Ibransa - Gebrauchsanweisungen, Dosierung, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzPalbocyclusPalbocyclus

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Ibrans

Kapseln nach innen

Pfizer Inc. USA

Dosierungsform: & nbsp;Kapseln

Zusammensetzung:

1 Kapsel enthält:

aktive Substanz: Pallbocyclob 75 mg, 100 mg, 125 mg

Hilfsstoffe: Cellulose mikrokristallin 111.550 mg / 148.733 mg / 185.917 mg, Lactosemonohydrat 55.775 mg / 74.367 mg / 92.958 mg, Natriumcarboxymethylstärke 16.200 mg / 21.600 mg / 27.000 mg, Siliciumdioxidkolloid 6.075 mg / 8.100 mg / 10.125 mg, Magnesiumstearat 5400 mg / 7.200 mg / 9.000 mg.

Zusammensetzung der Gelatinekapsel:

Dosierung von 75 mg: Kapselkörper - Gelatine 35,46 mg, Eisenfarbstoffoxidrot (E172) 0,05 mg, Eisenfarbstoffoxidgelb (E172) 0,39 mg, Titandioxid (E171) 0,70 mg; Kapselkapsel - Gelatine 23,64 mg, Eisenfarbstoffoxidrot (E172) 0,04 mg, Eisenfarbstoffoxidgelb (E172) 0,26 mg, Titandioxid (E171) 0,46 mg.

Dosierung von 100 mg: Kapselkörper - 44,18 mg Gelatine, Eisenoxidrotoxid (E172) 0,07 mg, Eisenoxidoxidgelb (E172) 0,48 mg, Titandioxid (E171) 0,87 mg; Kapselkapsel - Gelatine 29,40 mg, Eisenfarbstoff Rotoxid (E172) 0,21 mg, Eisenoxidoxid gelb (E172) 0,21 mg, Titandioxid (E171) 0,58 mg.

Dosierung von 125 mg: Kapselkörper - Gelatine 55,71 mg, Eisenfarbstoffoxidrot (E172) 0,39 mg, Eisenfarbstoffoxidgelb (E172) 0,39 mg, Titandioxid (E171) 1,11 mg; Kapselkapsel - Gelatine 37,14 mg, Eisenfarbstoff Rotoxid (E172) 0,26 mg, Eisenfarbstoff Oxidgelb (E172) 0,26 mg, Titandioxid (E171) 0,74 mg.

Tintenzusammensetzung: Schellack 51,900%, Titandioxid 30,000%, Isopropanol 14.000%, Ammoniaklösung 28% 2.000%, Propylenglykol 1.000%, Butanol 1.000%, Simethicon 0,010%.

Beschreibung:

Dosierung von 75 mg: Hartgelatinekapsel Größe № 2 mit Deckel und Körper hellorange und weiße Hemden "PBC 75" auf dem Gehäuse und "Pfizer" auf dem Deckel. Der Inhalt der Kapsel ist von fast weißem bis zu gelbem Pulver.

Dosierung von 100 mg: Hartgelatinekapsel der Größe 1 mit einem Gehäuse № hellorange mit weißer Aufschrift "PBC 100" und Kappe blass rotbraun mit weißer Aufschrift "Pfizer". Der Inhalt der Kapsel ist von fast weißem bis zu gelbem Pulver.

Dosierung von 125 mg: Hartgelatinekapsel Größe 0 № mit einem Deckel und Gehäuse ein Licht rot-braun und weißen Hemden "PBC 125" auf dem Körper und "Pfizer" auf dem Deckel. Der Inhalt der Kapsel ist von fast weißem bis zu gelbem Pulver.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Proteinkinase-Inhibitor

ATX: & nbsp;

L.01 Antineoplastische Mittel

Pharmakodynamik:

Palbocyclib ist ein oral verabreichter, hochselektiver, reversibler niedermolekularer Inhibitor von Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) 4 und 6. Cyclin D1 und Kinase CDK4/6 sind Teil einer Vielzahl von Signalwegen, die die Zellproliferation aktivieren. Hemmend CDK4/6, Pallbocyclib hemmt die Zellproliferation durch Blockierung des Zellübergangs von G1-Phasen in SPhase des Zellzyklus. Der Test von Palbocyclib auf dem Panel von Brustkrebs-Zelllinien mit etablierten molekularen Profilen zeigte eine hohe Wirksamkeit des Medikaments gegen luminale Arten von Brustkrebs, insbesondere gegen ERpositiver (positiver Rezeptor Östrogen) Brustkrebs. Die Analyse des Wirkmechanismus ergab, dass die Kombination von Palbocyclib und antiöstrogenen Wirkstoffen die Reaktivierung des Proteins Retinoblastom verstärkt (Rb) durch Inhibierung der Phosphorylierung Rb, was zur Unterdrückung der Signalübertragung führt E2F und verzögerte Proliferation. Erhöhte Proliferationsverzögerung ERPositiven Zellen von Brustkrebs, die mit Palbocyclob und antiöstrogenen Mitteln behandelt werden, wird von einer Zunahme der Zellalterung begleitet, die zu einer verlängerten Blockierung des Zellzyklus führt nach dem Entfernen der Droge und Erhöhung der Größe der Zellen mit dem Phänotyp des Alterns verbunden. Forschung im vitro über Xenotransplantationsmodelle von Zellen, die von Patienten erhalten wurden ERPositiver Brustkrebs (HBcx-34) zeigte, dass die Kombination von Palbocyclib und Letrozol die Inhibierung der Phosphorylierung weiter verstärkt Rb, weiteres Signal- und Dosis-abhängiges Tumorwachstum. Dies bestätigt die Beteiligung der Proliferationsverzögerung, die mit der Zellalterung assoziiert ist, als einen der Mechanismen, die eine Antitumorwirksamkeit der kombinierten Wirkung von Pallbocyclib und Antagonist bereitstellen ER auf Modellen ERpositiver Brustkrebs.

