Norvir - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: Copovidone K valeur 28 - 493,1 mg, laurate de sorbitan - 66,7 mg, dioxyde de colloïde de silicium - 13,8 mg, stéarylfumarate de sodium - 2,3 mg, hydrophosphate de calcium - 89,6 mg;

gaine de film: Défaut blanc (Opadry® 16B18449) - 22 mg (hypromellose 2910 (6 mPaxs) - 58,04%, dioxyde de titane - 15,43%, macrogol 400 - 9,00%, giprolose - 5,76%, hypromellose 2910 (15 mPa X c) - 5,76%, talc - 4,10%, dioxyde de silicium colloïdal - 0,15%, macrogol 3350 - 1,61%, polysorbate 80 - 0,15%).

La description:

Comprimés ovales revêtus d'une pellicule blanche ou presque blanche avec un symbole gravé "ם"et"NK"d'un côté.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antiviral [VIH]

ATX: & nbsp

J.05.A.E. Inhibiteurs de protéase

J.05.A.E.03 Ritonavir

Pharmacodynamique:

L'utilisation du ritonavir comme activateur pharmacocinétique

L'effet du ritonavir comme activateur pharmacocinétique est basé sur l'activité du ritonavir en tant qu'inhibiteur puissant du métabolisme induit par les isoenzymes du cytochrome. CYP3UNE. Les taux de gain sont associés au métabolisme de l'inhibiteur de la protéase du VIH co-administré et à l'effet de l'inhibiteur de la protéase du VIH sur le métabolisme du ritonavir. L'inhibition maximale du métabolisme lorsque l'inhibiteur de la protéase du VIH est utilisé ensemble est habituellement atteinte avec une dose de ritonavir de 100 mg une fois par jour à 200 mg deux fois par jour et dépend de l'inhibiteur de la protéase du VIH utilisé conjointement.

L'utilisation du ritonavir comme agent antirétroviral

Mécanisme d'action

Le ritonavir est un inhibiteur de l'aspartyl-protéase VIH-1 et du VIH-2 pour administration orale, un peptidomimétique actif. L'inhibition de la protéase du VIH inhibe la rupture gag-pol la connexion de la polyprotéine, qui conduit à la formation d'un virus immature et infectieux. Ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH et montre une faible activité vis-à-vis de l'aspartyl-protéase d'un humain.

Activité antivirale dans in vitro

Les données dans in vitro preuve que ritonavir est actif contre tous les types de VIH testés sur diverses lignées cellulaires humaines primaires et transformées. La concentration du médicament, qui inhibe 50% et 90% de la réplication virale dans in vitro respectivement, est d'environ 0,02 μM et 0,11 μM. Une activité similaire a été démontrée avec l'utilisation de souches de VIH sensibles à l'azidothymidine (sensibles à l'AZT) et résistantes à l'AZT. Dans les études évaluant la toxicité cellulaire directe du ritonavir sur certaines lignées cellulaires, aucune toxicité directe n'a été détectée avec le médicament à des concentrations allant jusqu'à 35 μM; l'index thérapeutique dans in vitro s'élevait à un minimum de 1000.

La résistance

Les isolats de VIH-1 résistants au ritonavir ont été isolés dans in vitro. L'analyse génotypique des isolats a montré la présence de mutations dans le gène de la protéase du VIH, ce qui a conduit à des substitutions spécifiques d'acides aminés dans les codons 84 (Isoleucine sur Valine), 82 (Valine sur Phénylalanine), 71 (Alanin sur Valin) et 46 (Méthionine sur Isoleucin). Analyse génotypique et phénotypique d'isolats obtenus dans des essais cliniques (je/II phase), a montré que les mutations dans le gène de la protéase du VIH apparaissaient progressivement et dans un certain ordre. Les mutations initiales provenant des positions 82 (Valine à Alanine / Phénylalanine), 54 (Isoleucine à Valine), 71 (Alanine à Valine / Thréonine) et 36 (Isoleucine à Leucine) ont été suivies par des combinaisons de mutations supplémentaires à cinq positions d'acides aminés. . Il a été trouvé que la présence de la mutation 82 est nécessaire, mais pas suffisante pour former une résistance phénotypique. La résistance phénotypique a été définie comme une diminution de la sensibilité du virus de 5 fois ou plus par rapport à la ligne de base dans in vitro.

Signification clinique des changements phénotypiques et génotypiques associés au traitement par le ritonavir. n'est actuellement pas installé.

La résistance croisée à d'autres médicaments antirétroviraux

La possibilité d'une résistance croisée entre les inhibiteurs de la protéase du VIH n'a pas été complètement explorée. Par conséquent, on ne sait pas comment le traitement par le ritonavir affectera l'activité des inhibiteurs de la protéase du VIH administrés simultanément ou ultérieurement. Isolats sérologiques de VIH de six patients traités avec le ritonavir dans in vitro une diminution de la sensibilité au ritonavir en l'absence d'une diminution simultanée de la sensibilité au saquinavir par rapport aux isolats initiaux correspondants.Cependant, les isolats de deux de ces patients ont montré une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'indinavir dans in vitro. Les isolats de deux des cinq patients examinés pour la résistance croisée à l'amprénavir et au nelfinavir ont montré une diminution de la sensibilité au nelfinavir (12-14 fois), et aucun n'a montré une diminution de la sensibilité à l'amprénavir. Une résistance croisée entre le ritonavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse est peu probable, car les cibles sont des enzymes différentes. Dans in vitro un isolat résistant à la zidovudine est resté complètement sensible au ritonavir.

Pharmacocinétique

En cas d'administration unique de ritonavir à jeun à des doses de 100, 200, 400, 600, 800 et 1000 mg, l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) était de 3,92 à 123 μg x h / ml, respectivement, la concentration maximale (C_mOh) était dans l'intervalle de 0,416 à 12,7 ug / ml.

La pharmacocinétique du ritonavir dépend de la dose - avec l'augmentation de la dose, une augmentation proportionnelle des valeurs AUC et C_mOh. Le temps d'atteindre la concentration maximale (T_mOh) avec des doses croissantes est resté constant à un niveau approximativement égal à 3 heures. La clairance rénale est inférieure à 0,1 l / h et relativement constante avec différents dosages. La biodisponibilité absolue du ritonavir n'est pas établie puisqu'il n'y a pas de forme posologique pour l'administration par voie parentérale. Les concentrations plasmatiques de ritonavir après une dose unique de 100 mg en comprimés sont d'environ 121,7 ± 53,8 μg h / ml.

Avec la nomination du médicament pendant les repas, il y a une légère diminution de la biodisponibilité des comprimés de ritonavir. En administrant une dose unique de 100 mg de comprimés de ritonavir en même temps que l'apport d'aliments moyennement gras (857 kcal, 31% de calories en gras) ou d'aliments riches en gras (907 kcal, 52% de calories en gras) AUC et C_mOhritonavir en moyenne de 20-23%.

En cas d'administration répétée, l'accumulation de ritonavir est légèrement inférieure à celle calculée sur la base d'une dose unique, et dépend de la durée du traitement et de l'augmentation de la clairance apparente liée à la dose.Cl/F). On a constaté que les concentrations résiduelles de ritonavir diminuaient légèrement au fil du temps, peut-être en raison de l'induction d'enzymes, cependant, stabilisé à la fin de deux semaines. La concentration à l'équilibre dans le plasma du sang à l'accueil de la préparation à la dose de 600 mg 2 fois aux jours est atteinte à la fin des 2 semaines, ainsi la concentration maxima (С)_mOh) et la concentration résiduelle dans le plasma (C_creux) sont respectivement de 11,2 μg / ml et 3,7 μg / ml. À l'état d'équilibre, la clairance apparente chez les patients prenant 600 mg deux fois par jour est en moyenne de 8,8 ± 3,2 l / h. La demi-vie du ritonavir est de 3 à 5 heures.

Différence cliniquement significative AUC et C_mOh les hommes et les femmes n'étaient pas notés. Il n'y avait pas de relation statistiquement significative entre les paramètres de la pharmacocinétique du ritonavir et le poids corporel.

Le volume de distribution apparent du ritonavir est d'environ 0,41 ± 0,25 l / kg après une dose unique de 600 mg. La liaison du ritonavir aux protéines plasmatiques chez l'homme est d'environ 98-99%. Ritonavir lie à la fois à l'alpha₁glycoprotéine acide humaine (AAG), et avec de la sérumalbumine humaine (HSA) avec une affinité relativement égale. La liaison aux protéines plasmatiques est constante dans la plage de concentration de 1-100 μg / ml.

