Pendant le traitement avec les inhibiteurs de la cytase HMG-CoA-rare, en utilisant la cyclosporine, les fibrates, l'acide nicotinique en doses hypolipémiantes (plus de 1 g / jour) ou les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, érythromycine, clarithromycine, agents antifongiques - dérivés azolés) augmente le risque de myopathie.
Inhibiteurs inhibiteurs CYP3UNE4
Parce que le atorvastatine est métabolisé par l'isoenzyme CYP3UNE4, l'utilisation combinée de l'atorvastatine avec des inhibiteurs d'isozyme CYP3UNE4 peut conduire à une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin. Le degré d'interaction et l'effet de potentialisation sont déterminés par la variabilité de l'effet sur l'isoenzyme CYP3UNE4.
Il a été constaté que les puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 conduisent à une augmentation significative de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin. Si possible, l'utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme doit être évitée CYP3UNE4 (par exemple, ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, delavirdine, styipentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazoleet les inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris ritonavir, le lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir et etc.). Si l'administration simultanée de ces médicaments est nécessaire, il faut envisager d'instaurer un traitement avec une dose minimale, et la possibilité de réduire la dose maximale d'atorvastatine doit être évaluée.
Inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, l'érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peut entraîner une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin. Dans le contexte de l'application simultanée de HMG-CoA-Rarecutase (statines) et d'érythromycine, il y avait un risque accru de myopathie. Des études sur l'interaction de l'amiodarone ou du vérapamil et de l'atorvastatine n'ont pas été menées. On sait que tu amiodarone et vérapamil inhiber l'activité de l'isoenzyme CYP3UNE4 et l'utilisation simultanée de ces médicaments avec l'atorvastatine peut conduire à une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. À cet égard, il est recommandé de réduire la dose maximale d'atorvastatine et d'effectuer une surveillance appropriée de l'état du patient lors de l'utilisation d'inhibiteurs modérés d'isoenzymes. CYP3UNE4. Le contrôle doit être effectué après le début du traitement et dans le contexte d'une modification de la dose de l'inhibiteur.
Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1
L'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats protéiques de transport OATP1BJ. Inhibiteurs OADP1 B1 (nPar exemple, ciclosporine) peut augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. Ainsi, l'association de l'atorvastatine à 10 mg et de la cyclosporine à la dose de 5,2 mg / kg / jour entraîne une augmentation de 7,7 fois de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin. L'effet de l'inhibition de la fonction de transport hépatique sur la concentration d'atorvastatine dans les hépatocytes est inconnu. Dans le cas où il est impossible d'éviter l'utilisation simultanée de tels médicaments, il est recommandé de réduire la dose et de contrôler l'efficacité de la thérapie.
Gemfibrosil / Fibrates
Dans le contexte de l'utilisation de fibrates en monothérapie, des réactions indésirables, y compris la rhabdomyolyse, concernant le système musculo-squelettique ont été notées périodiquement. Le risque de développer de telles réactions augmente avec l'utilisation simultanée de fibrates et d'atorvastatine. Si une application simultanée de ces médicaments ne peut être évitée, une dose minimale efficace d'atorvastatine doit être utilisée et un suivi régulier de l'état du patient doit être effectué.
Ezétimibe
L'utilisation de l'ézétimibe est associée au développement de réactions indésirables, y compris la rhabdomyolyse, à partir du système musculo-squelettique. Le risque de développer de telles réactions augmente avec l'utilisation simultanée de l'ézétimibe et de l'atorvastatine. Une observation attentive est recommandée pour ces patients.
Erythromycine / clarithromycine
Avec l'utilisation simultanée de l'atorvastatine et de l'érythromycine (500 mg 4 fois par jour) ou de la clarithromycine (500 mg deux fois par jour), des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin a été observée.
Inhibiteurs des protéases
L'utilisation simultanée de l'atorvastatine avec des inhibiteurs de protéase, connus sous le nom d'inhibiteurs d'isoenzymes CYP3UNE4, est accompagnée d'une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin.
Diltiazem
L'utilisation conjointe de l'atorvastatine à la dose de 40 mg avec du diltiazem à la dose de 240 mg entraîne une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin.
Cimetidine
L'interaction cliniquement significative de l'atorvastatine avec la cimétidine n'a pas été détectée.
