L'effet des médicaments concomitants sur l'atorvastatine.
Les résultats des études les plus spécifiques dans in vitro lors de l'utilisation de cellules humaines et de microsomes hépatiques, les isoenzymes du cytochrome P450 confirment que le métabolisme de l'atorvastatine et des autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase est dû au cytochrome P450 ZA4, ce qui indique la possibilité d'interaction avec des médicaments métabolisés en raison de cette isoenzyme. Avec l'utilisation simultanée de l'atorvastatine avec d'autres médicaments qui sont des substrats de cette isoenzyme (par exemple, les immunomodulateurs, de nombreux agents antiarythmiques, certains inhibiteurs des canaux calciques «lents» et certains dérivés des benzodiazépines) devraient tenir compte de la possibilité de modifier le des médicaments dans le plasma sanguin. Dans les études cliniques associant l'atorvastatine aux antihypertenseurs de réception (y compris les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les bêta-bloquants, les bloqueurs des canaux calciques «lents» et les diurétiques) ou hypoglycémiques, des interactions cliniquement significatives ont été observées.
Sur la base des résultats d'études sur l'ingestion d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, il convient également de prendre des précautions lors de l'utilisation d'atorvastatine avec des inhibiteurs du cytochrome P450-ZA4 (par exemple, certains antibiotiques macrolides et dérivés azolés). Les résultats des études confirmant l'augmentation et la diminution du taux de phénytoïne dans le plasma sanguin ont été présentés, mais le caractère des interactions avec l'atorvastatine est inconnu.
Inhibiteurs inhibiteurs CYP3UNE4
Il a été montré que les puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, ciclosporine, clarithromycine, delavirdine, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris ritonavir, le lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir et d'autres) provoquent une augmentation significative de la concentration d'atorvastatine, par conséquent, leur utilisation combinée avec l'atorvastatine doit être évitée. En cas de besoin d'un traitement combiné, il faut envisager la possibilité d'utiliser des doses initiales et d'entretien plus faibles des agents susmentionnés en association avec une observation régulière du patient.
Inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3UNE4 (par exemple, l'érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peut augmenter la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin. Un risque accru de myopathie a été observé avec l'utilisation de l'érythromycine en association avec des statines. Des études visant à évaluer les effets de l'amiodarone et du vérapamil atorvastatine pas réalisé. Il est connu que amiodarone et vérapamil inhiber l'isoenzyme CYP3UNE4, par conséquent, leur association avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation de la concentration d'atorvastatine. Par conséquent, la possibilité d'utiliser des doses d'entretien plus faibles des agents susmentionnés doit être envisagée en association avec une observation régulière du patient.
Clarithromycine: avec l'utilisation simultanée d'atorvastatine et d'érythromycine (500 mg 4 fois par jour) ou de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4, une augmentation de 4,4 fois de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin a été observée. En cas de nécessité d'un traitement combiné avec une dose d'atorvastatine supérieure à 20 mg / jour est nécessaire par une observation régulière du patient.
Erythromycine: avec l'utilisation simultanée de l'atorvastatine et de l'érythromycine (500 mg 4 fois par jour), une augmentation de 33% de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin a été observée.
Azithromycine: l'utilisation simultanée d'atorvastatine et d'azithromycine (500 mg une fois par jour) n'affecte pas la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin.
Inhibiteurs des protéases: L'utilisation simultanée d'atorvastatine à 10 mg / sug et d'une association de tipranavir / ritonavir à une dose quotidienne de 1000 mg / 400 mg entraîne une augmentation de 9,4 fois de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin et l'utilisation simultanée d'atorvastatine à une dose de 20 mg / jour et le télaprévir à la dose de 2250 mg / jour entraîne une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin de 7,9 fois (voir rubrique «Mode d'administration et dose»). Si une utilisation conjointe avec la cyclosporine est nécessaire, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg / jour, les patients ont besoin d'une surveillance régulière.