Ritonavir est largement métabolisé avec la participation du cytochrome hépatique P450, impliquant principalement l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE et dans une moindre mesure CYP2ré6. Chez l'homme, il existe 5 métabolites du ritonavir. Le principal est le métabolite oxydatif isopropylthiazole (M-2), dont l'activité antivirale est la même que le ritonavir. mais AUC métabolite M-2 est seulement de 3% AUC le médicament lui-même.

L'excrétion du ritonavir se produit principalement par l'intestin (environ 86%).

Groupes de patients spéciaux

Enfants

Chez les enfants de moins de 14 ans, la clairance à l'équilibre du ritonavir administré à l'intérieur à la dose de 250 mg / m² jusqu'à 400 mg / m² deux fois par jour était environ 1,5-1,7 fois plus élevé que chez les adultes. La concentration de ritonavir dans le sang après la prise de doses de 350 mg / m² jusqu'à 400 mg / m² deux fois par jour chez les enfants est comparable à la concentration de ritonavir chez les adultes prenant 600 mg (environ 330 mg / m).²) deux fois par jour.

Patients âgés

La pharmacocinétique du ritonavir chez les patients de 50 à 70 ans, lorsqu'ils sont administrés à la dose de 100 mg en association avec le lopinavir ou à des doses plus élevées mais sans inhibiteurs de la protéase du VIH, ne diffère pas de celle des patients plus jeunes.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Actuellement, il n'y a pas de données spéciales concernant ce groupe de patients. Cependant, depuis ritonavir se lie activement à la protéine, il est peu probable qu'elle soit largement excrétée dans l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'effet du ritonavir à une dose de 400 mg deux fois par jour à l'admission était en accord avec celui observé chez les patients du groupe témoin à une dose de 500 mg deux fois par jour. Ainsi, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. Des données suffisantes sur l'utilisation du ritonavir chez les patients altération de la fonction hépatique de gravité modérée non. L'insuffisance hépatique est légère ou moyen degré la gravité n'a aucun effet sur la liaison du ritonavir aux protéines plasmatiques.

Les indications:

Traitement du VIH-1 infection (chez les adultes et les enfants de plus de 3 ans) dans le cadre d'une polythérapie.

Contre-indications

- Une hypersensibilité établie au ritonavir ou à tout autre composant du médicament;

- réMaladie hépatique compensée (lorsque le ritonavir est utilisé comme agent antirétroviral ou activateur pharmacocinétique);

- Pankreatitis;

- réJusqu'à 3 ans

- surutilisation simultanée avec les médicaments suivants: alfuzosine, amiodarone, dronedaron, astémizole, bepridil, cisapride, dihydroergotamine, ergométrine, méthylergométhrine, ergotamine, enkinide, flécaïnide, pimozide, propafénone, quinidine, la terfénadine, midazolam (pour administration orale), le triazolam, voriconazole, simvastatine, lovastatine, des préparations de millepertuis parfumé, sildénafil (dans les cas où il est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire), l'avanafil, l'acide fusidique, quétiapine, péthidine, piroxicam, propoxyphène, clozapine, vardénafil, le diazépam, l'estazolam, le flurazépam, le clorazépate, la colchicine;

- surutilisation simultanée avec la rifabutine lorsqu'elle est utilisée comme agent antirétroviral à la dose de 600 mg deux fois par jour (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»;

- surapplication simultanée de ritonavir / saquinavir et de rifampicine;

- eSi vous ritonavir est utilisé comme un activateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH, les informations contenues dans les instructions pour l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase du VIH appropriés doivent être considérées.

Soigneusement:

- Hépatite;

- d'autres maladies hépatiques concomitantes;

- augmentation de l'activité des enzymes "hépatiques";

- insuffisance hépatique de gravité modérée;

- degré sévère d'insuffisance hépatique (classe C sur l'échelle de Child-Pugh) sans signe de décompensation (lorsque le ritonavir est utilisé comme activateur pharmacocinétique);

- patients atteints de maladies cardiaques organiques, et les troubles existants du système de conduction du cœur ou des patients prenant des médicaments, prolongeant l'intervalle PR (tel que vérapamil ou atazanavir).

- utilisation simultanée avec des médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile, à savoir avec le sildénafil (voir "Contre-indications"), le tadalafil;

- utilisation simultanée avec l'atorvastatine, la trazodone, la digoxine, le kétoconazole, inhalé ou injecté par le nez avec des glucocorticostéroïdes (par exemple, fluticasone, budésonide; voir "Interaction avec d'autres drogues"), midazolam (pour usage parenteral);

- les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour avec le fosamprénavir n'ont pas été étudiées, de sorte que l'utilisation conjointe n'est pas recommandée;

- application conjointe avec Bedakwin;

- l'utilisation conjointe du ritonavir (100 mg deux fois par jour) et de l'indinavir (800 mg deux fois par jour).

Grossesse et allaitement:

Comme les données sur l'expérience du ritonavir chez la femme enceinte sont actuellement insuffisantes, il est seulement possible de la prescrire dans cette catégorie de patients si le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Les données sur l'excrétion de ce médicament avec le lait maternel chez les femmes sont absentes. Les femmes infectées par le VIH ne devraient pas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH.

Dosage et administration:

À l'intérieur avec de la nourriture.

Les comprimés Norvir® doivent être avalés entiers, ils ne peuvent pas être mâchés, brisés ou écrasés.

L'utilisation du ritonavir comme activateur pharmacocinétique

En prescrivant des doses réduites de ritonavir en association avec d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, dans les cas où ritonavir est utilisé comme un activateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH) devrait également être guidé par l'information contenue dans les instructions d'utilisation et les données d'essais cliniques des inhibiteurs de la protéase du VIH pertinents. Les inhibiteurs de la protéase du VIH-1 suivants peuvent être utilisés en association avec le ritonavi en tant qu'activateur pharmacocinétique.

Adultes

Amprenavir 600 mg deux fois par jour avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour.

Atazanavir 300 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour.

Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Lopinavir / ritonavir (forme combinée) 400 mg / 100 mg ou 800 mg / 200 mg.

Saquinavir (chez les patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral): 1000 mg deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Saquinavir (chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral): saquinavir 500 mg deux fois par jour avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour (tipranavir en association avec le ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral).

Darunavir (chez les patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral): 600 mg deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Il est également possible de prescrire 800 mg de darunavir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour.

Pour plus d'informations, y compris l'utilisation du médicament une fois par jour chez les patients qui ont déjà utilisé un traitement antirétroviral, vous devez étudier attentivement les instructions pour l'utilisation du darunavir.

Darunavir (chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral): 800 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour.

Enfants

L'utilisation du médicament chez les enfants de moins de 3 ans est contre-indiquée. Il est nécessaire de suivre les instructions pour l'utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH-1, qui sont approuvés pour une utilisation en association avec le ritonavir.

Insuffisance rénale

Le ritonavir est principalement métabolisé dans le foie. Il est possible d'utiliser (avec précaution) le ritonavir en tant qu'améliorateur pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale, en fonction des inhibiteurs spécifiques de la protéase du VIH avec lesquels il est appliqué ritonavir. Cependant, étant donné que la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une diminution de la clairance globale n'est pas attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Pour obtenir des informations détaillées sur le schéma posologique, les patients souffrant d'insuffisance rénale doivent se référer aux instructions d'utilisation d'un inhibiteur de la protéase du VIH utilisé conjointement.

Insuffisance hépatique

Le ritonavir est contre-indiqué en tant qu'activateur pharmacocinétique chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du ritonavir chez les patients présentant un degré d'insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh) sans signes de décompensation, il faut donc faire preuve de prudence lors de l'utilisation du ritonavir comme amplificateur pharmacocinétique dans ce groupe. patients en raison du risque d'augmentation de la concentration de l'inhibiteur co-appliqué des protéases du VIH. Pour des informations détaillées sur le schéma posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, se référer aux instructions pour l'utilisation d'un inhibiteur de la protéase du VIH utilisé conjointement.

L'utilisation du ritonavir comme agent antirétroviral

Adultes

Pour 600 mg (6 comprimés) deux fois par jour. La dose quotidienne est de 1200 mg.

Une augmentation progressive de la dose de Norvir® pendant la période initiale de traitement peut améliorer la tolérabilité du médicament. La dose initiale doit être d'au moins 300 mg deux fois par jour pendant les 3 premiers jours, puis la dose est augmentée de 100 mg deux fois par jour) à 600 mg deux fois par jour pendant une période n'excédant pas 2 semaines. Ne continuez pas le traitement par Norvir® à la dose de 300 mg deux fois par jour pendant plus de 3 jours.

