Valproinsäure - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

	300 mg	500 mg
Wirkstoffe:
Valproinsäure, in Bezug auf Natriumvalproat	100,2000 mg	167.0000 mg
Valproate Natrium	199,8000 mg	333.0000 mg
Hilfsstoffe:
Magnesiumaluminometasilikat	100.0000 mg	166.7000 mg
Giprolase	130.0000 mg	125.0000 mg
Kolloidales Siliciumdioxid	8.6000 mg	14.3300 mg
Magnesiumstearat	4.600 mg	7.8300 mg
Gewicht der unbeschichteten Tablette:	530,0000 mg	791,8600 mg
Shell-Zusammensetzung:
Hypromellose E6	15.1620 mg	19.8000 mg
Titandioxid	5,0540 mg	6.6000 mg
Macrogol 6000	3,7905 mg	4.9500 mg
Talk	1,2635 mg	1,6500 mg
Gewicht der überzogenen Tabletten	555,2700 mg	824,8600 mg

Beschreibung:

Länglich, bikonvexe Tabletten mit einer Filmschicht von weißer oder fast weißer Farbe mit einem Risiko bedeckt. Auf dem Querschnitt ist der Kern weiß oder fast weiß gefärbt.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antiepileptisches Mittel

ATX: & nbsp;

N.03.A.G.01 Valproinsäure

Pharmakodynamik:

Antiepileptikum, das eine zentrale muskelentspannende und beruhigende Wirkung hat.

Es zeigt antiepileptische Aktivität bei verschiedenen Arten von Epilepsie.

Der Hauptwirkungsmechanismus ist offensichtlich mit einer Erhöhung des Gehalts an Gamma-Aminobuttersäure (GABA) im Zentralnervensystem (ZNS) und der Aktivierung der GABA-ergen Übertragung verbunden.

Pharmakokinetik:

Absorption

Die Bioverfügbarkeit von Natriumvalproat und Valproinsäure liegt bei Verabreichung nahe bei 100%.

Bei der Einnahme von Valproinsäure in einer Dosis von 1000 mg / Tag wurde die minimale Plasmakonzentration (C_Mindest) beträgt 44,7 ± 9,8 μg / ml und die maximale Plasmakonzentration (C_mOh) beträgt 81,6 ± 15,8 μg / ml. Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_mOh) beträgt 6,58 ± 2,23 Stunden. Die Gleichgewichtskonzentration (C_ss) wird innerhalb von 3-4 Tagen nach regelmäßiger Einnahme des Arzneimittels erreicht.

Der durchschnittliche therapeutische Bereich der Serumkonzentrationen von Valproinsäure beträgt 50-100 mg / l. Wenn die Notwendigkeit, höhere Plasmakonzentrationen zu erreichen, gerechtfertigt ist, sollte das Verhältnis von erwartetem Nutzen und dem Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere dosisabhängig, sorgfältig abgewogen werden. bei Konzentrationen über 100 μg / ml ist mit einer Zunahme der Nebenwirkungen bis zur Entstehung von Vergiftungen zu rechnen. Bei einer Plasmakonzentration von mehr als 159 μg / ml ist eine Dosisreduktion erforderlich.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13-0,23 l / kg Körpergewicht oder bei jungen Patienten 0,13-0,19 l / kg Körpergewicht. Die Verbindung mit Blutplasmaproteinen (hauptsächlich mit Albumin) ist hoch, erreicht 90-95%) und ist dosisabhängig und gesättigt. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz, nimmt die Assoziation mit Plasmaproteinen ab. Bei schwerer Form von Nierenversagen kann die Konzentration der therapeutisch aktiven (freien) Valproinsäure-Fraktion auf 8,5-20% steigen.

Bei Hypoproteinämie kann sich die Gesamtkonzentration von Valproinsäure (frei und assoziiert mit Plasmaproteinen der Fraktion) aufgrund einer Erhöhung des Metabolismus der freien Valproinsäure-Fraktion nicht ändern oder abschwächen.

Valproinsäure dringt in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und in das Gehirngewebe ein. Die Konzentration von Valproinsäure in Liquor cerebrospinalis beträgt 10% derjenigen in Serum.

Valproinsäure dringt in die Muttermilch ein. Wenn C erreicht ist_ss Die Konzentration von Valproinsäure in der Muttermilch beträgt 1 bis 10% ihrer Serumkonzentration.

Stoffwechsel

Der Metabolismus von Valproinsäure erfolgt in der Leber durch Glucuronierung sowie Beta, Omega und Omega₁-Oxidation. Mehr als 20 Metaboliten wurden nachgewiesen. Metaboliten, die nach der Omega-Oxidation gebildet werden, haben eine hepatotoxische Wirkung. Valproinsäure induziert keine Enzyme, die Teil des metabolischen Systems von Cytochrom P450 sind: im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika, Valproinsäure beeinflusst nicht die Intensität sowohl des eigenen Stoffwechsels als auch des Metabolisierungsgrades von Substanzen wie Östrogenen, Gestagenen und indirekten Antikoagulanzien.

Ausscheidung

Nach Konjugation mit Glucuronsäure und Beta-Oxidation Valproinsäure wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Weniger als 5% Valproinsäure wird unverändert von den Nieren ausgeschieden.

Die Plasma-Clearance von Valproinsäure bei Patienten mit Epilepsie beträgt 12,7 ml / min.

Die Halbwertszeit (T_1/2) ist 15-17 Stunden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Valproinsäure mit Antiepileptika, die mikrosomale Enzyme der Leber induzieren, steigt die Plasma-Clearance von Valproinsäure und T_1/2nimmt der Schweregrad dieser Veränderungen vom Grad der Induktion mikrosomaler Leberenzyme durch andere Antiepileptika ab.

Im Falle einer Überdosierung erhöht sich T_1/2bis zu 30 Stunden.

Die Hämodialyse wird nur von der freien Fraktion der Valproinsäure im Blut beeinflusst (10%).

Andere Patientengruppen

Die Werte von T_1/2das Kinder über 2 Monate sind denen von Erwachsenen nahe.

Bei Patienten mit Manifestationen einer Leberinsuffizienz T_1/2 Valproinsäure ist erhöht.

Mit einem Anstieg des Verteilungsvolumens von Valproinsäure im dritten Trimester der Schwangerschaft nimmt seine renale und hepatische Clearance zu. In diesem Fall ist es vor dem Hintergrund der Einnahme des Arzneimittels in einer konstanten Dosis möglich, die Serumkonzentrationen von Valproinsäure zu reduzieren. In der Schwangerschaft kann sich das Verhältnis von Valproinsäure zu Plasmaproteinen ändern, was zu einer Erhöhung der Serumspiegel der therapeutisch wirksamen (freien) Valproinsäure-Fraktion führen kann.

Tabletten der Valproinsäure in Form von verlängerter Wirkung im Vergleich zu der Form, die mit einem magensaftresistenten Überzug in äquivalenten Dosen bedeckt ist, sind durch folgendes gekennzeichnet:

- fehlende verzögerte Aufnahme nach dem Empfang;

- verlängerte Absorption;

- identische Bioverfügbarkeit;

- ein kleinerer Wert von C_mOh (Abnahme in C_mOh um etwa 25%), aber mit einer stabileren Plateauphase von 4 bis 14 Stunden nach der Verabreichung;

- eine linearere Korrelation zwischen der Dosis und der Konzentration des Arzneimittels im Blutplasma.

Indikationen:

Haben Erwachsene:

- Zur Behandlung von generalisierten epileptischen Anfällen: klonisch, tonisch, tonisch-klonisch, Abwesenheiten, myoklonisch, atonisch; Lennox-Gastaut-Syndrom (in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antiepileptika);

- Zur Behandlung von partiellen epileptischen Anfällen: partielle Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung (in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antiepileptika);

- Zur Behandlung und Prävention von bipolaren affektiven Störungen.

