftreten der Symptome. Das Medikament Klopigrant® A beginnt nach einer Einzeldosis von Clopidogrel in Kombination mit ASS als Monotherapie, nämlich Clopidogrel 300 mg und ASS in Dosen von 75-325 mg pro Tag und in akuten Myokardinfarktsegment Erhöhung ST - in Kombination mit Thrombolytika oder ohne sie. Da die Verwendung höherer Dosen von ASS mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist, sollte die empfohlene Dosierung für ASS 100 mg nicht überschreiten. Bei akutem Myokardinfarkt mit Segmenterhöhung ST bei Patienten, die älter als 75 Jahre sind und mit Clopidogrel behandelt werden, sollte ohne eine Beladungsdosis begonnen werden.

Bei Patienten mit ACS ohne Segmenthebung ST (instabile Angina oder Myokardinfarkt ohne einen Zahn Q) der maximale therapeutische Effekt wird nach 3 Monaten beobachtet Behandlung. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht offiziell definiert. Laut klinischen Studien wird empfohlen, das Medikament für bis zu 12 Monate zu nehmen.

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt mit Segmenthebung ST Die Behandlung sollte für mindestens 4 Wochen fortgesetzt werden.

Vorhofflimmern

Das Arzneimittel Klopigrant ® A sollte einmal täglich nach Beginn der Behandlung mit Clopidogrel 75 mg und ASS 100 mg in Form von Monopräparaten eingenommen werden.

Patienten mit genetisch bedingter reduzierter Isoenzymaktivität CYP2C19

Geringe Isoenzymaktivität CYP2C19 ist mit einer Abnahme der Thrombozytenaggregationshemmung von Clopidogrel verbunden. Die Art der Anwendung von höheren Dosen von Clopidogrel (600 mg - Ladedosis, dann 150 mg 1 Mal / Tag täglich) bei Patienten mit niedriger Isoenzymaktivität CYP2C19 erhöht die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik").Derzeit jedoch in klinischen Studien, die klinische Ergebnisse berücksichtigen, wurde das optimale Dosierungsschema für Clopidogrel bei Patienten mit reduziertem Stoffwechsel aufgrund der genetisch bedingten niedrigen Isoenzymaktivität nicht festgelegt CYP2C19.

Spezielle Patientengruppen

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren wurden bisher nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist eine Korrektur des Dosierungsregimes nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die klinische Erfahrung bei der Verwendung des Arzneimittels ist auf die Verwendung bei Patienten mit leichter Lebererkrankung beschränkt, die eine Tendenz zur Entwicklung einer hämorrhagischen Diathese haben können. Daher sollte bei der Anwendung von Clopigrant ® A bei diesen Patienten Vorsicht walten gelassen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es gibt begrenzte klinische Erfahrung in der Verwendung des Arzneimittels bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Daher sollte bei der Anwendung von Clopigrant ® A bei diesen Patienten Vorsicht walten gelassen werden.

Nebenwirkungen:

Die Sicherheit von Clopidogrel in klinischen Studien wurde bei mehr als 44.000 Patienten untersucht, darunter mehr als 12.000 Patienten, die das Arzneimittel im Laufe des Jahres einnahmen, und bei mehr als 30.000 Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung erhielten Clopidogrel und ASA; durch Einer der klinischen Studien zufolge wurde die Sicherheit von Clopidogrel in Kombination mit ASS bei mehr als 6.200 Patienten untersucht, die sie über 1 Jahr oder länger eingenommen hatten. Die folgenden sind klinisch signifikante Nebenwirkungen (UE), die in großen klinischen Studien und in der Post-Marketing-Anwendung der Kombination beobachtet wurden Clopidogrel + ASS, Clopidogrel in Monotherapie und ASS in Monotherapie. Die Inzidenz von Nebenwirkungen wurde gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation bestimmt: Häufig (≥1/10); häufig (von ≥ 1/100 bis <1/10); selten (von ≥1 / 1000 bis <1/100); selten (von ≥ 1/10000 bis <1/1000); selten (<1 /10000), Frequenz unbekannt (basierend auf den verfügbaren Daten ist es unmöglich zu beurteilen).

Legende:

¹ Nebenwirkungen, die mit einer Kombination von Clopidogrel und ASS beobachtet wurden.

² AE, die mit der Verwendung von Clopidogrel beobachtet wurden.

³ Nebenwirkungen, die bei der Verwendung von ASS beobachtet wurden.

Hämorrhagisches AE (Purpura / Bluterguss, Nasenbluten, Hämaturie, Blutungen in Hautgewebe, Knochen und Muskeln, Hämatome, Blutungen in der Gelenkhöhle (Hämarthrose), Bindehaut, Innenräume und die Netzhaut, Blutungen aus den Atemwegen, Hämoptysen; Blutung aus die Operationswunde, intrakranielle Blutungen (hämorrhagische Schlaganfälle), Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt, retroperitoneale Blutung, usw.).