Schémas thérapeutiques combinés avec deux inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

L'expérience clinique d'une polythérapie impliquant l'utilisation de doses thérapeutiques de ritonavir en association avec un autre inhibiteur de la protéase du VIH est limitée. Ritonavir réduit significativement le métabolisme de la plupart des autres inhibiteurs des protéases virales. Par conséquent, lors de la prescription d'une association médicamenteuse avec le ritonavir, l'interaction pharmacocinétique et les données d'innocuité des médicaments utilisés doivent être prises en compte. Cette classe de médicaments est caractérisée par une résistance croisée prononcée. De préférence, une combinaison de deux IP ayant la plus faible résistance croisée doit être utilisée. Lors de l'utilisation du ritonavir dans ces régimes, tous les facteurs ci-dessus doivent être pris en compte.

Enfants (3 ans et plus)

Devrait être nommé ritonavir en combinaison avec d'autres médicaments antiviraux.

La dose recommandée de Norvir® pour les enfants est de 350 à 400 mg / m² la surface du corps 2 fois par jour, et il ne devrait pas dépasser 600 mg 2 fois par jour.

La dose initiale est de 250 mg / m² surface du corps, il devrait être augmenté à intervalles de 2-3 jours de 50 mg / m² surface corporelle 2 fois par jour. Si les patients ne tolèrent pas la dose quotidienne maximale due à des événements indésirables, la dose maximale tolérée de Norvir® en association avec d'autres médicaments antirétroviraux est prescrite.

La surface du corps (PPT) peut être calculée par la formule suivante:

PPT (m²) = √ ([Hauteur (cm) x Poids corporel (kg)] / 3600).

Patients âgés

La correction de la dose n'est pas requise.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les données sur l'utilisation du ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont absentes. En gardant à l'esprit que la clairance rénale du ritonavir est négligeable, il est donc peu probable que la clairance globale chez les patients insuffisants rénaux soit réduite. Ritonavir est fortement associé aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il réduise significativement sa concentration à la suite d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale.

Patients avec insuffisance hépatique

Le ritonavir est principalement métabolisé dans le foie. Les données pharmacocinétiques indiquent que l'ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée n'est pas nécessaire. Ritonavir contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée.

Enfants

L'utilisation de Norvir® chez les enfants de moins de 3 ans est contre-indiquée.

Effets secondaires:

L'utilisation du ritonavir comme activateur pharmacocinétique

Les réactions indésirables associées à l'utilisation du ritonavir comme activateur pharmacocinétique dépendent de l'inhibiteur spécifique de la protéase du VIH co-administré. Pour plus d'informations sur les effets indésirables, voir les instructions d'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la protéase du VIH co-administré.

L'utilisation du ritonavir comme agent antirétroviral

Réactions indésirables, obtenues dans des essais cliniques et après la commercialisation chez des patients adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant une monothérapie par le ritonavir ou ritonavir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, des troubles du système digestif (diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales (dans les parties supérieure et inférieure)), des troubles du système nerveux (paresthésie et paresthésie de la muqueuse buccale), et fatigue / syndrome asthénique.

Le développement des réactions défavorables suivantes de sévérité modérée à sévère, probablement ou probablement associé au ritonavir, a été annoncé. Au sein de chaque groupe de distribution de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant d'importance: très souvent (> 1/10); souvent (de> 1/100 jusqu'à < 1/10); rarement (de> 1/1000 jusqu'à < 1/100); rarement (> 1/10000 jusqu'à < 1/1000); la fréquence est inconnue (il n'est pas possible de régler la fréquence en fonction des données disponibles).

Réactions indésirables dans les essais cliniques et après la commercialisation chez les patients adultes

Classe de systèmes d'organes	La fréquence	Réaction indésirable
Violations du système sanguin et lymphatique	Souvent	Diminution du nombre de leucocytes, diminution de la concentration d'hémoglobine, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du nombre d'éosinophiles, thrombocytopénie
Violations du système sanguin et lymphatique	Rarement	Augmentation du nombre de neutrophiles
Troubles du système immunitaire	Souvent	Les réactions d'hypersensibilité, y compris l'urticaire et l'enflure du visage
Troubles du système immunitaire	Rarement	Réactions anaphylactiques
Troubles de la nutrition et du métabolisme	Souvent	Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, goutte, œdème, y compris périphérique, déshydratation (habituellement associée à des symptômes de la part du système digestif)
	Rarement	Diabète
	Rarement	Hyperglycémie
Les perturbations du système nerveux	Très souvent	Dysgeusie. paresthésie de la muqueuse buccale et paresthésie périphérique, céphalées, vertiges, neuropathie périphérique
Les perturbations du système nerveux	Souvent	Insomnie, agitation, confusion, trouble de l'attention, états syncopaux, crises d'épilepsie
Les violations de la part de l'organe de la vue	Souvent	Vision floue
Troubles cardiologiques	Rarement	Infarctus du myocarde
Troubles du système vasculaire	Souvent	Hypertension artérielle, hypotension artérielle, y compris hypotension artérielle orthostatique, hypothermie périphérique
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux	Très souvent	Pharyngite, douleur dans l'oropharynx, toux
Troubles du système digestif	Très souvent	Douleurs abdominales (divisions supérieures et inférieures), nausées, diarrhée (y compris forme grave avec troubles électrolytiques), vomissements, troubles digestifs
Troubles du système digestif	Souvent	Anorexie, flatulence, ulcères buccaux, saignement des organes du tractus gastro-intestinal, reflux gastro-œsophagien, pancréatite
Troubles du système hépatobiliaire	Souvent	Hépatite (y compris une activité accrue ACTE, ALT, GGT), une augmentation de la concentration de bilirubine dans le sang (y compris la jaunisse)
Perturbations de la peau et de la graisse sous-cutanée	Très souvent	Démangeaisons, éruption cutanée (y compris éruption érythémateuse et maculopapulaire)
	Souvent	Acné
	Rarement	Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (DIX)
Perturbations du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif	Très souvent	Arthralgie et mal de dos
	Souvent	Myosite, rhabdomyolyse, myalgie, myopathie / teneur élevée en CK
Troubles du système urinaire	Souvent	Augmentation de la miction, altération de la fonction rénale (p. Ex. Oligurie, augmentation de la concentration de créatinine)
Troubles du système urinaire	Rarement	Insuffisance rénale aiguë
Troubles du système reproducteur et des glandes mammaires	Souvent	Ménorragie
Troubles systémiques et complications au site d'administration	Très souvent	Faiblesse, y compris syndrome asthénique, bouffées de chaleur, sensation de chaleur
	Souvent	Fièvre, perte de poids
Déviations par rapport à la norme, révélées par des études en laboratoire et instrumentales	Souvent	Augmentation de l'activité de l'amylase, diminution de la concentration de thyroxine libre et totale
	Rarement	Augmentation de la concentration en glucose, augmentation de la concentration en magnésium, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline

Les réactions marquées comme ayant une fréquence d'occurrence inconnue ont été notées pendant la période suivant l'enregistrement.

Réactions indésirables individuelles

Une augmentation de l'activité des transaminases hépatiques, cinq fois ou plus dépassant la limite supérieure des valeurs normales, le tableau clinique de l'hépatite et de la jaunisse développé chez les patients recevant ritonavir en monothérapie ou ritonavir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Indicateurs métaboliques

Une augmentation du poids corporel, ainsi qu'une augmentation de la concentration de lipides et de glucose dans le sang peuvent être observées pendant le traitement antirétroviral. Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère, au début de la thérapie antirétrovirale combinée, les réponses inflammatoires asymptomatiques ou infections opportunistes résiduelles peuvent se développer. Des cas de troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés; néanmoins, le temps de leur développement varie considérablement, et ils peuvent se développer plusieurs mois après le début de la thérapie.

Les patients traités par le ritonavir, y compris ceux présentant une hypertriglycéridémie, ont présenté des cas de pancréatite (parfois fatale). Les patients infectés par le VIH à un stade avancé peuvent présenter un risque plus élevé de développer des triglycérides sanguins élevés et de développer une pancréatite.

Il y a également eu des cas d'ostéonécrose, en particulier chez des patients avec des facteurs de risque bien connus, avec une infection par le VIH à un stade tardif ou recevant un traitement antirétroviral combiné à long terme. Leur fréquence est inconnue.