Die Wirksamkeit der Palbocyclob-Therapie in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zur Fulvestrant-Therapie in Kombination mit Placebo wurde in einer internationalen multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie bei Frauen unabhängig von ihrem menopausalen Status mit einem Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs untersucht (HR), negativ für den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors des menschlichen Typs 2 (IHR2), deren Krankheit nach vorheriger endokriner Therapie fortgeschritten war.

Pharmakokinetik:

Die Pharmakokinetik von Palbocyclob wurde bei Patienten mit soliden Tumoren, einschließlich fortgeschrittenem Brustkrebs, und bei gesunden Probanden beschrieben.

Absaugung

Der Durchschnittswert der maximalen Konzentration (C_m_Oh) Palbocycloba wird in der Regel in 4-8 Stunden erreicht (T_m_Oh) nach oraler Verabreichung. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Pallbocyclib nach oraler Verabreichung von 125 mg beträgt 46%. Im Dosisbereich von 25 mg bis 225 mg des Flächenwertes unter der Kurve der "Konzentrationszeit" (AUC) und C_m_Oh als Ganzes proportional zur Dosis erhöhen. Der Gleichgewichtszustand wurde innerhalb von 8 Tagen nach wiederholter Verabreichung des Arzneimittels einmal am Tag erreicht. Bei wiederholter Verabreichung einmal täglich erfolgt die Akkumulation von Palbocyclib mit einem durchschnittlichen Akkumulationsfaktor von 2,4 (Bereich: 1,5-4,2).

Wirkung der Nahrungsaufnahme

Bei leerem Magen in etwa 13% der Bevölkerung waren die Absorption und Exposition von Pallbocyclob sehr gering. Das Essen erhöhte die Exposition von Pallbocyclib in einer kleinen Gruppe der Bevölkerung, veränderte jedoch nicht die Exposition von Pallbocyclib in einer klinisch signifikanten Größe in der restlichen Population.

Im Vergleich zu Pallbocyclob am Morgen auf nüchternen Magen, die Werte AUC_inf und C_m_OhPalbocyclob erhöhte sich um 21% und 38%, wenn es mit Nahrung mit hohem Gehalt eingenommen wurde Fett, 12% und 27% bei fettarmen Lebensmitteln und um 13% und 24%, wenn eine Mahlzeit mit einem moderaten Fettgehalt 1 Stunde vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Pallbocyclib eingenommen wurde. Darüber hinaus reduzierte das Essen signifikant die Variabilität der Ergebnisse der Bestimmung der Exposition von Pallbocyclib sowohl zwischen verschiedenen Teilnehmern als auch von demselben Teilnehmer. Basierend auf diesen Ergebnissen Pallbocyclus sollte mit Essen eingenommen werden.

Verteilung

Die Bindung von Pallbocyclob an menschliche Plasmaproteine im vitro betrug etwa 85%, und im Konzentrationsbereich von 500-5000 ng / ml wurde keine Konzentrationsabhängigkeit beobachtet. Das geometrische Mittel des scheinbaren Volumens der Verteilung (V_z/F) war 2583 Liter (25%).

Stoffwechsel

Forschung im vitro und im vivo zeigen Sie das bei Menschen Pallbocyclus wird in der Leber einer intensiven metabolischen Umwandlung unterzogen. Nach Einnahme einer Einzeldosis von 125 mg [¹⁴C] -Palbocyclob beim Menschen, die wichtigsten Wege des primären Metabolismus von Pallbocyclib beinhalteten Oxidation und Sulfonierung, und Acylierung und Glucuronierung dienten als Nebenwege. Palbocyclus war die hauptsächliche zirkulierende Verbindung im Blutplasma, das mit dem Arzneimittel assoziiert ist. Der wichtigste zirkulierende Metabolit war das Konjugat von Palbocyclob mit Glucuronsäure, obwohl es nur 1,5% der verabreichten Dosis in den Sekreten des Körpers war. Das meiste Material wurde als Metaboliten ausgeschieden. Im Stuhl war die Hauptkomponente, die mit dem Arzneimittel assoziiert war, das Konjugat von Pallbocyclob mit Sulfaminsäure, das 25,8% der verabreichten Dosis betrug. Forschung im vitro unter Verwendung von menschlichen Hepatozyten, einer cytosolischen Fraktion und einer Fraktion S9 Leberzellen und rekombinante Enzyme von Sulfotransferasen (SULT) zeigten, dass im Stoffwechsel von Palbocyclib hauptsächlich Isoenzym beteiligt ist CYP3EIN und SULT2EIN1.