Hämorrhagien und Blutungen waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien und in Post-Marketing-Anwendungen, vor allem während des ersten Therapiemonats.

- Häufig - große Blutung¹ (lebensbedrohliche Blutungen, die eine Transfusion von 4 oder mehr Bluteinheiten erfordern, andere große Blutungen, die eine Transfusion von 2-3 Einheiten Blut erfordern, keine lebensbedrohliche große Blutung (die Inzidenz von größeren Hirnblutungen und intrakraniellen Blutungen war) "selten")¹; kleine Blutung (die Häufigkeit von kleinen Blutungen war "Häufig")¹Blutung an der Stelle der Gefäßpunktion^1,2; Blutergüsse²; Hämatom².

Die Häufigkeit schwerer Blutungen bei Anwendung der Kombination Clopidogrel + ASS war abhängig von der ASS-Dosis (mehr als 100 mg - 2,6%, 100 - 200 mg - 3,5%, mehr als 200 mg - 4,9%) sowie ihrer Häufigkeit mit einer ASA (mehr als 100 mg - 2,0% , 100-200 mg - 2,3%, mehr als 200 mg - 4,0%).

Bei Patienten, die die Behandlung mehr als 5 Tage vor der aortokoronaren Bypassoperation abbrachen, gab es innerhalb von 7 Tagen keine Zunahme von Fällen mit großen Blutungen nach der Intervention (4,4% - bei der Verwendung von Clopidogrel + ASS gegenüber 5,3% - mit der Verabreichung von einem ASS). Bei Patienten, die in den letzten 5 Tagen vor einer aortokoronaren Bypassoperation eine Thrombozytenaggregationshemmung durchgemacht hatten, betrug die Häufigkeit dieser Blutungen nach Intervention 9,6% (Clopidogrel + ASA) und 6,3% (ein ASA).

- Selten: Blutung mit tödlichem Ausgang¹; lebensbedrohliche Blutung (Hämorrhagie mit einem Hämoglobinabfall von mehr als 5 g / dL) (nach einer der klinischen Studien war die Häufigkeit ihrer Entwicklung) "häufig")¹; Blutung, die eine Operation erfordert¹; intrakranielle Blutungen (hämorrhagische Schlaganfälle) (nach einer der klinischen Studien war die Häufigkeit ihrer Entwicklung "häufig")¹; Blutung, die die Einführung von Inotropen erfordert)¹; schwere Blutungen (meistens Purpura, Nasenbluten, seltenere Hämaturie und intraokulare Blutungen, hauptsächlich Bindehautentzündung)²).

- Selten: intraokulare Blutungen mit signifikanter Sehbehinderung¹, retroperitoneale Blutung¹.

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): ernste Fälle von Blutungen²hauptsächlich Blutung im Hautgewebe²in den Knochen, Muskeln und Gelenkhöhle (Hämarthrose)², im Augengewebe (Bindehaut, in der inneren Umgebung) und die Netzhaut des Auges)²Blutungen aus den Atemwegen²Hämoptyse², Nasenbluten², Hämaturie²Blutung aus einer Operationswunde², intrakranielle Blutung³einschließlich tödlicher Fälle³, besonders in ältere Patienten; Andere Fälle von Blutungen mit tödlichem Ausgang (in insbesondere Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt und retroperitoneale Blutung².

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems

- Selten: Abnahme der Anzahl von Blutplättchen im peripheren Blut¹, schwere Thrombozytopenie mit der Anzahl der Thrombozyten im peripheren Blut ≤80x10^;/ l, aber mehr als 30х10⁹/ l¹; Leukopenie¹; Abnahme der Anzahl von Neutrophilen im peripheren Blut¹, Eosinophilie¹, Verlängerung der Blutungszeit¹.

- Selten: Neutropenie¹einschließlich schwerer Neutropenie (mehr 0,45x10⁹/ l)¹. Obwohl das Risiko für myelotoxische Effekte bei der Anwendung von Clopidogrel niedrig genug ist, sollte sein Potenzial berücksichtigt werden, wenn der Patient es erhält Clopidogrel, entwickelt Fieber und andere infektiöse Erscheinungen.

- Selten: Aplastische Anämie¹, schwere Thrombozytopenie mit der Anzahl der Thrombozyten im peripheren Blut ≤30x10⁹/l¹.

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): Thrombozytopenie³, hämolytische Anämie bei Patienten mit unzureichender Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase³Agranulozytose^2,3; Aplastische Anämie^2,3/ Panzytopenie^2,3, Biketopenie³, Störungen der Hämatopoese des Knochenmarks³Neutropenie³, Leukopenie³Granulozytopenie³, Anämie¹, erworbene Hämophilie A²thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)².

Störungen des zentralen peripheren Nervensystems

- Selten: Kopfschmerzen¹, Schwindel¹ und Parästhesien¹.

- Selten: Schwindel¹.

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): Veränderungen im Geschmack².

Störungen aus dem Verdauungssystem

- Häufig: Magen-Darm-Blutungen¹Dyspepsie¹Bauchschmerzen¹, Durchfall¹.