L'utilisation simultanée de l'atorvastatine et d'autres inhibiteurs de la protéase, connus sous le nom d'inhibiteurs du cytochrome P450 de ZA4, conduit à une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin d'environ 2 fois. Lorsqu'il est utilisé simultanément avec des inhibiteurs de la protéase, une dose réduite d'atorvastatine doit être administrée.
Diltiazem: L'association de 40 mg d'atorvastatine et de diltiazem à la dose de 240 mg entraîne une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin.
Itraconazole: L'utilisation simultanée de l'atorvastatine à des doses de 20 à 40 mg et de l'itraconazole à la dose de 200 mg a entraîné une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin. En cas de nécessité d'un traitement combiné avec une dose d'atorvastatine supérieure à 40 mg / jour nécessite une observation régulière du patient.
GrJus d'Eyepfruit: contient un ou plusieurs composants inhibiteurs des isozymes CYP3UNE4, et peut augmenter la concentration dans le plasma sanguin des médicaments, dont le métabolisme se produit en raison de CYP3UNE4. La réception de 240 ml de jus de pamplemousse conduit à une augmentation de la valeur AUC de 37% et une diminution de la valeur AUC de 20,4% pour le métabolite orthohydroxy actif. Cependant, l'ingestion de jus de pamplemousse en grande quantité (plus de 1,2 litre par jour pendant 5 jours) a entraîné une augmentation de la valeur AUC atorvastatine 2,5 fois, et les valeurs AUC inhibiteurs actifs de HMG-CoA réductase (atorvastatine et métabolites) - en 1,3 fois. Par conséquent, l'ingestion simultanée de jus de pamplemousse en grandes quantités et d'atorvastatine n'est pas recommandée.
Inducteurs CYP3UNE4
Application conjointe avec des inducteurs du cytochrome P450 OA (tels que éfavirenz, rifampicine, Le millepertuis perforé) peut entraîner une diminution de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin. En raison du double mécanisme d'interaction avec la rifampicine (inducteur des isoenzymes) CYP3UNE4 et l'inhibiteur de la protéine de transport des hépatocytes OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car l'administration tardive d'atorvastatine après la prise de rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin. L'utilisation combinée avec la rifampicine est possible, mais nécessite une surveillance attentive de l'efficacité.
Inhibiteurs des protéines de transport
L'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats de la protéine de transport OATP1B1. Inhibiteurs de l'OATP1B1 (par exemple, ciclosporine) peut augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. Ainsi, l'utilisation simultanée d'atorvastatine 10 mg et de cyclosporine à la dose de 5,2 mg / kg / jour entraîne une augmentation de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin de 8,7 fois (voir rubrique "Mode d'administration et dose"). Si une utilisation conjointe avec la cyclosporine est nécessaire, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg / jour, les patients ont besoin d'une surveillance régulière.
Gemfibrozil / dérivés de l'acide fibroïque: Lors du traitement des fibrates, il existe parfois des effets indésirables musculaires, y compris la rhabdomyolyse. Le risque de développer ces phénomènes peut être augmenté en combinant les dérivés de l'acide fibrolique et de l'atorvastatine. Les données précliniques confirment également la possibilité d'une interaction du gemfibrozil avec l'atorvastatine en inhibant le processus de glucuronisation de l'atorvastatine. Dans les cas où un traitement d'association est nécessaire (en particulier avec le gemfibrozil), il faut envisager la possibilité d'utiliser des doses initiales et d'entretien plus faibles des agents susmentionnés en association avec une observation régulière du patient.
Ezétimibe: Avec le traitement avec l'ézétimibe, il y a parfois des phénomènes indésirables musculaires, y compris la rhabdomyolyse. Le risque de développer ces phénomènes peut augmenter avec l'association de l'ézétimibe et de l'atorvastatine. Une surveillance régulière du patient est recommandée.