Beseitigung

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs das geometrische Mittel der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) Palbocyclab betrug 63,08 l / h, und die mittlere Halbwertszeit aus dem Plasma betrug 28,8 Stunden. Bei 6 gesunden männlichen Freiwilligen, die eine orale Einzeldosis erhielten [¹⁴C & sub1; -Palbocyclob wurden im Durchschnitt 91,6% der gesamten radioaktiv markierten Dosis nach 15 Tagen entnommen; Der Hauptweg der Elimination war die Ausscheidung durch den Darm (74,1% der Dosis) und 17,5% der Dosis wurden über die Nieren ausgeschieden. Wird unverändert ausgegeben Palbocyclob, bildeten 2,3% und 6,9% der verabreichten Dosis in Kot bzw. Urin.

Alter, Geschlecht und Körpergewicht

Basierend auf den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse, das Geschlecht Zugehörigkeit hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Pallbocyclob, und Alter und Körpergewicht hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exposition von Pallbocyclob.

Verwenden Sie bei Kindern

Die Pharmakokinetik von Palbocyclob bei Patienten im Alter von 18 Jahren und jünger wurde nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten

Es gab keinen Unterschied in der Sicherheit oder Wirksamkeit bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Funktionsstörung der Leber

Basierend auf den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition von Pallbocyclob. Die Pharmakokinetik von Palbocyclob bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin> 1,5 x Obergrenze der Norm (VGN) bei jeder Stufe der Aktivität von Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG)) nicht untersucht.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Basierend auf den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten beeinflusste eine leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörung die Exposition von Pallbocyclob nicht. Die Pharmakokinetik von Palbocyclob bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Elektrophysiologie des Herzens

Zur Beurteilung der Beziehung zwischen einem studienspezifischen Herzfrequenz-angepassten Intervall QT, relevante Kriterien, die in der Studie festgelegt wurden (QTcS), und die Konzentration von Palbocyclob wurde eine pharmakokinetische / pharmakodynamische Analyse durchgeführt. Zwischen QTcS und die Konzentration von Palbocyclob war positiv.Bei einem Durchschnittswert der beobachteten maximalen Konzentration von Palbocyclib im Gleichgewichtszustand nach der Einnahme des Arzneimittels nach dem Zeitplan der Therapie (zum Beispiel 125 mg täglich für 21 Tage ohne Unterbrechungen, gefolgt von 7 Tagen ohne Einnahme der Droge, insgesamt für das Ganze Zyklus ist 28 Tage) QTcS war 5,60 ms und die obere Grenze des 1-seitigen 95% -Konfidenzintervalls (CI) war 8,72 ms, was eine geringe Wahrscheinlichkeit für die Verlängerung des Intervalls anzeigt QT hat klinische Signifikanz. In dieser Studie wurde kein Einfluss von Pallbocyclob auf die Herzfrequenz beobachtet.

Indikationen:

Das Medikament Ibransa in Kombination mit Fulvestrantom ist für die Behandlung angezeigt lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs, positiv für hormonelle Rezeptoren (HR+), negativ für den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor vom Typ 2 human (IHR2-), nach vorheriger Hormontherapie.

Kontraindikationen:

- erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Pallbocyclib und anderen Komponenten des Arzneimittels;

- mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin> 1,5 x HNG bei jedem Aktivitätsniveau) HANDLUNG) (Anwendung in diesen Staaten wurde nicht untersucht);

- schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance (CK) <30 ml / min) (keine Anwendung für diesen Zustand wurde untersucht);

- die Notwendigkeit einer Hämodialyse (Verwendung in diesem Zustand wurde nicht untersucht);

- Schwangerschaft und Stillzeit (es wurden keine ordnungsgemäßen und streng kontrollierten Studien durchgeführt);

- Kinder unter 18 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen).

Vorsichtig:

Das Arzneimittel Ibrans sollte bei Patienten mit Laktasemangel, Laktoseintoleranz oder Glucose-Galactose-Malabsorption mit Vorsicht angewendet werden.

Es sollte die gleichzeitige Verabreichung von Pallbocyclib mit starken Induktoren und Isoenzym-Inhibitoren vermieden werden CYP3EIN, sowie Inhibitoren der Protonenpumpe (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten").