- Selten: Übelkeit¹, Gastritis¹Blähungen¹Verstopfung¹Erbrechen¹, ein Magengeschwür¹ und Zwölffingerdarmgeschwür¹.

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): Kolitis^2,3(einschließlich ulzerative oder lymphozytäre Kolitis)²Pankreatitis²Stomatitis², Ösophagitis³Ulzeration / Perforation der Speiseröhre³, erosive Gastritis³, erosive Duodenitis³, Ulkus oder Ulcus pepticum Perforation des Magens und / oder Zwölffingerdarm³, Symptome des oberen Gastrointestinaltraktes, wie Gastralgie³ (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen"), Dünndarmgeschwüre (Mager- und Ileum)³ und Dickdarm (Dickdarm und Mastdarm)³, Darmperforation³ (Diese Reaktionen können oder können nicht mit Blutungen einhergehen und können bei jeder Dosis von ASS auftreten, ebenso bei Patienten, die Warnzeichen und eine Anamnese von schwerwiegenden gastrointestinalen Komplikationen haben und die dies nicht tun); akute Pankreatitis, die eine Manifestation der Überempfindlichkeitsreaktion auf ASS ist³.

Störungen aus Leber und Gallengängen

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): Hepatitis (nicht infektiöse Natur)², akute Leberfunktionsstörung²erhöhte Aktivität von "hepatischen" Enzymen³Leberschäden, hauptsächlich hepatozellulär³, chronische Hepatitis³.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

- Selten: Hautausschlag¹, juckende Haut¹.

- Frequenz unbekannt (Postmarketing Erfahrung der Anwendung): makulopapulöser, erythematöser oder exfoliativer Hautausschlag², Urtikaria²Juckreiz²Angioödem Ödem², bullöse Dermatitis (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse)²akute generalisierte exanthematische Pustulose², Drogenhypersensitivitätssyndrom, Drogenausschlag mit Eosinophilie und systemischen Manifestationen (KLEID-Syndrom)², Ekzem², flache Flechte²ein fixer Hautausschlag (einzelne oder mehrere Hautveränderungen, meist in Form von erythematösen Plaques mit runder oder ovaler Form, die bei der nächsten Einnahme des Medikaments an derselben Stelle erscheinen)³.

Erkrankungen des Immunsystems

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): anaphylaktoide Reaktionen², Serumkrankheit²Kreuzreaktive Überempfindlichkeitsreaktionen mit anderen Thienopyridinen (wie z Ticlopidin, Prasugrel)² (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen"), anaphylaktischer Schock³, erhöhte Symptome von Nahrungsmittelallergie³.

Störungen der Psyche

- Häufigkeit unbekannt (Post-Marketing-Erfahrung): Verwechslung²Halluzinationen².

Gefäßerkrankungen

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): Vaskulitis^2,3einschließlich des violetten Shenlaine-Genocha³senkt den Blutdruck².

Herzkrankheit

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): Kunis-Syndrom (allergisches Koronarsyndrom) aufgrund der Überempfindlichkeitsreaktion auf ASS³.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): Bronchospasmus², interstitielle Pneumonitis², eosinophile Pneumonie²Nicht-kardiogenes Lungenödem bei chronischer Medikamentenverabreichung verbunden mit einer Überempfindlichkeitsreaktion³.

Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): Arthralgie², Arthritis², Myalgie².

Störungen der Nieren und der Harnwege

- Häufigkeit unbekannt (Post-Marketing-Erfahrung): Glomerulopathie, einschließlich Glomerulonephritis², Nierenversagen³, akute Nierenfunktionsstörung (insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz, Dekompensation der chronischen Herzinsuffizienz, nephrotischem Syndrom oder bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika)³.

Verletzungen der Genitalien und der Brustdrüse

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): Gynäkomastie².

Allgemeine Störungen

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): Fieber².

Labor- und instrumentelle Daten

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): Abweichung von der Norm der biochemischen Indikatoren des funktionellen Zustands der Leber², eine Erhöhung der Konzentration von Kreatinin im Blut².

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): Hypoglykämie³Gicht³.

Hörstörungen und labyrinthische Störungen

- Häufigkeit ist unbekannt (nach der Markteinführung): Schwerhörigkeit³Lärm in den Ohren³.

Überdosis:

Symptome und Behandlung von Clopidogrel Überdosierung

Eine Überdosierung von Clopidogrel kann zu einer Verlängerung der Blutungszeit mit nachfolgenden Komplikationen in Form von Blutungen führen. Wenn Blutungen auftreten, ist eine angemessene Behandlung erforderlich. Das Gegenmittel von Clopidogrel ist nicht festgelegt. Wenn eine schnelle Korrektur der verlängerten Blutungszeit erforderlich ist, wird eine Transfusion der Thrombozytenmasse empfohlen.

Symptome und Behandlung von ASS-Überdosierung

Moderate Überdosierung: Schwindel, Ohrensausen, Kopfschmerzen, Verwirrtheit und Symptome des Magen-Darm-Traktes (Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen im Magenbereich).