Enfants

Le profil de sécurité de Norvir® chez les enfants âgés de 3 ans et plus est similaire à celui des adultes.

Surdosage:

Les données sur le surdosage aigu avec le ritonavir chez l'homme sont limitées. Un patient ayant participé à l'étude clinique a pris une dose de ritonavir 1500 mg / jour pendant 2 jours, après quoi des manifestations de paresthésie, qui ont disparu après l'abaissement de la dose, ont été observées. Au cours de la période post-commercialisation, un rapport a été reçu sur l'insuffisance rénale et l'éosinophilie dans le cas d'une surdose de ritonavir.

Le ritonavir se caractérise par un faible potentiel de toxicité aiguë pour l'administration orale.

Traitement

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le ritonavir. Le traitement d'un surdosage de ritonavir devrait inclure des mesures symptomatiques générales, y compris la surveillance des signes vitaux et l'état clinique du patient. Il est également proposé d'inclure dans le schéma de traitement d'un lavage gastrique surdosage et la nomination de charbon activé. Comme ritonavir est intensément métabolisé dans le foie et se lie fortement aux protéines plasmatiques, la dialyse ne permettra probablement pas l'élimination du médicament du corps à un niveau suffisant.

Interaction:

L'utilisation du ritonavir comme activateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral

Le ritonavir a une forte affinité pour plusieurs isoenzymes du système cytochrome P450 (CYP) et peut inhiber l'oxydation en termes de degré de diminution de la série CYP3UNE4 > CYP2ré6. L'utilisation simultanée de ritonavir et de médicaments, principalement métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE, peut conduire à une augmentation de la concentration d'un autre médicament dans le plasma sanguin, ce qui peut augmenter ou prolonger ses effets thérapeutiques et indésirables. Pour certains médicaments (p. Ex. Alprazolam), l'effet inhibiteur du ritonavir sur l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4 peut diminuer avec le temps. Ritonavir a également une haute affinité pour la P-glycoprotéine et peut inhiber ce porteur. L'effet inhibiteur du ritonavir (avec utilisation simultanée d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH ou d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH) contre l'activité de la glycoprotéine P peut diminuer avec le temps (p. Ex. Pour la digoxine et la fexofénadine). - voir le tableau «Influence du ritonavir sur les médicaments non antirétroviraux concomitants» ci-dessous). Ritonavir peut induire la glucuronidation et l'oxydation sous l'action des isoenzymes du cytochrome CYP1UNE2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, ce qui augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par ces voies et peut conduire à une diminution de l'exposition systémique de tels médicaments qui peuvent éliminer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Des informations importantes sur les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme activateur pharmacocinétique figurent également dans les instructions d'utilisation d'un inhibiteur de la protéase du VIH utilisé conjointement.

Les médicaments qui affectent la concentration de ritonavir

La concentration de ritonavir dans le sérum sanguin peut diminuer avec l'utilisation simultanée de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Cela est dû à l'induction du millepertuis par des enzymes métabolisant ritonavir. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées en association avec le ritonavir. Si le patient prend déjà du millepertuis, arrêtez de le prendre et, si possible, vérifiez le niveau de la charge virale. La concentration de ritonavir peut augmenter après l'arrêt de la prise de millepertuis. Un ajustement de la dose de ritonavir peut être nécessaire. L'effet inducteur peut persister pendant au moins deux semaines après l'arrêt de la consommation de millepertuis.

La concentration de ritonavir dans le sérum sanguin peut changer sous l'action de médicaments concomitants (par exemple, delavirdine, éfavirenz, phénytoïne et rifampicine). Ces interactions sont notées dans les tableaux d'interactions médicamenteuses ci-dessous.

Les médicaments, dont les concentrations changent sous l'action du ritonavir

L'interaction entre le ritonavir et les inhibiteurs de la protéase du VIH, d'autres médicaments antirétroviraux autres que les inhibiteurs de la protéase du VIH et d'autres médicaments non antirétroviraux figure dans les tableaux au dessous de.

Interactions médicinal veux dire - Petosnavir avec des inhibiteurs de protéase HIV
Simultanément médicament utilisé	Dose médicament appliqué simultanément (mg)	La dose de Norvir® (mg)	Estimé médicament	AUC	DE_min
Amprenavir	600 toutes les 12 heures	100 toutes les 12 heures	Amprenavir²	↑ 64%	↑ 5 fois
Amprenavir	Le ritonavir augmente la concentration sérique d'amprénavir à la suite de l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome. Des études cliniques ont confirmé l'innocuité et l'efficacité de la prescription de 600 mg d'amprénavir deux fois par jour avec du ritonavir à la dose de 100 mg deux fois par jour. Norvir®, solution buvable, ne doit pas être utilisé en concomitance avec l'amprénavir, solution buvable, chez l'enfant en raison du risque de toxicité des excipients contenus dans les deux préparations. Pour plus d'informations, voir amprenavir.
Atazanavir	300 toutes les 24 heures	100 toutes les 24 heures	Atazanavir	↑ 86%	↑ 11 fois
			Atazanavir¹	↑ 2 fois	↑ 3-7 fois
	Le ritonavir augmente la concentration d'atazanavir dans le sérum à la suite de l'inhibition de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4. Des études cliniques ont confirmé l'innocuité et l'efficacité de l'administration de 300 mg d'atazanavir une fois par jour avec du ritonavir à la dose de 100 mg une fois par jour chez les patients précédemment traités. L'administration simultanée d'atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut affecter le profil de tolérance de l'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, par conséquent, l'utilisation simultanée n'est pas recommandée. Ce n'est que dans le cas d'une association de l'atazanavir, du ritonavir et de l'éfavirenz qu'il convient d'envisager d'augmenter la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour. Dans ce cas, il est nécessaire d'effectuer un suivi clinique approfondi. Pour plus d'informations, voir atazanavir.
Darunavir	600, une fois	100 toutes les 12 heures	Darunavir	↑ 14 fois
Darunavir	Le ritonavir augmente la concentration de darunavir dans le sérum à la suite de l'inhibition de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4. Le darunavir devrait être administré avec le ritonavir pour assurer son effet thérapeutique. Ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour, n'a pas été étudié en association avec le darunavir. Pour plus d'informations, voir darunavir.
Fosamprenavir	700 toutes les 12 heures	100 toutes les 12 heures	Amprenavir	↑ 2,4 fois	↑ 11 fois
Fosamprenavir	Le ritonavir augmente la concentration d'amprénavir (formé à partir du fosamprénavir) dans le sérum en raison de l'inhibition de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4. Le fosamprénavir doit être administré avec le ritonavir pour assurer son effet thérapeutique. Des études cliniques ont confirmé l'innocuité et l'efficacité de l'administration de fosamprénavir à la dose de 700 mg deux fois par jour avec du ritonavir à la dose de 100 mg deux fois par jour. Ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour, n'a pas été étudié en association avec le fosamprénavir. Pour plus d'informations, voir fosamprenavir.
Indinavir	800 toutes les 12 heures	100 toutes les 12 heures	Indinavir³	↑ 178%	MAIS
			Ritonavir	↑ 72%	MAIS
	400 toutes les 12 heures	400 toutes les 12 heures	Indinavir³	↔	↑ 4 fois
			Ritonavir	↔	↔
	Le ritonavir augmente la concentration d'indinavir dans le sérum à la suite de l'inhibition de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4. Les doses appropriées pour cette association en termes d'efficacité et de sécurité n'ont pas été établies. Le bénéfice minimum de l'amélioration pharmacocinétique médiée par le ritonavir est atteint à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. En cas d'administration simultanée de ritonavir (100 mg deux fois par jour) et d'indinavir (800 mg deux fois par jour), il convient de faire preuve de prudence, car le risque de lithiase rénale peut augmenter.
Nelfinavir	1250 toutes les 12h	100 toutes les 12 heures	Nelfinavir	↑ de 20 à 39%	MAIS
	750, une fois	500 toutes les 12 heures	Nelfinavir	↑ 152%	MAIS
			Ritonavir	↔	↔
	Le ritonavir augmente la concentration de nelfinavir dans le sérum à la suite de l'inhibition de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4. Les doses appropriées pour cette association en termes d'efficacité et de sécurité n'ont pas été établies. Le bénéfice minimum de l'amélioration pharmacocinétique médiée par le ritonavir est atteint à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour.
Saquinavir	1000 toutes les 12 heures	100 toutes les 12 heures	Saquinavir⁴	↑ 15 fois	↑ 5 fois
			Ritonavir	↔	↔
	400 toutes les 12 heures	400 toutes les 12 heures	Saquinavir⁴	↑ 17 fois	MAIS
			Ritonavir	↔	↔
	Le ritonavir augmente la concentration de saquinavir dans le sérum à la suite de l'inhibition de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4. Le saquinavir doit être administré uniquement en association avec le ritonavir. Lorsque le ritonavir est administré à la dose de 100 mg deux fois par jour en association avec le saquinavir à raison de 1 000 mg deux fois par jour, l'exposition systémique au saquinavir pendant 24 heures est similaire ou supérieure à celle du saquinavir lorsqu'il est administré de 1200 mg trois fois par jour sans ritonavir. Dans une étude clinique portant sur l'interaction de la rifampicine à la dose de 600 mg une fois par jour et du saquinavir à 1000 mg deux fois par jour avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour chez des volontaires sains, une toxicité hépatique sévère a été observée. limite de la norme après 1-5 jours d'utilisation simultanée de ces médicaments. En raison du risque d'hépatotoxicité sévère, le saquinavir / ritonavir ne doit pas être pris avec la rifampicine. Pour plus d'informations, voir saquinavir.
Tipranavir	500 toutes les 12 heures	200 toutes les 12 heures	Tipranavir	↑ 11 fois	↑ 29 fois
			Ritonavir	↓ 40%	MAIS
	Le ritonavir augmente la concentration de tipranavir dans le sérum à la suite de l'inhibition de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4. Le tipranavir doit être administré avec de faibles doses de ritonavir pour assurer son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées avec le tipranavir, car cela pourrait nuire à l'efficacité de l'association. Pour plus d'informations, voir tipranavir.
	N / A: Non déterminé. 1. Basé sur une comparaison croisée avec 400 mg d'atazanavir une fois par jour sous forme de monothérapie. 2. Basé sur une comparaison croisée avec 1200 mg d'amprénavir deux fois par jour sous forme de monothérapie. 3. Basé sur une comparaison croisée avec 800 mg d'indinavir trois fois par jour sous forme de monothérapie. 4. Basé sur une comparaison croisée avec 600 mg de saquinavir trois fois par jour sous forme de monothérapie.