Haben Kinder

- Zur Behandlung von partiellen epileptischen Anfällen: partielle Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung (in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antiepileptika).

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Valproat Natrium, Valproinsäure, Semlariate Valproat, Valpromid oder zu einer der Komponenten des Arzneimittels;

- Überschwere Hepatitis;

- xRheumatische Hepatitis;

- tschwere Lebererkrankung (insbesondere Arzneimittel-induzierte Hepatitis) in der Anamnese des Patienten und / oder nahen Blutsverwandten;

- tschwerer Leberschaden mit tödlichem Ausgang bei Verwendung von Valproinsäure bei engen Blutsverwandten des Patienten;

- tschwere Verletzungen der Leber oder der Bauchspeicheldrüse;

- Phepatische Porphyrie;

- dasetablierte mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen eines Kerngens verursacht werden, das für ein mitochondriales Enzym kodiert γ-Polymerase (POLG), beispielsweise Alpers-Huttenlohera-Syndrom, und vermutete krankheitsbedingte Erkrankungen γ- Polymerase bei Kindern unter 2 Jahren (bezieht sich auf die Verwendung von Valproinsäure-Darreichungsformen, die für Kinder bestimmt sind) (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen");

- PPatienten mit bekannten Störungen des Carbamidzyklus (Harnstoffzyklus) (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise");

- Übergleichzeitiger Empfang mit Mefloquin, mit parfümierten Johanniskrautpräparaten;

- dBis zu 6 Jahre alt (Risiko beim Schlucken in die Atemwege zu geraten).

Vorsichtig:

- Erkrankungen der Leber und der Bauchspeicheldrüse in der Geschichte;

- Schwangerschaft;

- angeborene Fermentopathie;

- Unterdrückung der Knochenmarkhämopoese (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie);

- Nierenversagen (Dosisanpassung erforderlich);

- Hypoproteinämie (siehe Abschnitte "Pharmakokinetik", "Art der Anwendung und Dosierung");

- gleichzeitige Verabreichung mehrerer Antikonvulsiva (aufgrund eines erhöhten Risikos für Leberschäden);

- gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die konvulsive Anfälle hervorrufen oder die Schwelle der konvulsiven Bereitschaft verringern, wie tricyclische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Phenothiazinderivate, Butrophenon-Derivate, Chloroquin, Bupropion, Tramadol (Risiko von Krampfanfällen);

- gleichzeitige Verabreichung von Neuroleptika, Monoaminoxidase (MAO) -Inhibitoren, Antidepressiva, Benzodiazepinen (die Möglichkeit, ihre Wirkungen zu verstärken);

- gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Lamotrigin, Zidovudin, Felbamat, Acetylsalicylsäure, indirekte Antikoagulanzien, Cimetidin, Erythromycin, Carbapeneme, Rifampicin, Nimodipin, Rubinamid (besonders bei Kindern), Proteasehemmern (Lopinavir, Ritonavir), Colestyramin (im Zusammenhang mit einer möglichen Möglichkeit der pharmakokinetischen Interaktion auf der Ebene des Stoffwechsels oder auf der Ebene der Kommunikation mit Plasmaproteinen kann die Plasmakonzentrationen dieser Medikamente und / oder Valproinsäure ändern (siehe "Wechselwirkungen mit anderen Drogen");

- gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin (erhöhtes Risiko für die Entwicklung von toxischen Wirkungen von Carbamazepin und eine Abnahme der Plasmakonzentrationen von Valproinsäure);

- gleichzeitige Verabreichung von Topiramat oder Acetazalomid (Risiko einer Enzephalopathie);

- bestehende Insuffizienz Carnitin Palmitoyltransferase (CBT) Typ II (höheres Risiko für Rhabdomyolyse mit Valproinsäure).

Schwangerschaft und Stillzeit:

Fruchtbarkeit

Im Zusammenhang mit der Möglichkeit, unerwünschte Wirkungen des endokrinen Systems und der Genitalorgane bei Frauen (wie Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, polyzystische Ovarien, Hyperandrogenismus) zu entwickeln, kann die Fertilität bei Frauen reduziert sein (siehe Abschnitt "Nebenwirkung").

Bei Männern Valproinsäure kann die Beweglichkeit der Spermien reduzieren und männliche Unfruchtbarkeit verursachen (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"). Fruchtbarkeitsstörungen sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Schwangerschaft

Das Risiko im Zusammenhang mit der Entwicklung von epileptischen Anfällen während der Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft kann die Entwicklung von generalisierten tonisch-klonischen epileptischen Anfällen, epileptischen Status mit der Entwicklung von Hypoxie ein Risiko für die Mutter und den Fötus in Verbindung mit der Möglichkeit eines tödlichen Ergebnisses darstellen.

Das Risiko im Zusammenhang mit der Verwendung von Valproinsäure während der Schwangerschaft

Experimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität, die an Labormäusen, Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, zeigten das Vorliegen einer teratogenen Wirkung in Valproinsäure.

Angeborene Fehlbildungen

Die verfügbaren klinischen Daten bestätigen, dass bei Kindern von Müttern, die während der Schwangerschaft Valproinsäure einnahmen, neuromuskuläre Defekte, kraniofaziale Deformationen, Fehlbildungen der Gliedmaßen, kardiovaskuläres System, Hypospadie sowie die Entwicklung multipler intrauteriner Fehlbildungen verschiedener Organsysteme beobachtet wurden.

Meta-Analyse Daten zeigten, dass die Inzidenz von angeborenen Fehlbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie geboren, die Valproinsäure-Monotherapie während der Schwangerschaft betrug 10,73% und ist dosisabhängig. Das Risiko dieser Defekte war: etwa 1,5-mal höher im Vergleich zur Monotherapie mit Phenytoin; etwa 2,3-mal höher im Vergleich zur Monotherapie mit Carbamazepin oder Phenobarbital; etwa 3,7-mal höher als bei Lamotrigin-Monotherapie.

Die verfügbaren Daten weisen auf die Existenz einer Beziehung zwischen der intrauterinen Exposition gegenüber Valproinsäure und dem Risiko einer verzögerten Entwicklung hin (insbesondere eine Abnahme des Verbals IQ) bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die Valproinsäure während der Schwangerschaft eingenommen haben. Die Verzögerung in der Entwicklung wird oft mit Fehlbildungen und den Phänomenen der Behinderung kombiniert. In Fällen von Entwicklungsverzögerung bei diesen Kindern ist es jedoch schwierig, die Ursache-Wirkungs-Beziehung mit Valproinsäure aufgrund der Möglichkeit einer gleichzeitigen Exposition gegenüber anderen Faktoren, z als ein niedriges Intelligenzniveau der Mutter oder beider Elternteile; genetische, soziale Faktoren, Umweltfaktoren; Unzureichende Behandlungseffektivität zielt darauf ab, epileptische Anfälle bei der Mutter während der Schwangerschaft zu verhindern.

Berichteten auch über die Entwicklung verschiedener autistischer Störungen bei Kindern, die intrauterinen Effekten von Valproinsäure ausgesetzt waren.

Sowohl die Valproinsäure - Monotherapie als auch die Valproinsäure - Kombinationstherapie sind mit einem ungünstigen Ausgang der Schwangerschaft assoziiert, aber nach den vorliegenden Daten ist die kombinierte antiepileptische Therapie mit Valproinsäure mit einem höheren Risiko für unerwünschte Schwangerschaften im Vergleich zur Valproinsäure - Monotherapie assoziiert fetale Anomalien ist weniger bei der Verwendung von Valproinsäure in Monotherapie). Die Risikofaktoren für die Entwicklung von Fehlbildungen des Fötus sind: eine Dosis von mehr als 1000 mg / Tag (aber eine geringere Dosis schließt dieses Risiko nicht aus) und die Kombination von Valproinsäure mit anderen Antikonvulsiva.