Schwere Überdosis: Wenn schwere Symptome einer schweren Intoxikation festgestellt werden, treten schwere Störungen des Säure-Basen-Zustands auf. Die resultierende Hyperventilation führt zunächst zur Entwicklung einer respiratorischen Alkalose. Dann entwickelt sich eine respiratorische Azidose als Folge der inhibitorischen Wirkung auf das Atemzentrum. Aufgrund der Anwesenheit von Salicylaten entwickelt sich auch eine metabolische Azidose im Blut. Darüber hinaus treten folgende Symptome auf: Hyperthermie und Schwitzen, die zu Dehydration, Unruhe, Krämpfen, Halluzinationen und Hypoglykämie führen. Unterdrückung des Nervensystems kann zur Entwicklung von Koma, Kollaps und Atemstopp führen. Letale Dosis ASA beträgt 25-30, die Plasmasalicylatkonzentration über 300 mg / l (1,67 mmol / l) bestätigt das Vorhandensein von Rausch. Bei akuter und chronischer Überdosierung von ASS kann sich ein nicht kardiogenes Lungenödem entwickeln (siehe Abschnitt "Nebenwirkungen").

Bei der Identifizierung der Symptome einer schweren Überdosierung ist ein Krankenhausaufenthalt erforderlich. Bei mäßiger Intoxikation können Sie versuchen, künstlich Erbrechen herbeizuführen, bei Versagen ist eine Magenspülung indiziert. Nehmen Sie danach (wenn der Patient schlucken kann) oder treten Sie mit einer Sonde in den Magen Aktivkohle (Adsorbens) und Salzabführmittel. Zur forcierten Urinalkalisierung wurde eine intravenöse tropfenweise Injektion von 250 mmol Natriumbicarbonat für drei Stunden unter der Kontrolle des pH-Werts des Urins und des Säure-Base-Zustands gezeigt, um die Clearance von Salicylaten zu beschleunigen. Die bevorzugte Behandlung für schwere Überdosierung ist Hämodialyse oder Peritonealdialyse. Falls erforderlich, wird eine symptomatische Behandlung anderer Intoxikationsmanifestationen verwendet.

Interaktion:

Drogen im Zusammenhang mit Blutungsrisiko: Aufgrund der möglichen additiven Wirkung besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Blutungsrisiko sollte mit Vorsicht erfolgen.

Nicorandil: bei Patienten, die beide einnehmen Nicorandil und NSAIDs, einschließlich ASA und Lysinacetylsalicylatbesteht ein erhöhtes Risiko für schwere Komplikationen, wie die Bildung von Geschwüren und Perforationen im Magen-Darm-Trakt und gastrointestinale Blutungen (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Thrombolytika: die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel, Fibrin-spezifische oder nicht-Fibrin-spezifische thrombolytische Heparin wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt analysiert. Die Häufigkeit klinisch signifikanter Blutungen war ähnlich derjenigen, die bei der gemeinsamen Verwendung von thrombolytischen Mitteln und Heparin mit ASS beobachtet wurde. Aufgrund fehlender klinischer Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Clopigrant ® A und Thrombolytika sollten diese mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Inhibitoren von Glykoprotein IIb/IIIein: zwischen Inhibitoren von Glykoprotein IIb/IIIa und Klopigrant® Eine Präparation, pharmakodynamische Interaktion ist möglich, die bei gleichzeitiger Anwendung bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (bei Trauma und chirurgischen Eingriffen oder anderen pathologischen Zuständen) Vorsicht erfordert. Abschnitt "Besondere Hinweise").

Heparin: Nach einer klinischen Studie, an der gesunde Probanden teilnahmen, erforderte die Anwendung von Clopidogrel keine Änderung der Heparindosis und veränderte auch nicht deren gerinnungshemmende Wirkung. Die gleichzeitige Verwendung von Heparin veränderte die inhibitorische Wirkung von Clopidogrel auf die Plättchenaggregation nicht. Zwischen der Zubereitung von Klopigrant® A und Heparin ist eine pharmakodynamische Wechselwirkung möglich, die das Blutungsrisiko erhöhen kann, weshalb die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel Vorsicht erfordert (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Indirekte Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulanzien kann die Intensität der Blutung erhöhen und daher wird die Anwendung dieser Kombination nicht empfohlen. Clopidogrel mit einer Dosis von 75 mg hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Warfarin und verändert nicht die Werte der International Normalized Ratio (INR) bei Patienten, die langfristig behandelt werden Warfarin. Die gleichzeitige Verabreichung von Warfarin mit Clopidogrel kann jedoch das Blutungsrisiko aufgrund der unabhängigen Wirkung dieser Arzneimittel auf die Hämostase erhöhen.