Interactions médicamenteuses - ritonavir avec d'autres agents antirétroviraux, en plus des inhibiteurs de la protéase du VIH
Simultanément médicament utilisé	Dose médicament appliqué simultanément (mg)	La dose de Norvir® (mg)	Estimé médicament	AUC	DE_min
Didanosine	200 toutes les 12 heures	600 toutes les 12 heures 2 heures après la prise de didanosine	Didanosine	↓ 13%	↔
Didanosine	En raison de ritonavir il est recommandé de prendre avec de la nourriture, et didanosine devrait être pris sur un estomac vide, en prenant ces médicaments devrait être divisé en 2,5 heures. Aucun changement de dose n'est requis.
Delavirdine	400 toutes les 8 heures	600 toutes les 12 heures	Delavirdine¹	↔	↔
			Ritonavir	↑ 50%	↑ 75%
	Sur la base d'une comparaison avec les données rétrospectives, on peut dire que la pharmacocinétique de la delavirdine, apparemment, ne changera pas sous l'influence du ritonavir. Il peut être nécessaire de réduire la dose de ritonavir lorsqu'il est utilisé en association avec la delavirdine.
Efavirenz	600 toutes les 24 heures	500 toutes les 12 heures	Efavirenz	↑ 21%
			Ritonavir	↑ 17%
	L'incidence des effets indésirables (p. Ex. Étourdissements, nausées, paresthésie) et des écarts par rapport à la norme des résultats d'études en laboratoire (augmentation de l'activité des enzymes hépatiques) éfavirenz ont été utilisés en concomitance avec le ritonavir en tant qu'agent antirétroviral.
Maraviroc	100 toutes les 12 heures	100 toutes les 12 heures	Maraviroc	↑ 161%	↑ 28%
Maraviroc	Le ritonavir augmente la concentration de maraviroc dans le sérum à la suite de l'inhibition de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4. Le maraviroc peut être prescrit avec le ritonavir afin d'augmenter l'exposition au maraviroc. Pour plus d'informations, lisez les instructions d'utilisation sur maraviroc.
Nevirapine	200 toutes les 12 heures	600 toutes les 12 heures	Nevirapine	↔	↔
			Ritonavir	↔	↔
	L'utilisation simultanée du ritonavir avec la névirapine n'entraîne pas de changements cliniquement significatifs dans la pharmacocinétique de la névirapine ou du ritonavir.
Raltegravir	400 fois	100 toutes les 12 heures	Raltegravir	↓ 16%	↓ 1%
Raltegravir	L'utilisation simultanée du ritonavir et du raltégravir entraîne une légère diminution de la concentration de raltégravir.
Zidovudine	200 toutes les 8 heures	300 toutes les 6 heures	Zidovudine	↓ 25%	MAIS
Zidovudine	Le ritonavir peut induire une glucuronidation de la zidovudine, ce qui entraîne une légère diminution des concentrations de zidovudine. Des changements de dose ne sont pas nécessaires.
	N / A: Non déterminé 1. Basé sur une comparaison des groupes parallèles.