In Verbindung mit dem Vorstehenden, das Medikament Valproinsäure sollte nicht während der Schwangerschaft und bei Frauen mit gebärfähigem Potenzial ohne extreme Notwendigkeit verwendet werden. Seine Verwendung ist beispielsweise in Situationen möglich, in denen andere Antiepileptika nicht wirksam sind oder der Patient sie nicht toleriert.

Die Notwendigkeit, das Medikament zu verwenden oder die Möglichkeit der Verweigerung seiner Verwendung sollte vor Beginn des Medikaments entschieden oder überprüft werden, wenn die Frau, die Valproinsäure einnimmt, eine Schwangerschaft plant. Frauen mit gebärfähigem Potenzial sollten während der Behandlung mit Valproinsäure wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Frauen mit gebärfähigem Potenzial sollten über die Risiken und Vorteile der Anwendung von Valproinsäure während der Schwangerschaft informiert werden.

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproinsäure in Abhängigkeit von den Indikationen neu bewertet werden:

- Wenn eine bipolare Störung angezeigt ist, sollte erwogen werden, die Behandlung mit Valproinsäure abzubrechen;

- Die Indikation ist Epilepsie, die Frage der fortgesetzten Behandlung mit Valproinsäure oder deren Abschaffung hat nach einer Neubewertung das Verhältnis von Nutzen und Risiko bestimmt. Wenn nach einer Neubewertung das Verhältnis von Gewinn und Risiko der Behandlung mit dem Medikament während der Schwangerschaft noch anhalten sollte, wird empfohlen, es in der niedrigsten effektiven Tagesdosis anzuwenden, die in mehrere Stufen unterteilt ist. Es sollte angemerkt werden, dass es in der Schwangerschaft bevorzugt ist, Dosierungsformen der Zubereitung mit verzögerter Freisetzung zu verwenden.

Um das Risiko von Neuralrohrdefekten vor der Schwangerschaft zu reduzieren, sollte mit Folsäure (in einer Dosis von 5 mg / Tag) begonnen werden.

Eine spezielle pränatale Diagnose sollte durchgeführt werden (einschließlich im dritten Trimester der Schwangerschaft), um mögliche Defekte in der Bildung des Neuralrohrs oder andere fetale Fehlbildungen einschließlich detaillierter Ultraschall zu identifizieren.

Risiko für Neugeborene

Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproinsäure einnahmen, wurde die Entwicklung von Einzelfällen beobachtet:

- hämorrhagisches Syndrom, das mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie und / oder einer Abnahme des Gehalts anderer Gerinnungsfaktoren einhergeht. Es gab auch Fälle von fetaler Affinität mit tödlichem Ausgang. Dieses hämorrhagische Syndrom sollte vom Vitamin-K-Mangel unterschieden werden, der durch Phenobarbital und andere Induktoren mikrosomaler Leberenzyme verursacht wird. Daher sollten bei Neugeborenen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Valproinsäure behandelt wurden, Gerinnungstests (Bestimmung der Thrombozytenzahl im peripheren Blut, Plasmafibrinogenkonzentration, Gerinnungsfaktoren und Koagulogramm) durchgeführt werden;

- Hypoglykämie bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimesters der Schwangerschaft Valproinsäure einnahmen;

- Hypothyreose;

- Entzugssyndrom (Auftreten von Agitiertheit, Reizbarkeit, Hyperreflexie, Zittern, Hyperkinesie, Muskeltonusstörungen, Zittern, Krampfanfällen und Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme).

Stillzeit

Die Ausscheidung von Valproinsäure in der Muttermilch ist gering, ihre Konzentration in der Milch beträgt 1-10% ihrer Serumkonzentration.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Valproinsäure während des Stillens vor, weshalb eine Anwendung während dieser Zeit nicht empfohlen wird.

Basierend auf Literaturdaten und einer kleinen klinischen Erfahrung können Mütter das Stillen mit einer Valproinsäure-Monotherapie planen, aber das Profil der Nebenwirkungen des Arzneimittels, insbesondere der durch dieses verursachten hämatologischen Störungen, sollte berücksichtigt werden.

Dosierung und Verabreichung:

Im Inneren, ohne zu quetschen oder zu kauen, mit viel Wasser. Die tägliche Dosis wird vom behandelnden Arzt individuell ausgewählt.

Das Medikament "Valproinsäure" ist nur für Erwachsene und Kinder über 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mehr als 1 bestimmt7 kg. Diese Darreichungsform wird nicht für Kinder unter 6 Jahren empfohlen, da das Risiko besteht, dass die Tablette beim Schlucken in die Atemwege gelangt. Um das Schlucken zu erleichtern und eine individuell ausgewählte Dosis zu nehmen, kann die Pille in mehrere Teile geteilt werden.

Eine Droge Valproinsäure ist eine Tablette mit verlängerter Wirkung.

Die verzögerte Freisetzung vermeidet plötzliche Erhöhungen der Valproat-Konzentration in dem Blutplasma nach der Verabreichung und hält während einer längeren Zeit eine konstante Konzentration von Valproinsäure im Blut während des Tages aufrecht.

Dosierungsregime für Epilepsie

Es ist notwendig, die minimale effektive Dosis zu wählen, um die Entwicklung von Epilepsieanfällen, insbesondere während der Schwangerschaft, zu verhindern. Die tägliche Dosis sollte nach Alter und Körpergewicht ausgewählt werden. Ein schrittweiser (allmählicher) Anstieg der Dosis wird empfohlen, bis die minimale effektive Dosis erreicht ist.

Aufgrund der Tatsache, dass es keinen direkten Zusammenhang zwischen der Tagesdosis, den Plasmakonzentrationen und der therapeutischen Wirkung des Medikaments gibt, wird die optimale Dosis durch das klinische Ansprechen bestimmt. Die Bestimmung der Konzentration von Valproinsäure im Blutplasma kann als Ergänzung zur klinischen Beobachtung dienen, wenn die Epilepsie nicht kontrolliert wird oder der Verdacht auf Nebenwirkungen besteht. Der therapeutische Konzentrationsbereich von Valproinsäure im Blutplasma beträgt 40-100 μg / ml (300-700 μmol / l).

Wann Monotherapie die Anfangsdosis beträgt üblicherweise 5-10 mg Valproinsäure pro kg Körpergewicht, die alle 4-7 Tage mit einer Rate von 5 mg Valproinsäure pro kg Körpergewicht schrittweise auf die Dosis erhöht wird, die notwendig ist, um die Kontrolle epileptischer Anfälle zu erreichen.

Durchschnittliche Tagesdosen (bei längerem Gebrauch):

- für Kinder von 6-14 Jahren (Körpergewicht 20-30 kg) - 30 mg Valproinsäure pro kg Körpergewicht (600-1200 mg);

- für Jugendliche (Körpergewicht 40-60 kg) - 25 mg Valproinsäure pro kg Körpergewicht (1000-1500 mg);

- für Erwachsene und ältere Patienten (Körpergewicht von 60 kg und mehr) - durchschnittlich 20 mg Valproinsäure pro kg Körpergewicht (1200-2100 mg).

Trotz der Tatsache, dass bei der Berechnung der Tagesdosis des Arzneimittels das Alter und das Körpergewicht des Patienten berücksichtigt werden, sollte ein breites Spektrum individueller Empfindlichkeit gegenüber Valproat berücksichtigt werden.

Wenn Epilepsie nicht kontrolliert werden kann, wenn die obigen Dosen verschrieben werden, können sie erhöht werden, indem eine medizinische Kontrolle über den Zustand des Patienten gegeben wird und die Konzentration von Valproinsäure in dem Blutplasma bestimmt wird.