NSAIDs: In einer klinischen Studie unter Beteiligung von gesunden Probanden erhöhte die kombinierte Anwendung von Clopidogrel und Naproxen den latenten Blutverlust im Magen-Darm-Trakt. Daher ist die Verwendung von NSAIDs, inkl.Inhibitoren von COX-2 in Kombination mit Clopigrant® A werden nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise"). Experimentelle Beweise legen nahe, dass Ibuprofen (mit einer Einzeldosis von 400 mg zwischen 8 h und 30 min nach der sofortigen Verabreichung von ASS in einer Dosis von 81 mg in Form von sofortiger Freisetzung) kann die Wirkung von niedrigen Dosen von ASS auf Thrombozytenaggregation hemmen. Bei unregelmäßiger Einnahme von Ibuprofen sind jedoch keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die antiaggregative Wirkung von ASS zu erwarten.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI): Da SSRIs die Aktivierung von Thrombozyten stören und das Risiko von Blutungen erhöhen, sollte die gleichzeitige Anwendung von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht durchgeführt werden.

Eine weitere Kombinationstherapie mit Clopidogrel

Moderate und potente Isoenzym-Inhibitoren CYP2C9: wie Clopidogrel zu seinem aktiven Metaboliten teilweise durch Isoenzym metabolisiert CYP2C19, Es wird erwartet, dass die Verwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Isoenzyms hemmen, zu einer Verringerung der Konzentration des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führen kann. Die klinische Signifikanz dieser Interaktion ist unbekannt. Als Vorsichtsmaßnahme sollte die gleichzeitige Nutzung vermieden werden Clopidogrel und starke oder moderate Inhibitoren des Isoenzyms CYP2C9. Starke und moderate Isoenzym-Inhibitoren CYP2C9 sind die Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Chloramphenicol. Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern mit Clopidogrel, die starke oder moderate Inhibitoren des Isoenzyms sind CYP2C9 (z. B. Omeprazol, Esomeprazol) wird nicht empfohlen. Wenn der Patient weiterhin Protonenpumpenhemmer gleichzeitig mit Klopigrant® A benötigt, Protonenpumpenhemmer mit geringer Wirkung auf die Isoenzymaktivität CYP2C19, sowie Pantoprazol oder Lansoprazol.

Medikamente, die die Substrate des Isoenzyms sind CYP2C8: Clopidogrel erhöhte die systemische Exposition von Repaglinid bei gesunden Probanden. Forschung im vitro zeigten, dass eine Erhöhung der systemischen Exposition von Repaglinid eine Folge der Hemmung des Isoenzyms ist CYP2C8 Glucuronid-Metabolit von Clopidogrel. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Clopidogrel und Medikamenten, die hauptsächlich aus dem Körper durch den Stoffwechsel mit Hilfe von Isoenzym ausgeschieden werden CYP2C8 (zum Beispiel Repaglinid, Paclitaxel).

Eine Reihe von klinischen Studien mit Clopidogrel und anderen Begleitmedikationen wurden durchgeführt, um mögliche pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen zu untersuchen, die gezeigt haben, dass:

- Wenn Clopidogrel in Verbindung mit Atenolol, Nifedipin oder beidem gleichzeitig angewendet wurde, gab es keine klinisch signifikante pharmakodynamische Wechselwirkung;

- die gleichzeitige Anwendung von Phenobarbital, Cimetidin und Östrogenen hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel;

- pharmakokinetische Indizes von Digoxin und Theophyllin änderten sich nicht, wenn sie mit Clopidogrel kombiniert wurden;

- Antazida haben die Absorption von Clopidogrel nicht verringert;

- Phenytoin und Tolbutamid können sicher zusammen mit Clopidogrel angewendet werden, obwohl die Daten aus Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigen, dass der Carboxymetabolit von Clopidogrel die Aktivität des Isoenzyms hemmen kann CYP2C9, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen bestimmter Medikamente führen kann, beispielsweise Phenytoin, Tolbutamid und bestimmte NSAIDs, die durch Isoenzym metabolisiert werden CYP2C9.

Eine weitere Kombinationstherapie mit ASS

Die Wechselwirkung von ASS mit den folgenden Medikamenten wurde berichtet:

- urikosurische Mittel (Arzneimittel, die die Ausscheidung von Harnsäure fördern) (Benzbromaron, Probenecid, Sulfinpyrazin): ASS kann ihre urikosurische Wirkung aufgrund der Konkurrenz mit Harnsäure auf der Eliminationsstufe unterdrücken;

- Methotrexat: Methotrexatin Dosen von mehr als 20 mg / Woche sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Clopigrant ® A (aufgrund des Vorhandenseins von ASS in der Formulierung) mit Vorsicht angewendet werden, da ASS die renale Clearance von Methotrexat, die in drehen, kann seine myelotoxische Wirkung erhöhen (siehe Abschnitt "Mit Vorsicht");

- Metamizol: Metamizol bei gleichzeitiger Anwendung mit ASS kann die Wirkung von ASS auf die Thrombozytenaggregation reduzieren. Daher sollte diese Kombination bei Patienten, die niedrige Dosen von ASS zur kardioprotektiven Wirkung einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden;

- Acetazolamid: Vorsicht ist geboten, wenn Salicylate und Acetazolamid gleichzeitig angewendet werden, da das Risiko einer metabolischen Azidose erhöht ist.