Schwangerschaft und Stillzeit:

Es wurden keine geeigneten und streng kontrollierten Studien zur Anwendung von Pallbocyclob bei Schwangeren durchgeführt. Angesichts der an Tieren gewonnenen Daten und des Wirkungsmechanismus von Pallbocyclib kann das Arzneimittel bei Schwangeren negative Auswirkungen auf den Fötus haben.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die Notwendigkeit einer Schwangerschaft mit einem Hintergrund der Therapie mit Palbocyclob informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die dieses Arzneimittel einnehmen, oder ihre Partner, die dieses Arzneimittel einnehmen, müssen während der Therapie und mindestens innerhalb von 90 Tagen nach ihrem Abschluss zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Studien über den Einfluss von Pallbocyclob auf die Milchproduktion, das Vorhandensein des Medikaments in der Muttermilch oder seine Wirkung auf gestillte Säuglinge wurden beim Menschen nicht durchgeführt. Die Fähigkeit von Palebocyclob, in die menschliche Muttermilch einzudringen, ist nicht erwiesen. Patienten erhalten Pallbocyclus, sollte nicht stillen.

Dosierung und Verabreichung:

Die Droge Ibrans sollte täglich ungefähr zur gleichen Zeit mit Nahrung eingenommen werden.

Die Kapseln sollten ganz geschluckt werden (ohne zu kauen, nicht zu brechen und vor dem Schlucken nicht zu öffnen). Schlucken Sie keine Kapseln, wenn sie sonst gerissen oder gebrochen sind oder ihre Integrität zerstört ist.

Empfohlene Dosierung: 125 mg einmal täglich für 21 Tage, gefolgt von einer Pause für 7 Tage (Schema 3/1) (also ein voller Zyklus beträgt 28 Tage) in Kombination mit Fulvestrantom in einer Dosis von 500 mg, intramuskulär bei 1, 15 und 29 Tage und weitere 1 Mal pro Monat.

Die Therapie wird fortgesetzt, bis der positive Effekt der Behandlung beobachtet wird. Wenn Sie Erbrechen entwickeln oder die Dosis auslassen, sollten Sie keine zusätzliche Dosis des Arzneimittels einnehmen, sondern die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Vor und während der Behandlung mit Ibransa in Kombination mit Fulvestrant sollten Frauen in peri-und prämenopausalen eine Behandlung mit einem Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon (LH-RG) Agonist in Übereinstimmung mit lokalen klinischen Praxis unterzogen werden.

Änderung der Dosis

Es wird empfohlen, die Dosierung von Ibrans unter Berücksichtigung der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit zu ändern.

Die Behandlung einiger unerwünschter Reaktionen kann ein zeitweiliges Absetzen des Arzneimittels / spätere und / oder Dosisreduktion oder vollständiges Absetzen des Arzneimittels gemäß dem in den Tabellen 1, 2 und 3 angegebenen Dosisreduktionsplan (auch "Besondere Anweisungen" und "Besondere Anweisungen") erfordern. Nebenwirkungen "Abschnitte).

Tabelle 1. Empfohlene Modifikationen der Ibrans-Dosis bei unerwünschten Ereignissen

Dosierung	Dosis
Empfohlene Dosis	125 mg / Tag
Erste Dosisreduktion	100 mg / Tag
Zweite Dosisreduktion	75 mg / Tag *

* Wenn eine Dosisreduktion von weniger als 75 mg / Tag erforderlich ist, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Tabelle 2. Änderung der Dosis des Arzneimittels Ibrans bei der Entwicklung von hämatologischen Toxizität^ein

Beobachten Sie die Ergebnisse eines allgemeinen Bluttests vor Beginn der Ibrans-Therapie und zu Beginn jedes Zyklus sowie am 14. Tag der ersten beiden Zyklen und nach klinischen Indikationen.

Schweregrad in STSAE	Änderung der Dosis
1. oder 2. Grad	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.
3. Grad	1. Tag des Zyklus: Sie sollten aufhören, das Medikament zu nehmen, wiederholen Sie den Vollblut-Test für 1 Woche. - Wenn die Schwere der Symptome auf ≤ 2 gesunken ist, nehmen Sie die Einnahme des Medikaments wieder auf in der vorherigen Dosis. - Wenn der Schweregrad 3 beträgt, setzen Sie die Therapie nicht fort, bevor der Grad auf ≤ 2 abfällt, und nehmen Sie dann die Einnahme der Droge bei der vorherigen Dosis wieder auf. - Wenn der Schweregrad 4 ist, sollte der Beginn des nächsten Zyklus verzögert werden, bis der Grad auf ≤ 2 sinkt, und dann die Einnahme des Medikaments aus der vorherigen niedrigeren Dosis fortsetzen. Der 14. Tag der ersten beiden Zyklen: Fortsetzen der Therapie mit der aktuellen Dosis. Ein allgemeiner Bluttest sollte 21 Tage lang durchgeführt werden. - Wenn für 21 Tage der Schweregrad 3 ist, beginnen Sie die nachfolgenden Zyklen der Therapie mit der gleichen Dosis. - Wenn für 21 Tage der Schweregrad 4 ist, starten Sie die folgenden Zyklen von der vorherigen niedrigeren Dosis. Es sollte die Notwendigkeit beurteilt werden, die Dosis für eine verlängerte (mehr als 1 Woche) Verringerung der Schwere von Neutropenie Grad 3 oder wiederholte Zunahme der Schwere der Neutropenie auf 3 in nachfolgenden Zyklen der Therapie zu reduzieren.
Neutropenie 3. Grades + Fieber ≥ 38,5 ° C und / oder Infektion	Es ist notwendig, die Zubereitung von Ibrans abzubrechen, bis die Symptomatik auf ein Niveau ≤ 2 aufgelöst ist. Die Therapie von der nächstniedrigeren Dosis fortsetzen.
4. Grad	Es ist notwendig, die Zubereitung von Ibrans abzubrechen, bis die Symptomatik auf ein Niveau ≤ 2 aufgelöst ist. Die Therapie von der nächstniedrigeren Dosis fortsetzen.