In einigen Fällen ist die volle therapeutische Wirkung von Valproinsäure nicht sofort ersichtlich, sondern entwickelt sich innerhalb von 4-6 Wochen.Angesichts dieses Umstandes sollte die tägliche Dosis nicht über die empfohlene durchschnittliche Tagesdosis hinaus vor der angegebenen Zeit erhöht werden.

Die tägliche Dosis des Medikaments kann in 1-2 Verabreichungen aufgeteilt werden, vorzugsweise während der Mahlzeiten.

Ein einmaliger Gebrauch des Medikaments ist mit gut kontrollierter Epilepsie möglich. Die meisten Patienten, die bereits Valproinsäure in Form von Formen neprolongirovannogo Aktionen einnehmen, können in Tabletten mit verzögerter Freisetzung (simultan oder innerhalb weniger Tage) übersetzt werden, sollten die Patienten zuvor die tägliche Dosis eingenommen nehmen.

Bei Patienten, die zuvor andere Antiepileptika eingenommen haben, wird eine schrittweise Übertragung auf Valproinsäure für etwa 2 Wochen empfohlen. In diesem Fall ist es notwendig, die Dosis des zuvor eingenommenen antiepileptischen Arzneimittels, insbesondere Phenobarbital, sofort zu reduzieren. Hören Sie nicht abrupt auf, ein anderes Antiepileptikum einzunehmen.

Da andere Antiepileptika die Aktivität von mikrosomalen Leberenzymen reversibel induzieren können, folgen diese für 4-6 Wochen, nachdem die letzte Dosis an Antiepileptika die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure überwacht und, falls notwendig (da der induzierende metabolische Effekt dieser Arzneimittel abnimmt), abnimmt die tägliche Dosis von Valproinsäure.

Falls benötigt Kombinationen von Valproinsäure mit anderen Antiepileptika Sie sollten der Behandlung schrittweise hinzugefügt werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Dosierungsschema für manische Episoden mit bipolaren Störungen

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 750 mg. In klinischen Studien zeigte die Anfangsdosis von 20 mg Natriumvalproat pro kg Körpergewicht ebenfalls ein akzeptables Sicherheitsprofil.

Release-Formen mit verlängerter Freisetzung können 1 oder 2 mal am Tag eingenommen werden. Die Dosis des Arzneimittels sollte so schnell wie möglich erhöht werden, bis die minimale therapeutische Dosis erreicht ist, die den gewünschten klinischen Effekt verursacht. Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 1000-2000 mg Natriumvalproat. Patienten, die eine tägliche Dosis von mehr als 45 mg / kg erhalten, sollten unter ständiger ärztlicher Überwachung stehen.

Die Fortsetzung der Behandlung von manischen Episoden bei bipolaren Störungen sollte durch eine individuell ausgewählte minimale effektive Dosis erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Valproinsäure bei der Behandlung von manischen Episoden bei bipolaren Störungen bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Der Gebrauch des Rauschgifts in Patienten von speziellen Gruppen

Kinder und Jugendliche weiblich, Frauen mit gebärfähigem Potenzial und schwangere Frauen

Behandlung mit Drogen Valproinsäure sollte unter der Aufsicht eines Spezialisten mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie und bipolaren Störungen gestartet werden. Die Behandlung sollte nur begonnen werden, wenn andere Behandlungen unwirksam oder nicht verträglich sind (siehe Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens", "Besondere Anweisungen") und bei regelmäßiger Überprüfung der Behandlung sollte das Verhältnis von Nutzen und Risiko sorgfältig neu bewertet werden . Die Verwendung von Valproinsäure in Monotherapie und in der niedrigsten Dosis und, wenn möglich, in Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung ist bevorzugt. Während der Schwangerschaft sollte die Tagesdosis mindestens in zwei Einzeldosen aufgeteilt werden.

Ältere Patienten

Obwohl bei älteren Patienten die Pharmakokinetik von Valproinsäure verändert ist, haben sie nur eine begrenzte klinische Relevanz, und die Valproinsäure-Dosis bei älteren Patienten sollte in Übereinstimmung mit dem Erreichen der Kontrolle über epileptische Anfälle ausgewählt werden.

Niereninsuffizienz und / oder Hypoproteinämie

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und / oder Hypoproteinämie sollte die Möglichkeit in Erwägung gezogen werden, die Konzentration der therapeutisch wirksamen (freien) Valproinsäure-Fraktion im Blutplasma zu erhöhen und, falls erforderlich, die Dosis der Valproinsäure mit Konzentration auf die Dosis zu reduzieren Auswahl, vor allem auf das klinische Bild, und nicht auf den Gesamtgehalt an Valproinsäure im Blutplasma (freie Fraktion und Fraktion mit Blutplasmaproteinen), um mögliche Fehler bei der Auswahl einer Dosis zu vermeiden.

Nebenwirkungen:

Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse nach der Anwendung des Arzneimittels wird gemäß den Empfehlungen der WHO klassifiziert: sehr häufig - ≥ 10%; häufig - ≥1% und <10%; selten - ≥ 0,1% und <1%; selten - ≥0,01% und <0,1%; sehr selten - <0,01%; unbekannte Häufigkeit - basierend auf verfügbaren Daten kann die Häufigkeit nicht geschätzt werden.

Angeborene, erbliche und genetische Störungen: teratogene Wirkung (siehe Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens").

Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen): selten - myelodysplastisches Syndrom.

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems: häufig - Anämie, Thrombozytopenie (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise"); selten - Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie (Leukopenie und Panzytopenie können mit oder ohne Knochenmarkdepression auftreten.) Nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde, kehrt das Blutbild zum Normalzustand zurück); selten - Erkrankungen der Knochenmarkhämopoese, einschließlich isolierte Aplasie / Hypoplasie von Erythrozyten, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose, Verringerung des Gerinnungsfaktorgehalts (mindestens einer), Abweichung von der Norm der Blutgerinnungsparameter (wie erhöhte Prothrombinzeit , erhöhte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, eine Erhöhung der Thrombinzeit, eine Erhöhung des INR (das international normalisierte Verhältnis) (siehe die Abschnitte "Anwendung während der Schwangerschaft und während der Pectorum-Fütterung", "Vorsichtsmaßnahmen").

Das Auftreten von spontanen Ekchymosen und Blutungen weist auf die Notwendigkeit hin, das Medikament abzusetzen und eine Umfrage durchzuführen.

Störungen des endokrinen Systems: selten - das Syndrom der ungenügenden Sekretion des antidiuretischen Hormons (SNSADG), Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilisierung, Akne, Alopezie im männlichen Typ und / oder zunehmende Konzentration von Androgenen im Blut); selten - Hypothyreose (siehe Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens").

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: häufig - Hyponatriämie, Gewichtszunahme (die Dynamik des Körpergewichts sollte sorgfältig überwacht werden, da sein Anstieg ein Faktor ist, der zur Entwicklung des polyzystischen Ovarsyndroms beiträgt); seltene - Hyperammonämie (isoliert und moderat ohne Veränderungen der Leberfunktionsparameter, die kein Absetzen der Behandlung erfordern), sowie das Auftreten von Hyperammonämie begleitet von Manifestationen neurologischer Symptome: Enzephalopathie, Erbrechen, Ataxie und andere neurologische Symptome - die die Absetzen von Valproinsäure und zusätzliche Untersuchung) (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Störungen der Psyche: häufig - ein Zustand der Verwirrung, Halluzinationen, Aggressivität^*), Agitation^*), eingeschränkte Aufmerksamkeit, Depression (wenn Valproinsäure mit anderen Antikonvulsiva kombiniert wird); selten - Verhaltensstörungen^*), psychomotorische Hyperaktivität^*), beeinträchtigte Fähigkeit zu lernen^*), Depression (mit Monotherapie mit Valproinsäure).