L'effet du ritonavir sur les médicaments concomitants qui ne sont pas des antirétroviraux
Médicaments utilisés simultanément	Dose médicaments appliqués simultanément (mg)	La dose de Norvir® (mg)	Influence à ASC des médicaments concomitants	Influence sur C_m_Ohmédicament utilisé simultanément veux dire
Antagoniste alpha₁-adernorécepteurs
Alfuzosin	L'utilisation simultanée du ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration d'alfuzosine dans le plasma sanguin et donc c'est contre-indiqué.
Dérivés d'amphétamines
Amphétamine	Lorsqu'il est utilisé comme agent antirétroviral ritonavir, inhibe probablement l'isoenzyme du cytochrome CYP2ré6, et par conséquent, une augmentation de la concentration d'amphétamine et de ses dérivés est attendue. Il est recommandé que les effets thérapeutiques et indésirables soient étroitement surveillés lorsque ces médicaments sont prescrits en concomitance avec des doses antirétrovirales de ritonavir.
Analgésiques
Buprénorphine	16 toutes les 24 heures	100 toutes les 12 heures	↑ 57%	↑ 77%
Norbuprenorphine			↑ 33%	↑ 108%
Glucuronide métabolites			↔	↔
	Une augmentation de la concentration de buprénorphine et de son métabolite actif dans le plasma sanguin n'a pas entraîné de changements pharmacodynamiques cliniquement significatifs dans la population de patients ayant une tolérance aux opioïdes. Par conséquent, l'ajustement de la dose de buprénorphine ou de ritonavir lors de l'administration simultanée de ces médicaments peut ne pas être nécessaire. Si ritonavir est utilisé en association avec un autre inhibiteur de la protéase du VIH et de la buprénorphine, veuillez lire les instructions d'utilisation du médicament pour l'inhibiteur de la protéase du VIH utilisé de manière concomitante pour obtenir des informations posologiques.
Péthidine, piroxicam, propoxyphène	L'utilisation simultanée du ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration de la péthidine, du piroxicam et du propoxyphène dans le plasma sanguin et donc c'est contre-indiqué.
Fentanyl	Le ritonavir, lorsqu'il est utilisé comme activateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, inhibe l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4 et par conséquent, une augmentation de la concentration de fentanyl dans le plasma sanguin est attendue. Lorsque le ritonavir et le fentanyl sont utilisés en concomitance, les effets thérapeutiques et secondaires (y compris la dépression respiratoire) doivent être étroitement surveillés.
Méthadone¹	5, une fois	500 toutes les 12 heures	↓ 36%	↓ 38%
	Une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante avec le ritonavir lorsqu'il est utilisé en tant qu'agent antirétroviral ou en tant qu'agent activateur pharmacocinétique en raison de l'induction de la glucuronation. La question de l'ajustement de la dose doit être considérée en fonction de la réponse clinique du patient au traitement à la méthadone.
Morphine	La concentration de morphine peut diminuer en raison de l'induction de la glucuronation par l'administration simultanée de ritonavir lorsqu'il est utilisé comme agent antirétroviral ou comme activateur pharmacocinétique.
Antiarythmiques
Amiodarone, beprideil, dronedaron, enkinide, flécaïnide, propafénone, quinidine	L'utilisation simultanée du ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration d'amiodarone, de béprinidés, de dronédarone, d'enkinine, de flécaïnide, de propafénone et de quinidine dans le plasma sanguin et est donc contre-indiquée
Digoxin	0,5 fois par voie intraveineuse	300 toutes les 12 heures, 3 jours	↑ 86%	MAIS
	0,4 une fois dans	200 toutes les 12 heures, 13 jours	↑ 22%	↔
	Cette interaction peut être due à la modification du transport d'efflux induit par la P-glycoprotéine de l'effet digoxine du ritonavir lorsque ce dernier est utilisé comme agent antirétroviral ou comme activateur pharmacocinétique. L'augmentation de la concentration de digoxine observée chez les patients ritonavir, peut diminuer au fil du temps au fur et à mesure que l'induction se développe.
Agents anti-asthmatiques
Théophylline¹	3 mg / kg toutes les 8 heures	500 toutes les 12 heures	↓ 43%	↓ 32%
	Une augmentation de la dose de théophylline peut être nécessaire avec l'administration simultanée avec le ritonavir en raison de l'induction de l'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome.
Agents antinéoplasiques
Afatinib	20 mg, une fois	200 toutes les 12 heures (1 heure avant l'administration de l'apathinib)	↑ 48%	↑ 39%
	40 mg, une fois	200 toutes les 12 heures (en concomitance avec l'administration d'apathinib)	↑ 19%	↑ 4%
	40 mg, une fois	200 toutes les 12 heures (6 heures après la prise d'apatinib)	↑ 11 %	↑ 5%
	Les concentrations sériques peuvent augmenter en raison de l'inhibition de la résistance aux protéines du cancer du sein (BCRP) et P-glycoprotéine par le ritonavir. Augmenter AUC et C_max dépend du moment de la prise de ritonavir. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de l'apathinib avec le ritonavir (voir les instructions d'utilisation de l'apathinib). Il est nécessaire de surveiller les effets indésirables associés à l'apathinib.
Seritinib	La concentration sérique peut augmenter en raison de l'inhibition de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE et P-glycoprotéine par le ritonavir. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation conjointe du seritinib et du ritonavir. Il est nécessaire de surveiller les effets indésirables associés au seritinib.
Dasatinib, nilotinib, vincristine, vinblastine	La concentration dans le sérum peut augmenter avec l'administration simultanée avec le ritonavir, ce qui conduit à une augmentation possible de la fréquence des réactions indésirables.
Anticoagulants
Rivaroxaban	10, une fois	600 toutes les 12 heures	↑ 153%	↑ 55%
	Inhibition de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE et la P-glycoprotéine entraîne une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban et de ses effets pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner un risque accru de saignement. Ainsi, l'utilisation du ritonavir chez les patients recevant rivaroxaban, Non recommandé.
Vorapaksar	La concentration sérique peut augmenter en raison de l'inhibition de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE et P-glycoprotéine par le ritonavir. L'utilisation combinée de vorapaxar et de ritonavir n'est pas recommandée (voir les instructions d'utilisation de vorapaksar).
Warfarine S-Warfarine R-Warfarine	5, une fois	400 toutes les 12 heures	↑ 9% ↓33%	↓ 9% ↔
	Induction des isoenzymes du cytochrome CYP1UNE2 et CYP2C9 conduit à une augmentation de la concentration R-warfarine, tandis que les effets sur la pharmacocinétique S- La warfarine avec l'administration concomitante avec le ritonavir n'est pratiquement pas notée. Réduction de la concentration R- la warfarine peut entraîner une diminution du degré d'anticoagulation, il est donc recommandé de surveiller les paramètres anticoagulants si warfarine est administré en concomitance avec le ritonavir lorsque ce dernier est utilisé comme agent antirétroviral ou comme activateur pharmacocinétique.
Anticonvulsivants
Carbamazépine	Le ritonavir inhibe l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome lorsqu'il est utilisé comme activateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral et, par conséquent, une augmentation de la concentration plasmatique de carbamazépine est attendue. Lorsque le ritonavir et la carbamazépine sont utilisés de manière concomitante, les effets thérapeutiques et indésirables doivent être étroitement surveillés.
Divalproex, lamotrigine, phénytoïne	Le ritonavir induit une oxydation par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome et la glucuronation lorsqu'il est utilisé comme activateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral et, par conséquent, la concentration d'anticonvulsivants dans le plasma sanguin devrait diminuer. Lorsque le ritonavir est utilisé avec ces médicaments, il est recommandé de surveiller attentivement leur concentration sérique ou leurs effets thérapeutiques. La phénytoïne peut réduire la concentration de ritonavir dans le sérum sanguin.
Antidépresseurs
Amitriptyline, fluoxétine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline	Le ritonavir peut inhiber l'isoenzyme du cytochrome CYP2ré6 lorsqu'il est utilisé comme un agent antirétroviral, et en conséquence devrait augmenter la concentration de désipramine, l'imipramine, l'amitriptyline, la nortriptyline, la fluoxétine, la paroxétine ou la sertraline. Avec l'utilisation simultanée de doses antirétrovirales de ritonavir avec ces médicaments, il est recommandé de surveiller attentivement leurs effets thérapeutiques et indésirables.
Desipramine	100, prise orale unique	500 toutes les 12 heures	↑145%	↑ 22%
	AUC et C_m_Oh Le 2-hydroxymétabolite a diminué respectivement de 15 et 67%. Il est recommandé de réduire la dose de désipramine en concomitance avec le ritonavir lorsque celui-ci est utilisé comme antirétroviral.
Trazodone	50, une fois	200 toutes les 12 heures	↑ 2,4 fois	↑ 34%
	Il y avait une augmentation de la fréquence des réactions indésirables associées au trazodone lorsqu'il était administré de façon concomitante avec le ritonavir lorsqu'il était utilisé comme agent antirétroviral ou comme activateur pharmacocinétique. Si trazodone est prescrit en concomitance avec le ritonavir, cette association doit être utilisée avec prudence, en affectant d'abord la plus faible dose efficace de trazodone et en contrôlant l'efficacité thérapeutique et la tolérabilité.
Remèdes pour traiter la goutte
Colchicine	Une augmentation de la concentration de colchicine en association avec le ritonavir est attendue. Cas mortels et mortels avec application simultanée de colchicine et de ritonavir (inhibiteur des isoenzymes du cytochrome) CYP3UNE4 et P-glycoprotéine) chez les patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique. L'utilisation combinée de la colchicine et du ritonavir est contre-indiquée. Pour plus d'informations, des instructions sur l'utilisation de la colchicine.
Antihistaminiques
Astémizole, terfénadine	L'application simultanée de ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration d'astémizole et de terfénadine dans le plasma sanguin et par conséquent c'est contre-indiqué.