Der Schweregrad wird gemäß СТСАЕ 4.0 (1 Grad - АЧН <НГН - 1500 / mm) angegeben³; 2 Grad - ACHN-1000 - <1500 mm³; 3 Grad - 500 - <1000 mm³; 4 Grad - <500 mm ").

AChN ist die absolute Anzahl von Neutrophilen; STAAE - Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Phänomene (Verbreitet Terminologie Kriterien zum Nachteil Veranstaltungen - CTCAE); NGN - Untergrenze der Norm.

^ein Die Tabelle bezieht sich auf alle hämatologischen Reaktionen mit Ausnahme der Lymphopenie (wenn sie sich nicht auf klinische Manifestationen bezieht, z. B. opportunistische Infektionen).

Tisch 3. Modifikation der Dosis des Medikaments Ibrans in der Entwicklung von nichthämatologischen Toxizität

Schweregrad in STSAE

Änderung der Dosis

1. oder 2. Grad

Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.

Nicht-hämatologische toxische Wirkungen ≥ Grad 3 (wenn sie trotz Behandlung bestehen bleiben)

Stoppen Sie die Einnahme des Medikaments, bis sich der Zustand verbessert hat auf:

≤ 1. Grad;

≤ 2. Grad (wenn die Phänomene kein Risiko für die Sicherheit des Patienten darstellen). Setzen Sie die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis fort.

Der Schweregrad ist gemäß STSAE 4.0 angegeben.

Modifikation der Dosis in Kombination mit potenten Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN

Die gleichzeitige Anwendung von Pallocyclib mit potenten Inhibitoren sollte vermieden werden Isoenzym CYP3EIN und erwägen die Möglichkeit der gleichzeitigen Verwendung mit Arzneimitteln mit minimaler oder keiner hemmenden Aktivität in Bezug auf das Isoenzym CYP3EIN.

Wenn es nicht möglich ist, die gleichzeitige Verwendung von Pallbocyclib mit potenten Inhibitoren des Isoenzyms zu vermeiden CYP3EIN, Es ist notwendig, die Dosis von Pallbocyclib einmal täglich auf 75 mg zu reduzieren. Wenn die Verwendung eines potenten Inhibitors von Isoenzym CYP3EIN nach 3-5 Halbwertszeiten des Inhibitors des Isoenzyms abgesetzt CYP3EIN Die Ibrans-Dosis sollte auf die Anfangsdosis erhöht werden (die vor dem Einsetzen eines potenten Isoenzym-Inhibitors verwendet wurde) CYP3EIN).

Eine Änderung der Dosis in Abhängigkeit vom Alter, Geschlecht oder Gewicht des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik").

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Für Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik").

Verwenden Sie bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibrans bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 18 Jahren und jünger sind nicht erwiesen.

Funktionsstörung der Leber

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Gesamtbilirubin ≤ 1 x VGN und HANDLUNG > 1 x VGN oder Gesamtbilirubin> 1,0-1,5 x VGN bei jedem Aktivitätslevel HANDLUNG) Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich. Verwendung von Ibrans bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin> 1,5 x HNG bei jedem Aktivitätslevel) HANDLUNG) wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (CK ≥ 30 ml / min) benötigen keine Dosisanpassung. Die Anwendung von Ibrans bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CK <30 ml / min) oder bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, wurde nicht untersucht (Abschnitte "Pharmakokinetik" und "Gegenanzeigen").

Nebenwirkungen:

In klinischen Studien wurde die Dosisreduktion aufgrund der Entwicklung unerwünschter Ereignisse jeglicher Schwere in 15.2 durchgeführt% Patienten; wer hat empfangen? Pallbocyclus in der Kombinationstherapie. Ein vollständiger Entzug des Arzneimittels, der mit der Entwicklung unerwünschter Ereignisse verbunden ist, wurde bei 3,3% der Patienten beobachtet Pallbocyclus in der Kombinationstherapie.

Das Folgende sind Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die während klinischer Studien festgestellt wurden.