Störungen aus dem Nervensystem: sehr häufig - ein Zittern; häufig - extrapyramidale Störungen, Stupor^**)Schläfrigkeit, Krämpfe^**)Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus; selten - Koma^**)Enzephalopathie^**), Lethargie^**), reversibler Parkinsonismus, Ataxie, Parästhesien; selten - reversible Demenz, kombiniert mit reversibler Hirnatrophie, kognitiven Störungen; Die unbekannte Häufigkeit ist Sedierung.

Hörstörungen und labyrinthische Störungen: häufig - reversible oder irreversible Taubheit.

Störungen seitens des Sehorgans: Die unbekannte Frequenz ist Diplopie.

Gefäßerkrankungen: Häufige - Blutungen und Blutungen (siehe "Schwangerschaft und Stillzeit", "Vorsicht."); selten - Vaskulitis.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: selten - Pleuraerguss.

Störungen aus dem Verdauungssystem: sehr häufig - Übelkeit; häufig - Erbrechen, Zahnfleischveränderungen (hauptsächlich Gingivahyperplasie), Stomatitis, Oberbauchschmerzen, Durchfall, die bei manchen Patienten zu Beginn der Behandlung häufig auftreten, aber in der Regel nach einigen Tagen verschwinden und kein Absetzen der Therapie erforderlich machen (häufige Reaktionen von die Seite des Verdauungssystems kann reduziert werden, indem das Medikament während oder nach einer Mahlzeit eingenommen wird); selten - Pankreatitis, manchmal mit tödlichem Ausgang (während der ersten 6 Behandlungsmonate ist eine Pankreatitis möglich.) Bei akuten Bauchschmerzen ist die Aktivität der Serumamylase zu kontrollieren, siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen" ); unbekannte Häufigkeit - Bauchkrämpfe, Anorexie, erhöhter Appetit.

Störungen aus Leber und Gallengängen: häufig - Leberschaden: Abweichung von der Norm von Indikatoren für den funktionellen Zustand der Leber, wie eine Verringerung des Prothrombin-Index, vor allem in Kombination mit einer signifikanten Abnahme der Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren, eine Erhöhung der Konzentration von Bilirubin und eine Erhöhung der Aktivität von "Leber" -Transaminasen im Blut; Leberversagen, in Ausnahmefällen tödlich; Es ist notwendig, Patienten auf die Entwicklung von möglichen Verletzungen der Leberfunktion zu überwachen (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: häufige Reaktionen Hypersensitivität (Urtikaria, Juckreiz), Alopezie (vorübergehend und / oder dosisabhängig), einschließlich androgenetische Alopezie vor dem Hintergrund von entwickeltem Hyperandrogenismus, polyzystischen Ovarien und Alopezie vor dem Hintergrund einer entwickelten Hypothyreose, Störungen der Nägel und des Nagelbettes; selten - Angioödem, Hautausschlag, Haarstörungen (normale Haarstruktur, Veränderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum - Verschwinden von Welligkeit und lockigem Haar oder, umgekehrt, das Auftreten von lockigem Haar bei Personen mit anfangs glattem Haar), Hirsutismus, Akne; selten - toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Ausschlagsyndrom mit Eosinophilie und systemische Symptome (DRESS-Syndrom).

Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: selten - Verringerung der Knochenmineraldichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten, die Valproinsäure über einen längeren Zeitraum einnehmen (der Mechanismus des Einflusses von Valproinsäure auf den Stoffwechsel von Knochengewebe ist nicht erwiesen); selten - systemischer Lupus erythematodes (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise"), Rhabdomyolyse (siehe Abschnitte "Mit Vorsicht", "Besondere Hinweise").

Störungen der Nieren und der Harnwege: selten - renal Fehler; selten - Enuresis, tubulointerstitielle Nephritis, reversibles Fanconi-Syndrom (Komplex biochemischer und klinischer Manifestationen der proximalen Nierentubuli mit Verletzung der tubulären Reabsorption von Phosphat, Glucose, Aminosäuren und Bikarbonat), deren Entwicklungsmechanismus noch nicht bekannt ist.

Verletzungen der Genitalien und der Brustdrüse: häufig - Dysmenorrhoe; selten - Amenorrhoe; selten - männliche Unfruchtbarkeit, polyzystische Ovarien; unbekannte Häufigkeit - unregelmäßige Menstruation, Brustvergrößerung, Galaktorrhoe.

Allgemeine Störungen: selten - Hypothermie, nicht schwere periphere Ödeme.

Labor- und instrumentelle Daten: selten - Biotin-Mangel / Biotinidase-Mangel.

^*) Unerwünschte Reaktionen, hauptsächlich bei Patienten im Kindesalter beobachtet.

^**)Stupor und Lethargie führen manchmal zu einer vorübergehenden Koma / Enzephalopathie und wurden entweder isoliert oder mit einer erhöhten Häufigkeit von Anfällen vor dem Hintergrund der Behandlung kombiniert und nahmen auch mit dem Entzug des Medikaments oder mit einer Abnahme seiner Dosis ab. Die meisten dieser Fälle wurden vor dem Hintergrund einer kombinierten Therapie, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Phenobarbital oder Topiramat, oder nach einem starken Anstieg der Valproinsäure-Dosis beschrieben.

Überdosis:

Symptome

Eine klinisch akute massive Überdosierung tritt üblicherweise in Form von Koma mit Muskelhypotonie, Hyporeflexie, Miosis, Atemdepression, metabolischer Azidose, übermäßiger Blutdrucksenkung und Gefäßkollaps / -schock auf. Einzelne Fälle von intrakranieller Hypertension, die mit Ödemen des Gehirns assoziiert sind, wurden beschrieben.

Die Anwesenheit von Natrium in der Zusammensetzung von Valproinsäure-Präparaten während ihrer Überdosierung kann zur Entwicklung von Hypernatriämie führen.

Bei einer massiven Überdosierung ist ein tödlicher Ausgang möglich, aber in der Regel ist die Prognose günstig.

Symptome einer Überdosierung können variieren, berichtet über die Entwicklung von Krampfanfällen mit sehr hohen Plasmakonzentrationen von Valproinsäure.

Behandlung

Notfall-Krankenhausversorgung sollte wie folgt sein: Magenspülung, die innerhalb von 10-12 Stunden nach der Einnahme des Medikaments wirksam ist. Um die Absorption von Valproinsäure zu verringern, kann es wirksam sein, Aktivkohle zu verabreichen, einschließlich ihrer Verabreichung durch eine Nasensonde. Es ist notwendig, den Zustand der Herz-Kreislauf-und Atemwege zu überwachen und eine effektive Diurese aufrechtzuerhalten, ist es notwendig, die Funktionen der Leber und der Bauchspeicheldrüse zu überwachen. Wenn die Atmung beeinträchtigt ist, kann eine künstliche Beatmung erforderlich sein. In einigen Fällen wurde durch Naloxon ein positiver Effekt erzielt. In sehr schweren Fällen werden Hämodialyse und Hämoperfusion eingesetzt.

Interaktion:

Die Wirkung von Valproinsäure auf andere Drogen

Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva, Benzodiazepine

Valproinsäure kann die Wirkung anderer psychotroper Medikamente verstärken: Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine - bei gleichzeitiger Anwendung ist eine sorgfältige medizinische Überwachung und gegebenenfalls eine Dosisanpassung angezeigt.

Lithiumpräparate

Valproinsäure beeinflusst die Lithiumkonzentration im Serum nicht.

Phenobarbital

Valproinsäure erhöht die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital (aufgrund einer Abnahme seines hepatischen Metabolismus), in Verbindung mit denen die Entwicklung von sedativer Wirkung des letzteren, besonders bei Kindern, möglich ist. Es wird empfohlen, den Patienten während der ersten 15 Tage der kombinierten Therapie ständig zu überwachen, mit einer sofortigen Reduktion der Phenobarbital-Dosis im Falle einer Sedierung und, falls erforderlich, mit der Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Phenobarbital.