- Impfstoff gegen Windpocken: Es wird empfohlen, dass Patienten nicht nehmen Salicylate für 6 Monate nach der Impfung gegen Varizellen, da es während der Erkrankung mit Windpocken Fälle von Entwicklung des Ray-Syndroms nach der Einnahme von Salicylaten gab (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").

- Levothyroxin: Salicylate, insbesondere in Dosen von mehr als 2,0 g / Tag, können die Bindung von Schilddrüsenhormonen an Trägerproteine hemmen und damit zu einem zunächst vorübergehenden Anstieg der Konzentrationen an freien Schilddrüsenhormonen und einer anschließenden Verringerung ihrer Konzentrationen führen (s. Abschnitt "Special Anweisungen ") .-

- Valproinsäure: die gleichzeitige Verwendung von Valproinsäure und Salicylaten kann zu einer Verringerung der Bindung von Valproinsäure an Blutproteine und zur Hemmung des Valproinsäure-Metabolismus führen, was zu einer Erhöhung der Gesamtkonzentration von Valproinsäure im Serum und der Serumkonzentration ihrer freien Fraktion führt .

- Tenofovir: Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir mit Dizoproxilfumarat und NSAIDs kann das Risiko für ein Nierenversagen erhöhen.

- Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), Antikonvulsiva (Phenytoin und Valproinsäure), Betablocker, Diuretika und hypoglykämische Mittel zur oralen Verabreichung: mögliche Wechselwirkung dieser Medikamente mit ASS, verwendet in hohen (entzündungshemmenden) Dosen;

- Ethanol: bei gleichzeitiger Anwendung mit ASS erhöht das Risiko von Blutungen bei chronischer Verwendung von großen Mengen Alkohol (Ethanol). Außerdem, Ethanol kann das Risiko von Läsionen des Magen-Darm-Trakts bei der Anwendung von ASS erhöhen. Daher sollten Patienten, die ASS einnehmen, verzehrt werden Ethanol (Alkohol) mit Vorsicht (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Andere Wechselwirkungen zwischen Clopidogrel und ASS

- ACE-Hemmer, Diuretika, Beta-Adrenoblocker, langsame Kalziumkanalblocker, Lipidsenker, Koronarvasodilatatoren, hypoglykämische Mittel (einschließlich Insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapie und Glykoprotein-Rezeptorblocker GPIIb/IIIa - In klinischen Studien zur Anwendung von Clopidogrel in Kombination mit ASS in Erhaltungsdosen von mehr als 325 mg, die unter Beteiligung von mehr als 30.000 Patienten durchgeführt wurden, gab es keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln.

Spezielle Anweisungen:

Blutungen und hämatologische Störungen

Im Zusammenhang mit dem Risiko von Blutungen und Blutkrankheiten (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"), wenn klinische Symptome während der Behandlung auftreten, verdächtig auf Blutungen, ist es dringend, einen klinischen Bluttest zu machen, APTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) zu bestimmen, die Zahl der Blutplättchen des peripherischen Blutes, die Kennziffern der funktionalen Aktivität der Blutplättchen und führen andere notwendige Studien durch.

Aufgrund des Vorhandenseins von zwei Thrombozytenaggregationshemmern in der Clopigrant® A-Zubereitung sollte es bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Blutungen aufgrund von Traumata, chirurgischen Eingriffen oder anderen pathologischen Zuständen sowie bei Patienten, die NSAIDs erhalten (einschließlich COX-Inhibitoren), mit Vorsicht angewendet werden. 2), Heparin, Glycoprotein-Inhibitoren IIb/IIIa, SSRIs und thrombolytische Mittel. Es ist notwendig, Patienten sorgfältig auf den Ausschluss von Blutungszeichen zu überwachen, incl. und latent, insbesondere während der ersten Behandlungswochen und / oder nach invasiven Herzoperationen / Operationen. Die kombinierte Anwendung von Clopigrant ® A mit indirekten Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da es die Intensität der Blutung erhöhen kann (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten"), mit Ausnahme von speziellen seltenen klinischen Situationen (wie das Vorhandensein eines schwebenden Thrombus in der linken Ventrikel, Stents bei Patienten mit Vorhofflimmern oder andere Indikationen für die Ernennung eines Antikoagulans von indirekter Wirkung), wird die kombinierte Verwendung von Clopigrant ® A und Warfarin nicht empfohlen.

Wenn ein chirurgischer Eingriff geplant ist und keine antithrombotische Wirkung erforderlich ist, sollte Klopigrant ® A 5-7 Tage vor der Operation verworfen werden.

Clopigrant® A erhöht die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit Erkrankungen und Zuständen, die zu Blutungen führen, besonders aus dem Gastrointestinaltrakt und intraokularen Blutungen, mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie möglicherweise mehr Zeit benötigen, um die Blutung zu stoppen, wenn sie Klopigrant® A einnehmen, und wenn sie ungewöhnliche (lokale oder verlängerte) Blutungen haben, sollten sie ihren Arzt darüber informieren.