Itraconazole
L'administration simultanée d'atorvastatine à des doses de 20 à 40 mg et d'itraconazole à la dose de 200 mg a entraîné AUC atorvastatine.
Jus de pamplemousse
Parce que le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants qui inhibent l'isoenzyme CYP3UNE4, son utilisation excessive (plus de 1,2 par jour) peut provoquer une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin.
Inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4
Utilisation combinée de l'atorvastatine avec des inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 (p. Ex. L'éfavirenz, la rifampicine ou les préparations de millepertuis) peuvent entraîner une diminution de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin.
En raison du double mécanisme d'interaction avec la rifampicine (inducteur des isoenzymes CYP3UNE4 et inhibiteur de la protéine de transport des hépatocytes OATP1B1), l'utilisation simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car l'administration tardive d'atorvastatine après la prise de rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin. Cependant, l'effet de la rifampicine sur la concentration d'atorvastatine dans les hépatocytes est inconnu, et si l'application simultanée ne peut pas être évitée, devrait surveiller attentivement l'efficacité d'une telle thérapie.
Antiacides
L'ingestion simultanée d'une suspension contenant de l'hydroxyde de magnésium et de l'hydroxyde d'aluminium a réduit la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin d'environ 35%, mais le degré de diminution de la concentration de LDL-C n'a pas été modifié.
Fenazone
L'atorvastatine n'affecte pas la pharmacocinétique de la phénazone; par conséquent, aucune interaction avec d'autres médicaments métabolisés par les mêmes isoenzymes du cytochrome n'est attendue.
Kolestypol
Avec l'utilisation simultanée de colestipol, la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin a diminué d'environ 25%. Cependant, l'effet hypolipidémiant de l'association d'atorvastatine et de colestipol était supérieur à celui de chaque médicament seul.
Digoxin
Avec l'administration répétée de digoxine et d'atorvastatine à la dose de 10 mg, les concentrations d'équilibre de la digoxine dans le plasma sanguin n'ont pas changé. Cependant, en utilisant la digoxine en association avec l'atorvastatine à la dose de 80 mg / jour, la concentration de digoxine a augmenté d'environ 20%. Patients recevant digoxine en association avec l'atorvastatine, nécessitent une surveillance appropriée.
Azithromycine
Avec l'utilisation simultanée d'atorvastatine 10 mg une fois par jour et d'azithromycine 500 mg une fois par jour, la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin n'a pas changé.
Contraceptifs oraux
L'administration d'atorvastatine en association avec un contraceptif oral contenant noréthistérone et éthinylestradiol, a provoqué une augmentation significative AUC noréthistérone et éthinylestradiol d'environ 30% et 20%, respectivement. Cet effet devrait être pris en compte lors du choix d'un contraceptif oral pour une femme recevant atorvastatine.
Terfenadine
Avec l'utilisation simultanée de l'atorvastatine et de la terfénadine, aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de la terfénadine n'a été identifiée.
Warfarine
Dans les études cliniques, les patients recevant régulièrement un traitement par warfarine avec l'utilisation simultanée d'atorvastatine à la dose de 80 mg par jour ont entraîné une légère augmentation du temps de prothrombine d'environ 1,7 seconde. pendant les 4 premiers jours de thérapie. L'indicateur est revenu à la normale dans les 15 jours suivant le traitement par l'atorvastatine. En dépit du fait que l'interaction significative avec la fonction anticoagulante était rare, il faut déterminer le temps de prothrombine avant l'instauration du traitement par atorvastatine chez les patients sous anticoagulants coumariniques et assez souvent pendant le traitement pour éviter une modification significative du temps de prothrombine. Une fois qu'un temps de prothrombine stable est noté, il peut être surveillé comme recommandé pour les patients recevant des anticoagulants coumariniques. Lors du changement de la dose d'atorvastatine ou de l'arrêt du traitement, le temps de prothrombine doit être surveillé selon les mêmes principes que ceux décrits ci-dessus. Le traitement par l'atorvastatine n'a pas été associé au développement de saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients n'ayant pas reçu de traitement anticoagulant.
Colchicine
Malgré le fait qu'aucune application simultanée de colchicine et d'atorvastatine n'ait été réalisée, il y a des rapports de myopathie se développant avec cette combinaison. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation concomitante d'atorvastatine et de colchicine.