Primidon

Valproinsäure erhöht die Plasmakonzentrationen von Primidon mit einer Zunahme seiner Nebenwirkungen (wie Sedierung); Bei Langzeitbehandlung verschwinden diese Symptome. Eine klinische Überwachung der Patienten wird empfohlen, insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie, falls erforderlich, mit einer Primidon-Dosisanpassung.

Phenytoin

Valproinsäure reduziert die Plasmakonzentrationen von Phenytoin. Außerdem, Valproinsäure erhöht die Konzentration der freien Fraktion von Phenytoin mit der Möglichkeit, Symptome einer Überdosierung zu entwickeln (durch Verdrängen von Phenytoin aus der Verbindung mit Plasmaproteinen und Verlangsamen seines hepatischen Katabolismus). Es wird empfohlen, den Patienten genau zu überwachen und die Konzentrationen von Phenytoin und seine freie Fraktion im Blutplasma.

Carbamazepin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure und Carbamazepin wurde über das Auftreten von klinischen Manifestationen der Carbamazepin-Toxizität berichtet. Valproinsäure kann die toxischen Wirkungen von Carbamazepin potenzieren. Es wird empfohlen, den Zustand des Patienten genau zu Beginn der Kombinationstherapie genau zu überwachen und gegebenenfalls die Carbamazepindosis anzupassen.

Lamotrigin

Valproinsäure verzögert den Metabolismus von Lamotrigin in der Leber und erhöht dessen T_1/2fast 2 mal. Diese Wechselwirkung kann zu einer Erhöhung der Toxizität von Lamotrigin führen, insbesondere zur Entwicklung von schweren Hautreaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse. Eine gründliche klinische Beobachtung und, falls erforderlich, eine Korrektur (Reduktion) der Lamotrigin-Dosis wird empfohlen.

Zidovudin

Valproinsäure erhöht die Plasmakonzentrationen von Zidovudin, was zu einer Erhöhung der Toxizität des letzteren führt.

Felbamat

Valproinsäure kann den durchschnittlichen Clearance-Wert von Felbamat um 16% reduzieren.

Olanzapin

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin reduzieren.

Rufinamid

Valproinsäure kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Rubinamid führen. Dieser Anstieg hängt von der Konzentration von Valproinsäure im Blutplasma ab. Vorsicht ist geboten, besonders bei Kindern. Dieser Effekt ist in dieser Population ausgeprägter.

Nimodipin (zur oralen Verabreichung und zur Extrapolation eine Lösung für die parenterale Verabreichung)

Stärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Nimodipin aufgrund einer Erhöhung seiner Plasmakonzentration (Hemmung des Metabolismus von Nimodipin durch Valproinsäure).

Temozolomid

Die gleichzeitige Verabreichung von Temozolomid mit Valproinsäure führt zu einer leichten, aber statistisch signifikanten Abnahme der Clearance von Temozolomid.

Propofol

Valproinsäure kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Propofol führen. Es sollte erwogen werden, die Propofoldosis bei gleichzeitiger Anwendung mit Valproinsäure zu reduzieren.

Die Wirkung anderer Medikamente auf Valproinsäure

Antiepileptika zur Induktion mikrosomaler Leberenzyme (einschließlich Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin)

Reduzieren Sie die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure. Im Falle einer Kombinationstherapie ist eine Dosisanpassung von Valproinsäure erforderlich, abhängig von der klinischen Reaktion des Organismus und der Konzentration von Valproinsäure im Blutplasma. Die Konzentration von Valproinsäure-Metaboliten im Blutplasma kann erhöht werden, wenn sie gleichzeitig mit Phenytoin oder Phenobarbital angewendet wird. Daher sollten Patienten, die mit diesen beiden Medikamenten behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie überwacht werden. Einige Metabolite von Valproinsäure können die Enzyme des Carbamidzyklus (Harnstoffzyklus) inhibieren.

Felbamat

In Kombination mit Felbamat und Valproinsäure wird die Clearance von Valproinsäure um 22-50% reduziert und entsprechend die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure erhöht. Die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure sollten überwacht werden.

Meflokhin

Meflokin beschleunigt den Metabolismus der Valproinsäure und ist selbst in der Lage, die Krampfanfälle zu erzeugen, deshalb, bei ihrer gleichzeitigen Anwendung, kann man den epileptischen Anfall entwickeln.

Vorbereitungen für Johanniskraut

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure und Johanniskrautpräparaten kann die antikonvulsive Wirkung von Valproinsäure reduziert werden.

Medikamente, die eine hohe und starke Bindung mit Blutplasmaproteinen haben (Acetylsalicylsäure)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Valproinsäure ist eine Erhöhung der Konzentration der freien Valproinsäure-Fraktion möglich.

Cimetidin, Erythromycin

Die Serumkonzentrationen von Valproinsäure können bei gleichzeitiger Anwendung von Cimetidin und Erythromycin (als Folge einer Verlangsamung des Leberstoffwechsels) zunehmen.

Indirekte Antikoagulantien, einschließlich Warfarin und andere Cumarinderivate

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure und indirekten Antikoagulanzien ist eine sorgfältige Überwachung des Prothrombin-Index erforderlich.

Carbapeneme (Panipenem, Meropenem, Imipenem)

Verursacht schnelle und intensive Abnahme der Konzentration von Valproinsäure im Blutplasma um 2 bis 6 Tage bei einer gemeinsamen Therapie, die manchmal zu Anfällen führt. Carbapeneme sollten nicht gleichzeitig bei Patienten mit einer ausgewählten Valproinsäure-Dosis angewendet werden. Wenn eine Carbapenem-Behandlung nicht vermieden werden kann, sollte eine sorgfältige Überwachung der Plasmakonzentrationen von Valproinsäure durchgeführt werden.

Rifampicin

Rifampicin senkt die Plasmakonzentration von Valproinsäure, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung führt. Daher kann es notwendig sein, die Valproinsäure-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin zu erhöhen.

Inhibitoren von Proteasen

Proteaseinhibitoren wie Lopinavir, Ritonavir, reduzieren Sie die Plasmakonzentration von Valproinsäure bei gleichzeitiger Verwendung damit.

Kolestyramin

Kolestiramin kann bei gleichzeitiger Anwendung zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Valproinsäure führen.

Andere Interaktionen

Topiramat oder Acetazolamid

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Topiramat oder Acetazolamid war mit Enzephalopathie und / oder Hyperammonämie assoziiert. Den Patienten wird geraten, unter sorgfältiger medizinischer Überwachung auf die Entwicklung einer hyperammonämischen Enzephalopathie zu achten.

Quetiapin

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko für Neutropenie / Leukopenie erhöhen.

Östrogen-Gestagen-Präparate

Valproinsäure hat nicht die Fähigkeit, Leberenzyme zu induzieren und verringert daher nicht die Wirksamkeit von Estrogen-Gestagen-Arzneimitteln bei Frauen, die hormonale Verhütungsmethoden anwenden.

Ethanol und andere potenziell hepatotoxische Medikamente

Mit ihrer kombinierten Verwendung ist es möglich, die hepatotoxische Wirkung von Valproinsäure zu erhöhen.

Clonazepam

Die gleichzeitige Anwendung kann zu gelegentlichen Erhöhungen des Ausdrucks des Abwesenheitsstatus führen.

Myelotoxische Medikamente

Bei gleichzeitiger Anwendung ist das Risiko einer Unterdrückung der Knochenmarkhämatopoese erhöht.