Tabelle 4. Nebenwirkungen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in den Studien festgestellt wurden

Klasse von Organsystemen	Sehr oft ≥1 / 10	Häufig ≥1 / 100 und <1/10	Selten ≥1 / 1000 und <1/100
Infektiöse und parasitäre Krankheiten	Infektionen^ein
Störungen des Blut- und Lymphsystems	Neutropenie^b Leukopenie^beim Thrombozytopenie^G Anämie^d		Febrile Neutropenie
Störungen seitens des Sehorgans		Verschwommene Sicht Erhöhte Tränensekretion Trockene Augen
Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung	Reduzierter Appetit
Störungen aus dem Nervensystem	Kopfschmerzen	Dysgeusie
Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe		Nase bluten
Verstöße von Magen-Darm Traktat	Stomatitis^e Übelkeit Durchfall Erbrechen Verstopfung
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes	Ausschlag^f Alopezie	Trockenheit der Haut
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle	Ermüdbarkeit	Allgemeine Schwäche, Hyperthermie

Allgemeine Begriffe:

^einDer Begriff "Infektionen" umfasst alle bevorzugten Begriffe (PT), die Teil der Klasse des Systems "Infektion und Befall" sind.

^bDer Begriff "Neutropenie" umfasst die folgenden PTs: Neutropenie, eine Abnahme der Anzahl von Neutrophilen.

^beimDer Begriff "Leukopenie" umfasst die folgenden PTs: Leukopenie, eine Abnahme der Konzentration von Blutleukozyten.

^GDer Begriff "Anämie" umfasst die folgenden PTs: Anämie, eine Abnahme des Hämoglobins, eine Abnahme des Hämatokrit.

^dDer Begriff "Thrombozytopenie" umfasst die folgenden PTs: Thrombozytopenie, Abnahme der Thrombozytenkonzentration.

^eDer Begriff "Stomatitis" umfasst Fr: aphthous Stomatitis, Cheilitis, Glossitis, Glossodiniya, ulzerative Stomatitis, Entzündung der Mundschleimhaut, Schmerzen im oralen Unwohlsein oder Rachenraum, Schmerzen im oropharyngealen Bereich, Stomatitis.

^fDer Begriff "Hautausschlag" umfasst die folgenden PT: Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, juckender Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, Dermatitis, Aknendermatitis.

Die häufigsten unerwünschten medizinischen Phänomene jeglicher Schwere in> 10% der Patienten, die erhalten wurden Pallbocyclus in der Kombinationstherapie waren Neutropenie, Leukopenie, Infektion, Müdigkeit, Übelkeit, Anämie, Stomatitis, Thrombozytopenie, Durchfall, Alopezie, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Hautausschlag. Im Allgemeinen wurde eine Neutropenie jeglicher Schwere bei 335 (78,3%) Patienten in der Kombinationstherapiegruppe festgestellt, wobei eine Neutropenie des Grades 3 bei 226 beobachtet wurde (52,8%). von Patienten und Neutropenie des 4. Grades bei 35 (8,2%) Patienten (siehe Abschnitt Anweisungen ").

Die häufigste ernsthafte unerwünschte Nebenwirkung bei Patienten, die erhalten wurden Pallbocyclus mit Letrozol gab es Durchfall (2,4%).

Die häufigste ernsthafte unerwünschte Nebenwirkung bei Patienten, die erhalten wurden Pallbocyclus mit Fulvestrant gab es Infektionen (2,0%).

Überdosis:

Das Antidot von Pallbocyclob ist unbekannt.

Medizinische Hilfe für eine Überdosis von Ibrans sollte allgemeine unterstützende Therapie einschließen.

Interaktion:

Palbocyclob wird hauptsächlich durch Isoenzym metabolisiert CYP3EIN und Enzym-Sulfotransferase SULT2EIN1. Im vivo Palbocyclob ist ein zeitabhängiger Inhibitor des Isoenzyms CYP3EIN.

Medikamente, die die Konzentration von Pallbocyclob im Plasma erhöhen können

Inhibitor-Inhibitoren CYP3EIN

Daten aus der Studie über Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln bei gesunden Probanden zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosen von 200 mg Intra-Conjazol mit einer Einzeldosis von 125 mg Pallbocyclib zu einem Anstieg führte AUQ_inf und C_m_Oh Pallbocyclib etwa 87% und 34%, verglichen mit einer Einzeldosis von 125 mg Palbocyclab in Form einer Monotherapie. Es sollte die gleichzeitige Einnahme von starken Isoenzym-Inhibitoren vermeiden CYP3EIN einschließlich, unter anderem: Amprenavir, Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Delavirdin, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil, MiconazolNefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol und Grapefruit oder Grapefruitsaft.

Wenn die kombinierte Verwendung von Pallbocyclib mit potenten Inhibitoren von Isoenzym CYP3EIN es kann nicht vermieden werden, dann ist eine Dosisanpassung notwendig.

Medikamente, die die Konzentration von Pallbocyclob im Plasma reduzieren können

Induktoren von Isoenzym CYP3EIN

Daten aus Studien über Interarzneistoffwechselwirkungen bei gesunden Probanden zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosen von 600 mg Rifampicin (ein starker Induktor CYP3EIN) mit einer Einzeldosis von Pallbocyclib führten 125 mg zu einer Abnahme EINUVON_inf und C_m_Oh 85% bzw. 70% gegenüber einer Einzeldosis von 125 mg Pallbocyclib in Form einer Monotherapie. Daten aus der Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigen, dass eine wiederholte Einnahme von 400 mg Modafinil (moderater Inhibitor CYP3A) gleichzeitig mit einer einmaligen Verabreichung von 125 mg Pallbocyclob reduziert AUVON_inf und C_m_Oh 32% bzw. 11% gegenüber einer Einzeldosis von 125 mg Pallbocyclob.