Vor jedem zukünftigen chirurgischen Eingriff und vor dem Erhalt eines neuen Medikaments sollten Patienten den Arzt (einschließlich des Zahnarztes) über die Behandlung mit Klopigrant® A informieren.

Kürzlich erlittener ischämischer Schlaganfall

Es wurde gezeigt, dass bei Patienten mit einer kürzlichen ischämischen vorübergehenden Beeinträchtigung der Hirndurchblutung oder des Schlaganfalls, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ischämischer Komplikationen haben, die Kombination von ASS und Clopidogrel die Möglichkeit der Entwicklung großer Blutungen erhöht. Daher sollte die Anwendung von Klopigrant® A bei solchen Patienten mit Vorsicht und nur im Falle eines klinischen Nachweises der Vorteile seiner Anwendung erfolgen.

Thrombotische thrombozytopenische Purpura

Sehr selten, nach der Anwendung von Clopidogrel (manchmal sogar einem kurzen), gab es Fälle von Entwicklung von TTP (thrombotische thrombozytopenische Purpura), die durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie gekennzeichnet ist, begleitet von neurologischen Störungen, Nierenfunktionsstörungen und Fieber. TTP ist eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung, die eine sofortige Behandlung einschließlich einer Plasmapherese erfordert.

Erworbene Hämophilie

Es gibt Berichte über Fälle der Entwicklung von erworbener Hämophilie mit Clopidogrel. Mit einem bestätigten isolierten APTT-Anstieg, begleitet oder nicht begleitet von einer Blutungsentwicklung, Betrachten Sie die Möglichkeit, erworbene Hämophilie zu entwickeln. Patienten mit einer bestätigten Diagnose von erworbener Hämophilie sollte beobachtet und von Spezialisten bei dieser Krankheit behandelt werden und die Einnahme von Clopidogrel beenden.

Vorhofflimmern (Vorhofflimmern)

Bei Patienten mit Vorhofflimmern, die ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen aufwiesen, die indirekte Antikoagulanzien einnehmen konnten, war der Vorteil indirekter Antikoagulantien im Vergleich zur ACA-Monotherapie oder Kombination Clopidogrel + ASS bei der Reduzierung des Schlaganfallrisikos.

Kreuzallergische und / oder hämatologische Reaktionen zwischen Thienopyridinen

Patienten sollten eine Anamnese für alle zuvor allergischen und / oder hämatologischen Reaktionen auf andere Thienopyridine (wie z Ticlopidin, Prasugrel), da über das Auftreten von allergischen und / oder hämatologischen Reaktionen zwischen Thienopyridinen berichtet wurde (siehe Abschnitt "Nebenwirkungen"). Thienopyridine können leichte bis schwere allergische Reaktionen (wie Hautausschlag, Angioödem) oder hämatologische Reaktionen (wie Thrombozytopenie und Neutropenie) verursachen. Patienten, bei denen zuvor allergische und / oder hämatologische Reaktionen auf Arzneimittel der Thienopyridin- Gruppe aufgetreten sind, können ein erhöhtes Risiko aufweisen ähnliche Reaktionen auf ein anderes Arzneimittel der Thienopyridingruppe zu entwickeln. Es wird empfohlen, allergische und / oder hämatologische Reaktionen zu überwachen.

Funktionelle Aktivität des Isoenzyms CYP2C19

Bei Patienten mit reduzierter metabolischer Aktivität des Isoenzyms CYP2C19 Wenn Clopidogrel in den empfohlenen Dosierungen angewendet wird, wird weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet und seine Wirkung auf die Thrombozytenfunktion wird reduziert. Daher solche Patienten mit akutem Koronarsyndrom oder Patienten, die perkutane koronare Intervention und Einnahme unterziehen Clopidogrel, können eine größere Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen als Patienten mit normaler Isoenzymaktivität CYP2C19.

Es gibt Tests, um den Genotyp des Isoenzyms zu bestimmen CYP2C19, Diese Tests können zur Auswahl einer therapeutischen Strategie verwendet werden. Die Verwendung höherer Dosen von Clopidogrel bei Patienten mit niedriger Isozymaktivität CYP2C19 (cm.section "Pharmakokinetik", Unterabschnitt "Pharmakogenetik", Abschnitte "Mit Vorsicht", "Art der Verabreichung und Dosis"), jedoch die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung erhöhter Dosen von Clopidogrel bei Patienten mit geringer Isoenzymaktivität CYP2C19 wurden bis heute nicht erstellt.

Nierenfunktionsstörung

Clopigrant A sollte nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz angewendet werden (siehe "Gegenanzeigen"). Die Erfahrung mit Clopidogrel bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz ist begrenzt. Daher, in dieser Patientengruppe, die Kombination Clopidogrel + ASA sollte mit Vorsicht verwendet werden.