Spezielle Anweisungen:

Vor Beginn der Valproinsäure und in regelmäßigen Abständen während der ersten 6 Behandlungsmonate, insbesondere bei Patienten, bei denen das Risiko einer Lebererkrankung besteht, sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Wie bei den meisten Antiepileptika kann bei Verwendung von Valproinsäure die Aktivität von "hepatischen" Enzymen leicht erhöht werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung, die ohne klinische Manifestation auftritt und vorübergehend ist. Diese Patienten müssen eine detailliertere Untersuchung biologischer Indikatoren, einschließlich eines Prothrombin-Index, durchführen, können auch eine Dosisanpassung und, falls erforderlich, eine wiederholte klinische und Laboruntersuchung erfordern.

Vor dem Beginn der Therapie oder vor der Operation, mit spontanen subkutanen Hämatomen oder Blutungen, wird empfohlen, den Zeitpunkt der Blutung, die Anzahl der Elemente im peripheren Blut, einschließlich der Thrombozyten zu bestimmen.

Schwerer Leberschaden

Prädisponierende Faktoren

Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass Risikopatienten sind:

- Patienten, die gleichzeitig mehrere Antiepileptika erhielten;

- Kinder unter 3 Jahren mit schweren Krampfanfällen, insbesondere vor dem Hintergrund von Hirnschäden, geistiger Behinderung und / oder angeborenen Stoffwechsel- oder degenerativen Erkrankungen;

- Patienten, die Salicylate gleichzeitig einnehmen (Salicylate werden auf dem gleichen metabolischen Weg wie Valproinsäure).

Typischerweise tritt ein Leberschaden während der ersten 6 Behandlungsmonate auf, gewöhnlich zwischen 2 und 12 Wochen der Behandlung und wird üblicherweise unter Verwendung von Valproinsäure als Teil einer antiepileptischen Kombinationstherapie beobachtet.Wenn Kinder im Alter von 3 Jahren erreicht werden, ist das Risiko, einen Leberschaden zu entwickeln, signifikant reduziert und nimmt mit zunehmendem Alter progressiv ab.

Symptome Verdacht auf Leberschäden

Zur Früherkennung von Leberschäden ist eine klinische Überwachung der Patienten zwingend erforderlich. Insbesondere sollte auf das Auftreten folgender Symptome geachtet werden, die dem Auftreten von Gelbsucht vorausgehen können, insbesondere bei Risikopatienten:

- unspezifische Symptome, insbesondere solche, die plötzlich einsetzten, wie Asthenie, Anorexie, Lethargie, Schläfrigkeit, die manchmal von wiederholtem Erbrechen und Bauchschmerzen begleitet sind;

- Wiederaufnahme von Krampfanfällen bei Patienten mit Epilepsie.

Es ist notwendig, Patienten oder Familienmitglieder (wenn das Medikament von Kindern verwendet wird) zu warnen, dass sie den behandelnden Arzt sofort über das Auftreten eines der oben genannten Symptome informieren sollten. Patienten sollten sofort eine klinische Untersuchung und eine Laboruntersuchung der Leberfunktionsindikatoren durchführen.

Identifizieren

Die Bestimmung der funktionellen Leberproben sollte vor der Behandlung und dann periodisch während der ersten 6 Behandlungsmonate durchgeführt werden. Am aussagekräftigsten sind Studien, die den Zustand der proteinsynthetischen Leberfunktion, insbesondere den Prothrombin-Index, widerspiegeln. Die Abweichung von der Norm des Prothrombin-Index, insbesondere in Kombination mit Abweichungen von der Norm anderer Laborindikatoren (eine signifikante Abnahme der Fibrinogen- und Gerinnungsfaktoren, eine Erhöhung der Bilirubinkonzentration und eine Erhöhung der Aktivität der "Leber" -transaminasen), und das Auftreten anderer Symptome, die auf eine Leberschädigung hinweisen (siehe oben), erfordert das Absetzen von Valproinsäure. Aus Vorsichtsgründen sollte, wenn Patienten gleichzeitig Salicylate erhalten, ihre Verabreichung ebenfalls abgebrochen werden.

Pankreatitis

In seltenen Fällen treten schwere Formen von Pankreatitis bei Kindern und Erwachsenen auf, unabhängig von Alter und Behandlungsdauer. Es wurden mehrere Fälle von hämorrhagischer Pankreatitis mit einem raschen Fortschreiten der Krankheit von den ersten Symptomen bis zum tödlichen Ausgang beobachtet.

Schwere Krampfanfälle, begleitende neurologische Störungen und antikonvulsive Therapie können Risikofaktoren für eine Pankreatitis sein. Leberversagen in Kombination mit Pankreatitis erhöht das Risiko des Todes.

Kinder haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis, aber mit zunehmendem Alter ist dieses Risiko reduziert.

Patienten mit starken Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und / oder Anorexie sollten sofort untersucht werden. Im Falle der Bestätigung der Pankreatitis, insbesondere bei erhöhter Aktivität der Pankreasenzyme im Blut, sollte die Anwendung von Valproinsäure abgebrochen und eine geeignete Behandlung verordnet werden.

Suizidale Gedanken und Versuche

Es gibt Berichte über Selbstmordgedanken und Versuche bei Patienten, die Antiepileptika für bestimmte Indikationen einnehmen.

Eine Meta-Analyse von randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien von Antiepileptika zeigte, dass auf dem Hintergrund der Einnahme von Medikamenten bei Patienten ein erhöhtes Risiko für Selbstmordgedanken und -versuche von 0,19% (einschließlich einer Zunahme von 0,24% bei Patienten, die Antiepileptika einnehmen) Medikamente gegen Epilepsie), verglichen mit ihrer Häufigkeit bei Patienten, die ein Placebo einnehmen. Der Mechanismus dieses Effekts ist unbekannt.

Patienten, die Valproinsäure einnehmen, sollten kontinuierlich auf Suizidgedanken oder -versuche hin überwacht werden, und wenn sie auftreten, sollte eine angemessene Behandlung erfolgen. Patienten und Pflegepersonal sollten bei Auftreten von Suizidgedanken oder -versuchen sofort den behandelnden Arzt kontaktieren.

Frauen mit gebärfähigem Potenzial, schwangere Frau

Das Arzneimittel sollte nicht bei Kindern und jugendlichen Frauen, Frauen mit gebärfähigem Potenzial und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, alternative Behandlungen sind ineffektiv oder nicht toleriert. Diese Einschränkung ist mit einem hohen Risiko teratogener Wirkungen und psychischer und physischer Entwicklungsstörungen bei Kindern verbunden, die in der Gebärmutter gegenüber Valproinsäure exponiert waren.

Das Nutzen / Risiko-Verhältnis sollte in den folgenden Fällen sorgfältig überprüft werden: während der regelmäßigen Revision der Behandlung, wenn das Mädchen die Pubertät erreicht, und im Falle der Planung oder Schwangerschaft dringend von einer Frau, die Valproinsäure einnimmt.

Während der Behandlung mit Valproinsäure sollten Frauen mit gebärfähigem Potenzial zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden und sie sollten über die Risiken informiert werden, die mit der Einnahme des Arzneimittels während der Schwangerschaft verbunden sind (siehe Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens"). Um dem Patienten zu helfen, diese Risiken zu verstehen, sollte der Arzt, der Valproinsäure verschreibt, dem Patienten Informationen über die Risiken geben, die mit der Einnahme des Arzneimittels während der Schwangerschaft verbunden sind.