Es ist notwendig, die gleichzeitige Verabreichung von Pallbocyclib mit starken Induktoren des Isoenzyms SURZA zu vermeiden. einschließlich unter anderem Carbamazepin, EnzalutamidFelbamat, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin und Zubereitungen von Johanniskraut.

Der gleichzeitige Empfang moderater Induktoren von SURZA (Modafinil) kann den Gehalt von Pallbocyclob im Plasma bei gesunden Freiwilligen um 32% reduzieren. Moderate Inhibitoren von SURZA (zum Beispiel Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil und Nafcillin) können nur gleichzeitig mit Palbocyclob verwendet werden, wenn dies nicht vermieden werden kann. Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.

Die Wirkung von Medikamenten, die den Säuregehalt des Magensaftes reduzieren

Daten aus Studien über Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln bei gesunden Probanden zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 125 mg Palbocyclob mit Mehrfachgaben von PPI Rabeprazol nach den Mahlzeiten C reduzierte_m_Oh Palbocyclob um 41% und leicht von A beeinflusstUVON_inf (erhöht um 13%) verglichen mit einer Einzeldosis von Pallbocyclib in Form einer Monotherapie.

Angesichts der verminderten Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den pH-Wert von Magensaft im Vergleich zu PPI gibt es keine klinisch signifikante Wirkung von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf Palbociclib nach der Nahrungsaufnahme.

Daten aus Studien über Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln bei gesunden Probanden zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 125 mg Palbocyclob mit mehreren Dosen von PPI-Rabeprazol bei leerem Magen A reduzierteUVON_inf und C_m_Oh um 62% und 80%, verglichen mit einer Einzeldosis von Pallbocyclib in Form einer Monotherapie. Es ist notwendig, die gleichzeitige Verabreichung von Pallbocyclib mit PPI zu vermeiden.

Wirkung des Medikaments Ibrans auf andere Drogen

Palbocyclob mit einer täglichen Aufnahme von 125 mg und einem Gleichgewichtszustand beim Menschen hat eine schwache inhibitorische Wirkung auf das zeitabhängige Isoenzym von SURZA. In der Studie von Wechselwirkungen zwischen Medikamenten bei gesunden Probanden, gleichzeitige Verabreichung von Midazolam mit Mehrfachdosen von Palebocyclab führten zu einer Zunahme von AUVON_inf und C_m_Oh von Midazolam um 61% bzw. 37%, verglichen mit der Verabreichung von Midazolam informieren über Monotherapie.

Die Dosis von Arzneimitteln mit einem engen therapeutischen Index (z. B. Alfentanil, CiclosporinDihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, FentanylPimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus), sollte reduziert werden, da die Zubereitung von Ibrans ihren Inhalt erhöhen kann.

Im vitro Palbocyclib hat keine hemmende Wirkung auf Isoenzyme CYP1EIN2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6 und ist kein Induktor von Isoenzymen CYP1EIN2, 2B6, 2C8 und 3A4 bei Konzentrationen, die in der klinischen Praxis verwendet werden.

Letrozol: In klinischen Studien mit Patientinnen mit Brustkrebs wurde gezeigt, dass es in Kombination mit Palbocyclib und Letrozol keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen diesen Medikamenten gibt.

Fulvestrant: In klinischen Studien mit Patientinnen mit Brustkrebs wurde gezeigt, dass in Kombination mit Palbocyclib und Fulvestrant keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen diesen Medikamenten bestehen.

Goserelin: In klinischen Studien mit Patientinnen mit Brustkrebs wurde gezeigt, dass es in Kombination mit Palbocyclob und Goserelin keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen diesen Medikamenten gibt.

Tamoxifen: Daten aus der Studie der Inter-Drogen-Wechselwirkungen bei gesunden männlichen Probanden zeigten, dass bei Verwendung einer einzigen Dosis von Palbocyclob mit mehreren Dosen Tamoxifen und mit der Verwendung von Pallbocyclib in Form von Monotherapie der Grad der medizinischen Wirkung von Pallbocyclob vergleichbar war.

Studien von Trägerproteinen im vitro

Forschung im vitro Beweise dafür Pallbocyclus hat die schwach geäusserte Fähigkeit, die Aktivität der Protein-Träger der Präparate - P-glikoprotein zu inhibieren (P-gp), Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP), der Träger organischer Anionen (OAT) 1, OAT3, der Träger organischer Kationen (OCT) 2, der Polypeptid-Träger organischer Anionen (OATP)1B1, OATP1B3 und Proteinträger von Gallensalzen (BSEP) bei Konzentrationen in der klinischen Praxis verwendet. Basierend auf den in den Studien erhaltenen Daten im vitro Transport, vermittelt P-gp und BCRP Es ist unwahrscheinlich, dass die Dauer der Resorption von Pallbocyclib bei oraler Verabreichung in therapeutischen Dosen beeinflusst wird.