Amlodipine
Avec l'utilisation simultanée de l'atorvastatine à la dose de 80 mg et de l'amlodipine à la dose de 10 mg, la pharmacocinétique de l'atorvastatine n'a pas changé à l'état d'équilibre.
Acide fusidique
Avec l'utilisation simultanée de l'atorvastatine et de l'acide fusidique, des cas de rhabdomyolyse ont été notés. Le mécanisme de cette interaction est inconnu.Si un traitement supplémentaire à l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par les statines doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Le traitement par les statines peut être repris 7 jours après la dernière prise d'acide fusidique. Dans des cas exceptionnels où une thérapie systémique prolongée avec de l'acide fusidique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections sévères, la nécessité d'une utilisation simultanée d'atorvastatine et d'acide fusidique doit être envisagée dans chaque cas et sous surveillance médicale stricte. Le patient doit immédiatement consulter un médecin si des symptômes de faiblesse musculaire de sensibilité ou de douleur apparaissent.
Autre traitement concomitant
Dans les essais cliniques atorvastatine ont été utilisés en association avec des antihypertenseurs et des œstrogènes dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif. Il n'y avait aucun signe d'interaction indésirable cliniquement significative. En outre, il y avait une augmentation de la concentration de l'atorvastatine lorsqu'elle est utilisée simultanément avec les inhibiteurs de la protéase du VIH (associations de lopinavir et de ritonavir, de saquinavir et de ritonavir, de darunavir et de ritonavir, fosamprenavir avec le ritonavir et nelfinavir), les inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (bocéprévir), la clarithromycine et l'itraconazole. Des précautions doivent être prises lorsque ces médicaments sont utilisés de manière concomitante, et la dose efficace la plus faible d'atorvastatine doit être utilisée.
Tableau 1. Effet de l'utilisation simultanée de médicaments sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine
| Une drogue | Atorvastatine |
| Dose (mg) | Changement AUC& | Changement DEmax& |
| Cyclosporine 5,2 mg / kg / jour, une dose constante | 10 mg une fois par jour pendant 28 jours | ↑ 8,7 | ↑ 10,7 |
| Tipranavir 500 mg deux fois par jour / ritonavir 200 mg 2 fois par jour pendant 7 jours | 10 mg, une fois | ↑ 9,4 | ↑ 8,6 |
| Télaprévir 750 mg toutes les 8 heures, pendant 10 jours | 20 mg, une fois | ↑ 7,88 | ↑ 10,6 |
| Bocéprévir 800 mg 3 fois par jour pendant 7 jours | 40 mg, une fois | ↑ 2,30 | ↑ 2,66 |
| Lopinavir 400 mg deux fois par jour / ritonavir 100 mg 2 fois par jour pendant 14 jours | 20 mg une fois par jour pendant 4 jours | ↑ 5,9 | ↑ 4,7 |
| ‡ Saquinavir 400 mg deux fois par jour / ritonavir 400 mg deux fois par jour pendant 15 jours | 40 mg une fois par jour pendant 4 jours | ↑ 3,9 | ↑ 4,3 |
| Clarithromycine 500 mg 2 fois par jour pendant 9 jours | 80 mg une fois par jour pendant 8 jours | ↑ 4,4 | ↑ 5,4 |
| Darunavir 300 mg deux fois par jour / ritonavir 100 mg 2 fois par jour pendant 9 jours | 10 mg une fois par jour pendant 4 jours | ↑ 3,4 | ↑ 2,25 |
| Itraconazole 200 mg une fois par jour pendant 4 jours | 40 mg, une fois | ↑ 3,3 | ↑ 20% |
| Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour / ritonavir 100 mg 2 fois par jour pendant 14 jours | 10 mg une fois par jour pendant 4 jours | ↑ 2,53 | ↑ 2,84 |
| Fosamprénavir 1400 mg 2 fois par jour pendant 14 jours | 10 mg une fois par jour pendant 4 jours | ↑ 2,3 | ↑ 4,04 |