Insbesondere sollte der Arzt, der Valproinsäure verschreibt, sicherstellen, dass der Patient versteht:

- Art und Ausmaß der Risiken, die mit der Anwendung von Valproinsäure während der Schwangerschaft verbunden sind, insbesondere die Risiken teratogener Wirkungen sowie die Risiken psychischer und physischer Entwicklungsstörungen;

- die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung;

- die Notwendigkeit einer regelmäßigen Revision der Behandlung;

- die Notwendigkeit einer dringenden Konsultation mit ihrem behandelnden Arzt, wenn sie vermutet, dass sie schwanger geworden ist oder wenn sie die Möglichkeit einer Schwangerschaft vorschlägt. Eine Frau, die eine Schwangerschaft plant, sollte unbedingt versuchen, wenn möglich, auf eine alternative Behandlung umzusteigen, bevor sie versucht, schwanger zu werden (siehe "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens").

Die Behandlung mit Valproinsäure sollte nur fortgesetzt werden, nachdem ein Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie und bipolaren Störungen hat, die Beziehung zwischen Nutzen und Risiken einer Behandlung neu beurteilt.

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Patienten mit nachgewiesenen mitochondrialen Erkrankungen oder deren Verdacht

Valproinsäure kann die Manifestationen der mitochondrialen DNA-Mutationen verursachten mitochondrialen Erkrankungen des Patienten sowie das für das mitochondriale Enzym kodierende Kerngen initiieren oder gewichten γPolymerase (POLG) .Insbesondere bei Patienten mit angeborenen neurometabolischen Syndromen, die durch Mutationen eines Gens verursacht werden, das kodiert γPolymerase (POLG); z. B. bei Patienten mit Syndrom, Alpers Huttontohera unter Verwendung von Valproinsäure verbunden mit höherer Inzidenz von akutem Leberversagen und mit Lebererkrankungen verbundenen Todesfällen. Krankheiten, die durch Defekte verursacht werden γPolymerase kann bei Patienten mit einer Familienanamnese solcher Krankheiten oder Symptome, die ihre Verfügbarkeit suggerieren, einschließlich ungeklärter Enzephalopathie, refraktäre Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus, verzögerte geistige und körperliche Entwicklung, psychomotorische Regression axonale sensomotorische Neuropathie, Myopathie, Ophthalmoplegie, vermutet werden oder komplizierte Migräne mit visueller (okzipital Aura) und anderen. In Übereinstimmung mit der aktuellen klinischen Praxis für die Diagnose solcher Erkrankungen müssen Straight-Lead-Tests für Gen-Mutationen in der Polymerase (POLG) sein (siehe Abschnitt "Gegenanzeigen").

Niereninsuffizienz

Bei Niereninsuffizienz kann eine Dosisreduktion von Valproinsäure aufgrund der Erhöhung der Konzentration seiner freien Fraktionen im Plasma erforderlich sein. Wenn es nicht möglich ist, die Plasmakonzentrationen von Valproinsäure zu überwachen, sollte die Dosis des Arzneimittels basierend auf der klinischen Beobachtung von der Patient.

Mangel an Harnstoff-Enzymen (Harnstoffzyklus)

Bei Verdacht auf die Unzulänglichkeit der Enzyme des Carbamid-Zyklus ist der Einsatz von Valproinsäure kontraindiziert. Solche Patienten beschrieben mehrere Fälle von Hyperammonämie begleitet von einem Stupor oder Koma. In diesen Fällen sollten metabolische Studien vor Beginn der Valproinsäure-Therapie durchgeführt werden (siehe "Kontraindikationen").

Bei Kindern mit ungeklärten gastrointestinalen Symptomen (Anorexie, Erbrechen, Zytolyse), Lethargie oder Koma in der Anamnese, mit mentaler Retardierung oder einer Familienanamnese des Todes eines Neugeborenen oder Kindes sollten Studien über den Metabolismus vor dem Beginn der Valproinsäure durchgeführt werden Therapie, Bestimmung von Ammoniak (das Vorhandensein von Ammoniak und seinen Verbindungen im Blut) auf nüchternen Magen und nach dem Essen (siehe "Kontraindikationen").

Patienten mit systemischem Lupus erythematodes

Obwohl gezeigt werden kann, dass im Rahmen der Behandlung mit Valproinsäure Störungen des Immunsystems äußerst selten sind und der mögliche Nutzen der Anwendung mit dem potenziellen Risiko bei der Ernennung von Valproinsäure für Patienten mit systemischem Lupus erythematodes verglichen werden sollte.

Gewichtszunahme

Die Patienten sollten zu Beginn der Behandlung über das Risiko einer Gewichtszunahme gewarnt werden, und es sollten Maßnahmen, meist diätetische, ergriffen werden, um dieses Phänomen zu minimieren.

Patienten mit Diabetes mellitus

Angesichts der möglichen negativen Auswirkungen von Valproinsäure auf die Bauchspeicheldrüse sollte die Verwendung des Medikaments bei Patienten mit Diabetes die Konzentration von Glukose im Blut sorgfältig überwachen. Bei der Untersuchung von Urin auf die Anwesenheit von Ketonkörpern bei Patienten mit Diabetes mellitus ist es möglich, falsch-positive Ergebnisse zu erhalten, da Valproinsäure wird von den Nieren teilweise in Form von Ketonkörpern ausgeschieden.

Patienten, infiziert mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV)

In Studien im vitro Man fand heraus, dass Valproinsäure stimuliert die HIV-Replikation unter bestimmten Bedingungen. Die klinische Signifikanz dieser Tatsache ist unbekannt. Außerdem ist die Signifikanz dieser Daten für Patienten, die die maximal suppressive antiretrovirale Therapie erhalten, nicht belegt. Diese Daten sollten jedoch bei der Interpretation der Ergebnisse der kontinuierlichen Überwachung der Viruslast bei HIV-infizierten Patienten, die Valproinsäure einnehmen, berücksichtigt werden.

Patienten mit bestehender Insuffizienz Carnitin Palmitoyltransferase (CBT) Typ II

Patienten mit bestehendem Typ-II-CPT-Mangel sollten vor einem erhöhten Risiko einer Rhabdomyolyse mit Valproinsäure gewarnt werden.

Ethanol

Während der Behandlung mit Valproinsäure wird die Verwendung von Ethanol nicht empfohlen.

Andere spezielle Anweisungen

Inerte Matrix der Zubereitung Valproinsäure verlängerte Wirkung der Kommunikation mit der Art seiner Hilfsstoffe wird nicht im Verdauungstrakt absorbiert; Nach Freisetzung der Wirkstoffe wird die inerte Matrix mit kalorischen Massen ausgeschieden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Bei der Einnahme von Valproinsäure sollten die Patienten vor einer möglichen Anwendung einer Antikonvulsiva-Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure mit Benzodiazepinen über das mögliche Auftreten von Benommenheit gewarnt werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"). In diesem Zusammenhang sollten die Patienten in Situationen besonders vorsichtig sein, in denen eine schnelle psychomotorische Reaktion erforderlich sein kann.

Formfreigabe / Dosierung:

Tabletten mit verlängerter Freisetzung, Film überzogen, 300 mg und 500 mg.

Verpackung:

Für 10 Tabletten in einem planaren Zellpaket.

Für 20, 30, 40, 50 oder 100 Tabletten in einem Polymer Kanister für Medikamente mit der Kontrolle der ersten Öffnung, verschlossen mit einer Kappe mit Kieselgel.

1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 10 Konturgeflechtverpackungen aus Polyvinylchlorid / Polyvinylidenchloridfolie und bedruckter Aluminiumfolie mit Anleitung zur Verwendung in einer Kartonverpackung.

Auf 1 Bank zusammen mit der Instruktion über die Anwendung in der Packung aus der Pappe.

Lagerbedingungen:

Im dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004165

Datum der Registrierung:28.02.2017

Haltbarkeitsdatum:28.02.2022

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Leben Sainses OHCFLeben Sainses OHCF Russland

Hersteller: & nbsp;

OBNINSKAYA CHEMICAL - PHARMAZEUTISCHE GESELLSCHAFT, CJSC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;31.03.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Valproinsäure (Valproinsäure)