Spezielle Anweisungen:

Neutropenie

In klinischen Studien des Medikaments Ibrans gab es Fälle einer Abnahme der Anzahl der Neutrophilen.

In einer Studie zur gleichzeitigen Verabreichung von Pallbocyclib und Letrozol wurde in 57% der Fälle eine Reduktion der Anzahl von Neutrophilen der Stufe 3 und in 4% der Fälle eine Abnahme der Anzahl der Neutrophilen von 3 Schweregraden beobachtet 53,2% der Fälle und 4 Schweregrade in 9,1% der Fälle. Neutropenie war die häufigste Nebenwirkung in Studie 1 (74,7%) und Studie 2 (61,4%).

In den Studien 1 und 2 betrug die mediane Zeit bis zur ersten Episode von Neutropenie jeder Schwere laut Labordaten 15 Tage (Bereich: 13-117 bzw. 13-140 Tage) und eine mittlere Dauer der Neutropenie ≥ 3 Grad war 7 Tage. Fetale Neutropenie wurde bei 0,6% der Patienten berichtet Pallbocyclus in Kombination mit Fulvestrant.

In klinischen Studien 1 wurden keine Fälle von febriler Neutropenie berichtet.

Während des klinischen Programms wurden Fälle von febriler Neutropenie bei 1% der Patienten berichtet, die Ibrans-Präparat einnahmen.

Es ist notwendig, die Ergebnisse einer allgemeinen Blutuntersuchung vor Beginn der Therapie mit Ibrans und zu Beginn jedes Zyklus sowie am 14. Tag der ersten beiden Zyklen und nach klinischen Indikationen zu überwachen.

Bei Patienten, die eine Neutropenie Grad 3 oder 4 entwickeln, wird empfohlen, die Einnahme des Medikaments zu unterbrechen, die Dosis zu verringern oder das Medikament im ersten Behandlungszyklus einzunehmen.

Infektionen

Da das Ibransa-Präparat die Fähigkeit besitzt, die Knochenmarkfunktion zu unterdrücken, kann es die Ursache der Prädisposition von Patienten für Infektionen sein.

Fälle von Infektionen jeglicher Schwere waren bei Patienten, die Ibrans mit Letrozol erhielten, und bei Patienten, die Ibrans mit Fulvestrant erhielten, ausgeprägter als bei Patienten, die das entsprechende Referenzpräparat erhielten. In 2,6% der Patienten, die erhalten Pallbocyclus In der Gruppe der kombinierten Therapie gab es Infektionen des 3. oder 4. Schweregrades.

Patienten sollten überwacht werden, um Infektionssymptome zu identifizieren. Gegebenenfalls sollte eine geeignete medikamentöse Therapie verordnet werden (siehe Abschnitt "Nebenwirkung").

Ärzte sollten die Patienten über die Notwendigkeit informieren, bei Fieberanfällen dringend zu berichten.

Lungenembolie

In klinischen Studien traten Fälle von Lungenembolien bei Patienten, die Ibrans mit Letrozol (5%) erhielten, häufiger auf als bei Patienten, die diese erhielten Letrozol in Form von Monotherapie.Es ist notwendig, Patienten zu überwachen, um die Symptome der Lungenembolie und, falls erforderlich, geeignete medikamentöse Therapie zu identifizieren.

Fortpflanzungsfunktion

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Pallbocyclob auf die Fortpflanzungsfunktion bei Frauen vor. Männer vor Beginn der Behandlung mit Ibrans sollten die Möglichkeit der Erhaltung der Spermien in Betracht ziehen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Studien über die Wirkung des Medikaments Ibrans auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten, wurden nicht durchgeführt. Patienten, die bei der Einnahme von Ibrans Müdigkeit empfinden, sollten jedoch Vorsicht beim Umgang mit Fahrzeugen und bei der Arbeit mit Mechanismen walten lassen.

Formfreigabe / Dosierung:

Kapseln 75 mg, 100 mg und 125 mg.

Verpackung:

Für 21 Kapseln in HDPE-Flasche mit Polypropylen-Deckel, der vor dem Öffnen durch Kinder schützt. Der Hals der Flasche ist mit einer Schutzfolienscheibe verschlossen.

Für 1 Flasche mit Gebrauchsanweisung in einem Kartonbündel.

Für 7 Kapseln in einer Blisterpackung aus PVC / PCTFE / PVC und Aluminiumfolie.

3 Blisterpackungen zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einem Kartonbündel.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-003878

Datum der Registrierung:05.10.2016

Haltbarkeitsdatum:05.10.2021

Der Inhaber des Registrierungszertifikats: Pfizer Inc. Pfizer Inc. USA

Hersteller: & nbsp;

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND, GmbH Deutschland

Darstellung: & nbsp;Pfizer LtdPfizer LtdUSA

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;25.10.2016

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Ibrans (Ibrance)