| Nelfinavir 1250 mg 2 fois par jour pendant 14 jours | 10 mg une fois par jour pendant 28 jours | ↑ 0,74 | ↑ 2,2 |
| jus de pamplemousse, 240 ml une fois par jour * | 40 mg, une fois | ↑ 0,37 | ↑ 0,16 |
| diltiazem 240 mg une fois par jour pendant 28 jours | 40 mg, une fois | ↑ 0,51 | 0 |
| érythromycine 500 mg 4 fois par jour pendant 7 jours | 10 mg, une fois | ↑ 0,33 | ↑ 0,38 |
| amlodipine 10 mg, une fois | 80 mg, une fois | ↑ 0,15 | ↓0,12 |
| cimétidine 300 mg 4 fois par jour pendant 2 semaines | 10 mg une fois par jour pendant 2 semaines | ↓0,001 | ↓0,11 |
| Colestipol 10 mg deux fois par jour pendant 28 semaines | 40 mg une fois par jour pendant 28 semaines | pas installé | ↓ 0,26 ** |
| maalox tc® 30 ml une fois par jour pendant 17 jours | 10 mg une fois par jour pendant 15 jours | ↓ 0,33 | ↓0,34 |
| éfavirenz 600 mg une fois par jour pendant 14 jours | 10 mg, pendant 3 jours | ↓0,41 | ↓0,01 |
| rifampicine 600 mg une fois par jour pendant 7 jours (utilisation simultanée)† | 40 mg, une fois | ↑ 0,30 | ↑ 2,7 |
| rifampicine 600 mg une fois par jour pendant 5 jours (ingestion séparée)† | 40 mg, une fois | ↓ 0,80 | ↓0,40 |
| gemfibrozil 600 mg 2 fois par jour pendant 7 jours | 40 mg, une fois | ↑ 0,35 | ↓ moins de 1% |
| fénofibrate 160 mg une fois par jour pendant 7 jours | 40 mg, une fois | ↑ 0,03 | ↑ 0,02 |
& coefficient de variation [(1-in) / in], où i = valeurs pharmacocinétiques pendant l'interaction et in = les valeurs pharmacocinétiques sont normales;
* avec une consommation importante de jus de pamplemousse (> 750 ml - 1,2 litres par jour) a noté une augmentation plus importante auc (jusqu'à 1,5 fois) et / ou avecmOh (jusqu'à 0,71 fois);
** L'échantillon a été pris seulement une fois 8-16 heures après avoir pris le médicament.
†comme rifampicine a un double mécanisme d'interaction, il est recommandé d'introduire atorvastatine et rifampicine Simultanément. l'utilisation ultérieure de l'atorvastatine après la rifampicine est associée à une diminution significative de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin;
‡ les doses de saquinavir et de ritonavir utilisées dans cette étude diffèrent de celles utilisées en pratique clinique. Il convient de garder à l'esprit que l'augmentation de l'exposition à l'atorvastatine en utilisation clinique est susceptible d'être plus élevée que celle observée dans cette étude. par conséquent, la plus faible dose d'atorvastatine doit être utilisée.
tableau 2. l'effet de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
| atorvastatine | un médicament utilisé en concomitance avec l'atorvastatine, |
| préparation / dose (mg) | changement auc& | changement demax& |
| 80 mg une fois par jour pendant 15 jours | antipyrine, 600 mg, une fois | ↑0,03 | ↑0,11 |
| 80 mg une fois par jour pendant 14 jours | digoxine 0,25 mg une fois par jour pendant 20 jours | ↑ 0,15 | ↑ 0,20 |
| 40 mg une fois par jour pendant 22 jours | contraceptifs oraux une fois par jour pendant 2 mois - noréthindrone 1 mg - éthinylestradiol 35 μg | ↑ 0,28 ↑ 0,19 | ↑ 0,23 ↑ 0,30 |
| 10 mg une fois par jour pendant 4 jours | fosamprénavir 1400 mg 2 fois par jour pendant 14 jours | ↓0,27 | ↓0,18 |
| 10 mg une fois par jour pendant 4 jours | fosamprénavir 700 mg deux fois par jour / ritonavir 100 mg 2 fois par jour pendant 14 jours | ne change pas | ne change pas |
| 10 mg, une fois | tipranavir 500 mg 2 fois par jour pendant 7 jours | ne change pas | ne change pas |
&coefficient de variation [(1-in) / in], où i = valeurs pharmacocinétiques au cours de l'interaction et in = les valeurs pharmacocinétiques sont normales.