Funktionsstörung der Leber

Clopigrant® A sollte nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe "Kontraindikationen"). Die Erfahrung mit Clopidogrel bei Patienten mit mittelschwerer bis mittelschwerer Lebererkrankung, die eine Prädisposition für Blutungen haben können, ist begrenzt. Daher, in dieser Patientengruppe, die Kombination Clopidogrel + ASA sollte mit Vorsicht verwendet werden.

Vorsicht erforderlich aufgrund der Anwesenheit von ASS in der Formulierung:

- bei Patienten mit Bronchialasthma oder anderen allergischen Erkrankungen in der Anamnese, weil sie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Überempfindlichkeitsreaktionen haben;

- bei Patienten mit Gicht, da niedrige Dosen von ASS die Konzentration von Harnsäure im Blut erhöhen;

- Es kann einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von ASS und der Entwicklung des Reye-Syndroms geben, einer seltenen und lebensbedrohlichen Krankheit, die häufig in der Prodromalperiode von Infektionen bei Kindern beobachtet wird, die mit der Entwicklung von Enzephalopathie und akuter Fettlebererkrankung und der schnellen Entwicklung auftritt Leberversagen, das zum Tod führen kann;

- Ethanol (Alkohol) kann das Risiko von Läsionen des Magen-Darm-Trakts erhöhen, wenn es vor dem Hintergrund einer ASS-Therapie eingenommen wird. Daher sollte während der Behandlung von ASS mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"). Darüber hinaus sollten Patienten über das Risiko von Blutungen aufgrund der chronischen Einnahme großer Mengen Alkohol (Ethanol) während der Anwendung von Clopigrant ® A gewarnt werden.

- Clopigrant® A sollte bei Patienten mit unzureichender Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6FD) wegen des Risikos einer Hämolyse unter engmaschiger ärztlicher Überwachung angewendet werden (siehe Abschnitte "Mit Vorsicht", "Nebenwirkungen");

- die gleichzeitige Anwendung von Levothyroxin und Salicylaten sollte vermieden werden, insbesondere bei Dosen über 2,0 g / Tag (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt

- Das Medikament Klopigrant ® A sollte bei Patienten mit Ulcus pepticum des Magens und Zwölffingerdarms oder mit gastrointestinalen Blutungen in der Anamnese oder bei Patienten mit noch geringfügigen Symptomen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt, die Manifestationen von ulzerierenden Magenläsionen sein können, mit Vorsicht angewendet werden zu Magenblutungen führen.

- Wenn Clopigrant® A zu irgendeinem Zeitpunkt behandelt wird, können Symptome aus dem oberen Teil des Verdauungstraktes auftreten, wie Magenschmerzen, Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und gastrointestinale Blutungen. Trotz der Tatsache, dass bei der Behandlung von Clopigrant A oft geringfügige Nebenwirkungen des Verdauungstraktes, wie zum Beispiel dyspeptische Störungen, auftreten, sollte der Arzt in diesen Fällen Ulzerationen der gastrointestinalen Schleimhaut und Blutungen immer ausschließen, auch wenn es keine gibt Geschichte der Magen-Darm-Pathologie.Patienten sollten über die Symptome von unerwünschten Reaktionen aus dem Verdauungstrakt informiert werden und sind angewiesen, dass, wenn sie gefunden werden, sollten sie einen Arzt konsultieren.

- Bei Patienten, die beide einnehmen Nicorandil und NSAIDs, einschließlich ASA und LysinacetylsalicylatEs besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung schwerer Komplikationen, wie die Bildung von Geschwüren und Perforationen im Magen-Darm-Trakt und gastrointestinale Blutungen (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:Clopyrant® A beeinflusst die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und andere potenziell gefährliche Aktivitäten, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, nicht zu beeinflussen.Falls jedoch der Patient nachteilige Nebenreaktionen des Nervensystems und der Psyche entwickelt, können die Konzentration der Aufmerksamkeit und die Geschwindigkeit der psychomotorischen Reaktionen verringert sein, was den Einsatz solcher Aktivitäten behindern kann. In solchen Fällen sollte die Frage nach der Möglichkeit, potenziell gefährliche Aktivitäten durchzuführen, vom Arzt entschieden werden.

Formfreigabe / Dosierung:Kapseln mit modifizierter Freisetzung, 100 mg + 75 mg.

Verpackung:

7 Kapseln pro Streifen Al / Al.

Mit 1, 2, 4 oder 12 Streifen zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einer Pappschachtel.

10 Kapseln pro Al / Al-Streifen.

Für 1, 3 oder 9 Streifen zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einer Pappschachtel.

Lagerbedingungen:

Im dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004406

Datum der Registrierung:14.08.2017

Haltbarkeitsdatum:14.08.2022

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Micro Labs begrenztMicro Labs begrenzt Indien

Hersteller: & nbsp;

MICRO LABS, begrenzt Indien

Darstellung: & nbsp;MICRO LABS LIMITED MICRO LABS LIMITED Indien

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;11.09.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Clopigrant® A (Clopigrant® A)