Colestipol: Avec l'utilisation simultanée de l'atorvastatine et du colestipol, une diminution de la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin (environ 25%) a été observée. Cependant, avec l'utilisation combinée de l'atorvastatine et du colestipol, l'effet hypolipémiant était plus prononcé qu'avec chacun de ces médicaments seuls.
Acide fusidique: Des études cliniques sur l'interaction de l'atorvastatine et de l'acide fusidique n'ont pas été menées. Il y a des rapports spontanés de l'apparition d'effets indésirables musculaires dans l'utilisation combinée de l'atorvastatine et de l'acide fusidique. Le mécanisme d'interaction est inconnu. Les patients recevant un traitement combiné doivent être surveillés par un médecin. Il peut être conseillé d'arrêter temporairement de prendre l'atorvastatine si nécessaire avec de l'acide fusidique.
Cimétidine: L'étude de l'utilisation simultanée de la cimétidine et de l'atorvastatine n'a pas révélé d'interaction significative entre ces médicaments.
Amlodipine: l'utilisation simultanée d'atorvastatine et d'amlodipine 10 mg à l'état stable n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'atorvastatine.
Antiacides l'utilisation simultanée de l'atorvastatine et l'ingestion d'une suspension antiacide contenant des hydroxydes de magnésium et d'aluminium, réduit la concentration d'atorvastatine dans le plasma sanguin environ 35%; mais l'effet de l'abaissement du cholestérol LDL est resté inchangé.
Les effets de l'atorvastatine sur les médicaments administrés en concomitance
Phénazone (antipyrine): est un modèle non spécifique pour évaluer le métabolisme d'un médicament avec un système d'enzymes hépatiques microsomales. La prise de hautes doses аторвастатина фензазона n'influence pas ou non sur фармакокинетику феназона chez les patients sains (les changements dans la clairance de фензазона absent, la formation de 4-гидроксифеназоном l'autorisation est augmentée de 20% et la formation de la clairance normalisée феназона est augmentée de 8% %).
Digoxine: l'administration répétée de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a eu aucun effet sur l'état d'équilibre des concentrations de digoxine dans le plasma sanguin. Cependant, lors de l'utilisation de la digoxine en association avec l'atorvastatine à la dose de 80 mg / jour, la concentration de digoxine a été augmentée d'environ 20%. Surveillance appropriée des patients prenant digoxine.
Contraceptifs oraux: l'utilisation de l'atorvastatine avec un contraceptif oral contenant noréthistérone et éthinylestradiol, conduit à une augmentation de la concentration de noréthistérone et d'éthinylestradiol dans le plasma sanguin d'environ 30% et 20%, respectivement. Cette augmentation de la concentration doit être prise en compte lors du choix d'un contraceptif oral pour une femme recevant atorvastatine.
Warfarine: l'utilisation de l'atorvastatine avec la warfarine a entraîné une diminution minimale du temps de prothrombine d'environ 1,7 seconde au cours des 4 premiers jours de la prise de 80 mg d'atorvastatine. L'admission de cette dose a duré 15 jours et le temps de prothrombine est revenu à la normale à la fin du traitement par l'atorvastatine. Néanmoins, les patients recevant warfarine, doit être surveillé attentivement lorsque l'atorvastatine est ajouté au cours du traitement.
Terfenadine: Avec l'utilisation simultanée de l'atorvastatine et de la terfénadine, aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de la terfénadine n'a été identifiée.
Colchicine: La prudence est de mise lors de l'utilisation simultanée de l'atorvastatine et de la colchicine, car des cas de myopathie ont été décrits.
Autre traitement concomitant: Dans les essais cliniques atorvastatine utilisé en association avec des antihypertenseurs et des œstrogènes dans le cadre de traitement de substitution; Les signes d'interaction indésirable cliniquement significative n'ont pas été observés; Des études d'interaction avec d'autres médicaments spécifiques n'ont pas été menées.