Fexofénadine	Le ritonavir peut altérer le transport effexive de la fexofénadine induite par la P-glycoprotéine lorsqu'il est utilisé comme agent antirétroviral ou comme activateur pharmacocinétique, ce qui augmente la concentration de fexofénadine. Une augmentation de la concentration de fexofénadine peut diminuer avec le temps à mesure que l'induction se développe.
Loratadin	Le ritonavir inhibe l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE lorsqu'il est utilisé en tant qu'agent activateur pharmacocinétique ou en tant qu'agent antirétroviral, il en résulte une augmentation de la concentration de loratadine dans le plasma sanguin. Lorsque le ritonavir et la loratadine sont utilisés de manière concomitante, les effets thérapeutiques et indésirables doivent être étroitement surveillés.
Agents antimicrobiens
Acide fusidique	L'utilisation simultanée du ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration d'acide fusidique et de ritonavir dans le plasma c'est contre-indiqué.
Rifabutine¹ Métabolite 25-SUR-désacétyl rifabutine	150 par jour	500 toutes les 12 heures	↑ 4 fois ↑ 38 fois	↑ 2,5 fois ↑ 16 fois
	En raison de l'augmentation prononcée AUC rifabutine, utilisation simultanée de la rifabutine et du ritonavir en tant qu'agent antirétroviral c'est contre-indiqué. Une réduction de la dose de rifabutine à 150 mg 3 fois par semaine pour certains inhibiteurs de la protéase du VIH peut être indiquée, tandis que l'administration concomitante avec le ritonavir comme activateur pharmacocinétique. Vous devriez lire les instructions d'utilisation appropriées pour un inhibiteur de la protéase du VIH utilisé de manière concomitante. Veuillez lire les directives officielles pour le traitement de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH.
Rifampicine	Bien que rifampicine peut induire le métabolisme du ritonavir.des données limitées indiquent que, avec l'utilisation simultanée de fortes doses de ritonavir (600 mg deux fois par jour) avec la rifampicine, l'effet inducteur supplémentaire de la rifampicine (en plus de son propre effet ritonavir) est faible et peut ne pas avoir d'effet cliniquement significatif sur la concentration de ritonavir dans le traitement au ritonavir à forte dose. Influence du ritonavir sur rifampicine est inconnu.
Voriconazole	200 toutes les 12 heures	400 toutes les 12 heures	↓ 82%	↓ 66%
	200 toutes les 12 heures	100 toutes les 12 heures	↓ 39%	↓ 24%
	L'utilisation simultanée du ritonavir comme antirétroviral et du voriconazole contre-indiqué en raison d'une diminution de la concentration de voriconazole. L'utilisation simultanée du voriconazole et du ritonavir comme activateur pharmacocinétique devrait être évitée à moins que l'évaluation du rapport bénéfice / risque justifiant l'utilisation du voriconazole ne justifie l'utilisation du voriconazole.
Atovahon	Le ritonavir, lorsqu'il est utilisé comme activateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, induit une glucuronidation et, par conséquent, une diminution de la concentration d'atovahona dans le plasma sanguin est attendue. Il est recommandé de surveiller de près la concentration d'atovahona dans le sérum ou ses effets thérapeutiques en cas d'administration concomitante avec le ritonavir.
Bedakvilin	Des études sur l'interaction avec le ritonavir seul n'ont pas été menées. Dans l'étude de l'interaction d'une dose unique de Bedakville et de lopinavir / ritonavir dans des applications multiples AUC Bedakvilina a augmenté de 22%. Cette augmentation est probablement due à l'action du ritonavir, et un effet plus prononcé peut être observé avec leur application simultanée à long terme. En raison du risque d'effets indésirables associés à Bedakville, l'utilisation simultanée doit être évitée. Si le bénéfice l'emporte sur le risque, prescrire simultanément Bedakvilin avec le ritonavir est nécessaire avec prudence. Il est recommandé de surveiller l'électrocardiogramme plus fréquemment et de surveiller l'activité des transaminases (voir les instructions d'utilisation de Bedakville).
Clarithromycine 14-OH-métabolite de la clarithromycine	500 toutes les 12 heures	200 toutes les 8 heures	↑ 77% ↓ 100%	↑ 31% ↓ 99%
	En raison de l'étendue thérapeutique de la clarithromycine, il n'est pas nécessaire de réduire sa dose chez les patients ayant une fonction rénale normale. La clarithromycine à des doses supérieures à 1 g par jour ne doit pas être administrée de façon concomitante avec le ritonavir lorsqu'elle est utilisée comme agent antirétroviral ou comme activateur pharmacocinétique. Chez les patients insuffisants rénaux, une diminution de la dose de clarithromycine doit être envisagée: avec une clairance de la créatinine de 30 à 60 ml / min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 50%, avec une clairance de la créatinine <30 ml / min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75%.
Delamanid	Des études sur l'interaction avec le ritonavir seul n'ont pas été menées.Dans une étude d'interaction chez des volontaires sains, dans laquelle du dobamanide a été administré à la dose de 100 mg deux fois par jour et du lopinavir / ritonavir à une dose de 400/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours, il y avait une augmentation de l'exposition du métabolite Delamanide DM-6705 de 30%. En raison du risque d'allongement de l'intervalle QTc, associé à un métabolite DM-6705, Si l'application simultanée de delananide et de ritonavir est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller très souvent l'ECG tout au long de la période de traitement par delamanide (voir les instructions pour l'application de Delamanide).
Erythromycine, itraconazole	Le ritonavir, lorsqu'il est utilisé comme activateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, inhibe l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4, et en conséquence, une augmentation de la concentration d'érythromycine et d'itraconazole dans le plasma sanguin est attendue. Il est recommandé de surveiller de près les effets thérapeutiques et indésirables de l'érythromycine et de l'itraconazole lorsqu'ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir.
Kétoconazole	200 par jour	500 toutes les 12 heures	↑ 3,4 fois	↑ 55%
	Le ritonavir inhibe l'isoenzyme du métabolisme du kétoconazole médié par le cytochrome CUR3A. Compte tenu de l'incidence accrue d'effets indésirables gastro-intestinaux ou hépatiques, la nécessité de réduire la dose de kétoconazole administré en concomitance avec le ritonavir doit être envisagée en tant qu'agent antirétroviral. ou comme un activateur pharmacocinétique.
Sulfaméthoxazole / triméthoprime²	800/160, une fois que Correction des doses simultanées de ces	500 toutes les 12 heures	↓ 20% / ↑ 20%	↔
	La correction de la dose de sulfaméthoxazole / triméthoprime pendant la thérapie simultanée avec le ritonavir n'est habituellement pas requise.
Antipsychotiques / Neuroleptiques
Clozapine, pimozide	L'utilisation simultanée du ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration de clozapine ou de pimozide dans le plasma sanguin et donc c'est contre-indiqué.
L'halopéridol, risperidone, thioridazine	Le ritonavir peut inhiber l'isoenzyme du cytochrome CYP2ré6 lorsqu'il est utilisé comme agent antirétroviral, il en résulte une augmentation des concentrations d'halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Il est recommandé de surveiller étroitement les effets thérapeutiques et indésirables lorsque ces médicaments sont administrés simultanément avec des doses antirétrovirales de ritonavir.
Quétiapine	Il est prévu que, en raison de l'inhibition de l'isoenzyme cytochrome CYP3UNE Le ritonavir augmentera la concentration de quétiapine. L'administration simultanée du médicament Norvir® et de la quétiapine est contre-indiquée, car elle peut entraîner une augmentation de la toxicité associée à l'utilisation de la quétiapine.
β₂-adrenomimetic (à action prolongée)
Salmétérol	Le ritonavir inhibe l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4, et en conséquence, une augmentation marquée de la concentration de salmétérol dans le plasma sanguin est attendue. L'utilisation simultanée de ritonavir et de salmétérol n'est pas recommandée.
Blocs de canaux calciques "lents"
Amlodipine, diltiazem. nifédipine	Le ritonavir, lorsqu'il est utilisé comme activateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, inhibe l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4, et en conséquence, la concentration des inhibiteurs calciques dans le plasma sanguin devrait augmenter. Il est recommandé de surveiller attentivement les effets thérapeutiques et indésirables lorsque ces médicaments sont prescrits en concomitance avec le ritonavir.
Antagonistes de l'endothéline
Boszentan	L'utilisation simultanée de bosentan et de ritonavir peut augmenter la concentration maximale (C_m_Oh) dans l'état d'équilibre et l'ASC du bosentan.
Riotsiguat	La concentration sérique peut augmenter en raison de l'inhibition de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE et P-glycoprotéine par le ritonavir. L'utilisation commune de riotsiguata et de ritonavir n'est pas recommandée (voir les instructions pour l'utilisation de riotsiguata).
Dérivés d'alcaloïdes de l'ergot
Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine	L'application simultanée du ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration d'alcaloïdes de l'ergot dans le plasma sanguin et par conséquent c'est contre-indiqué.
Drogues affectant mole tube digestif
Cisapride	L'utilisation simultanée du ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration de cisapride dans le plasma sanguin et est donc contre-indiquée.
Inhibiteur de la protéase du VHC
Symeprevir	200 fois par jour	100 toutes les 12 heures	↑ 7,2 fois	↑ 4,7 fois
	Le ritonavir augmente la concentration de siméprévir dans le plasma sanguin en inhibant l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome. Il n'est pas recommandé d'appliquer simultanément le ritonavir et le siméprévir.
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
Atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine	On s'attend à ce que la concentration dans le plasma sanguin de ces inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, qui sont largement métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4, tel que lovastatine et simvastatine, tandis que l'administration concomitante avec le ritonavir comme agent antirétroviral ou comme activateur pharmacocinétique sera nettement augmentée. En raison du fait que l'augmentation des concentrations d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peut augmenter le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, une combinaison de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiqué. L'atorvastatine est moins métabolisée par l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE. Malgré le fait que l'élimination de la rosuvastatine ne dépend pas de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE, Une augmentation de l'exposition de la rosuvastatine avec une application simultanée avec le ritonavir est décrite. Le mécanisme de cette interaction n'est pas clair, mais peut être le résultat de l'inhibition du vecteur. En cas d'administration concomitante avec le ritonavir en tant qu'agent activateur pharmacocinétique ou en tant qu'agent antirétroviral, les doses efficaces les plus faibles d'atorvastatine ou de rosuvastatine doivent être utilisées. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépend pas de l'isoenzyme du cytochrome. CYP3UNE4. et leur interaction avec le ritonavir n'est pas attendue. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, il est recommandé pravastatine ou fluvastatine.
Contraceptifs hormonaux
Ethinylestradiol	50 mcg, une fois	500 toutes les 12 heures	↓ 40%	↓ 32%
	En raison de la diminution de la concentration d'éthinylestradiol, il convient d'utiliser des contraceptifs hormonaux ou des contraceptifs autres que des médicaments hormonaux, en utilisant des contraceptifs contenant des œstrogènes et du ritonavir en tant qu'agent antirétroviral ou en tant que renforçateur pharmacocinétique. Le ritonavir peut modifier le profil des saignements utérins et réduire l'efficacité des contraceptifs contenant de l'estradiol.
Médicaments immunosuppresseurs
La cyclosporine, tacrolimus, évérolimus	Le ritonavir, lorsqu'il est utilisé comme activateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, inhibe l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4, et par conséquent, une augmentation de la concentration de cyclosporine, de tacrolimus ou d'évérolimus dans le plasma sanguin est attendue. Il est recommandé que les effets thérapeutiques et indésirables soient étroitement surveillés lorsque ces médicaments sont administrés simultanément avec le ritonavir.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE-5)
Avanafil	50, une fois	600 toutes les 12 heures	↑ 13 fois	↑ 2,4 fois
	L'utilisation simultanée de l'avanafil avec le ritonavir c'est contre-indiqué.
Sildénafil	100, une fois	500 toutes les 12 heures	↑ 11 fois	↑ 4 fois
	L'utilisation simultanée du sildénafil pour le traitement du dysfonctionnement érectile avec le ritonavir lorsqu'il est utilisé comme agent antirétroviral ou comme activateur pharmacocinétique doit être utilisée avec prudence; La dose de sildénafil ne doit pas dépasser 25 mg toutes les 48 heures. L'utilisation simultanée de sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec le ritonavir c'est contre-indiqué.
Tadalafil	20, une fois	200 toutes les 12 heures	↑124%	↔
	Nommer simultanément tadalafil pour le traitement de la dysfonction érectile avec le ritonavir en tant qu'agent antirétroviral ou en tant qu'agent activateur pharmacocinétique, il convient d'administrer des doses réduites et prudentes (pas plus de 10 mg de tadalafil toutes les 72 heures) et de surveiller plus souvent les réactions indésirables. Si tadalafil Il est utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire en même temps que le ritonavir, il est nécessaire de se familiariser avec l'instruction sur l'utilisation du tadalafil.
Vardénafil	5, une fois	600 toutes les 12 heures	↑ 49 fois	↑ 13 fois
	L'utilisation simultanée du vardénafil avec le ritonavir c'est contre-indiqué.
Sédatif / hypnotiques
Clorazépate, le diazépam, l'estazolam, le flurazépam, midazolam pour l'administration orale et pour l'administration parentérale	L'utilisation simultanée du ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration de clozéra- tate, de diazépam, d'estazolam et de flurazépam dans le plasma sanguin, et par conséquent, c'est contre-indiqué. Le midazolam est largement métabolisé par l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4. L'utilisation simultanée avec Norvir® peut provoquer une augmentation significative de la concentration de cette benzodiazépine. Des études d'interaction médicamenteuse avec l'utilisation simultanée du médicament Norvir® avec des benzodiazépines n'ont pas été menées. Basé sur des données pour d'autres inhibiteurs de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4, la concentration de midazolam dans le plasma sanguin devrait être significativement plus élevée midazolam nommé sous la forme pour l'administration orale. Par conséquent, l'utilisation simultanée du médicament Norvir^® est contre-indiqué et la prudence s'impose lors de l'administration par voie parentérale de Norvir® et de midazolam. Les données concernant l'administration simultanée de midazolam pour administration parenterale avec d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH indiquent une augmentation possible de la concentration de midazolam. dans le plasma sanguin par 3-4 fois. Si Norvir® est administré en concomitance avec le midazolam pour administration par voie parentérale, il doit être administré à l'unité de soins intensifs ou dans des conditions similaires assurant un contrôle clinique et des soins médicaux appropriés en cas de dépression respiratoire et / ou de sédation prolongée. Envisager la possibilité de corriger la dose de midazolam. en particulier si midazolam est nommé à plusieurs reprises.
Triazolam	0,125, une fois que	200, 4 doses	↑> 20 fois	↑ 87%
	L'utilisation simultanée du ritonavir peut entraîner une augmentation de la concentration de triazolam dans le plasma sanguin et est donc contre-indiquée.
Péthidine Métabolite noréthypeidine	50, à l'intérieur une fois	500 toutes les 12 heures	↓ 62% ↑ 47%	↓ 59% ↑ 87%
	Utilisation de péthidine et de ritonavir contre-indiqué à la suite d'une augmentation de la concentration du métabolite, la noréthidine, qui exerce une activité anesthésique et stimulante du système nerveux central.Les concentrations accrues de neterpetidine peuvent augmenter le risque d'effets sur le SNC (par exemple, les crises).
Alprazolam	1, une fois	200 toutes les 12 heures, 2 jours	↑ 2,5 fois	↔
		500 toutes les 12 heures, 10 jours	↓ 12%	↓ 16%
	Le ritonavir après l'initiation de son administration inhibe le métabolisme de l'alprazolam. Après l'utilisation du ritonavir pendant 10 jours, aucun effet inhibiteur du ritonavir n'a été observé. Des précautions doivent être prises au cours des premiers jours alprazolam est administré de manière concomitante avec le ritonavir lorsqu'il est utilisé comme agent antirétroviral ou comme activateur pharmacocinétique, avant le développement de l'induction du métabolisme de l'alprazolam.
Buspirone	Le ritonavir, lorsqu'il est utilisé comme activateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, inhibe l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE, et en conséquence, une augmentation de la concentration de buspirone dans le plasma sanguin est attendue. Il est recommandé de surveiller de près les effets thérapeutiques et indésirables buspirone est administré en concomitance avec le ritonavir.
Somnifères
Zolpidem	5	200, 4 doses	↑ 28%	↑ 22%
	Zolpidem et ritonavir peut être utilisé simultanément avec une surveillance attentive de la sédation excessive possible.
Moyens pour le traitement de la dépendance à la nicotine
Bupropion	150	100 toutes les 12 heures	↓ 22%	↓ 21%
	150	600 toutes les 12 heures	↓ 66%	↓ 62%
	Le bupropion est principalement métabolisé par l'isoenzyme du cytochrome CYP2B6. Avec l'utilisation simultanée du bupropion avec des doses répétées de ritonavir, la concentration de bupropion devrait diminuer. On pense que ces effets reflètent l'induction du métabolisme du bupropion. Néanmoins, puisqu'il a également été montré que ritonavir inhibe l'isoenzyme du cytochrome CYP2B6 dans in vitro, ne pas dépasser la dose recommandée de bupropion. Contrairement à l'utilisation à long terme du ritonavir, il n'y avait pas d'interaction significative avec le bupropion après l'administration à court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 2 jours), indiquant une diminution possible des concentrations de bupropion plusieurs jours. après l'initiation de la thérapie simultanée avec le ritonavir.
Glucocorticostéroïdes
Propionate de fluticasone, vaporisateur nasal aqueux	200 mcg une fois par jour	100 toutes les 12 heures	↑ ~ 350 fois	↑ ~ 25 fois
	Des cas d'effets systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression de la fonction surrénale, ont été décrits (dans l'étude ci-dessus, la concentration de cortisol dans le plasma sanguin a diminué de 86%) chez les patients ritonavir et une forme par inhalation ou intranasale de propionate de fluticasone; Des effets similaires peuvent également être observés lorsque le ritonavir est administré avec d'autres glucocorticostéroïdes métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome. CYP3UNE, par exemple, le budésonide. En conséquence, l'administration simultanée de ritonavir lorsqu'il est utilisé comme agent antirétroviral ou comme activateur pharmacocinétique et ces glucocorticostéroïdes n'est pas recommandée à moins que le bénéfice potentiel du traitement ne dépasse le risque d'effets systémiques des glucocorticostéroïdes. Envisager la possibilité de réduire la dose de glucocorticostéroïdes en surveillant attentivement les effets locaux et systémiques ou en transférant le patient à un glucocorticostéroïde qui n'est pas un substrat de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4 (par exemple, béclométhasone). De plus, dans le cas de l'annulation des glucocorticostéroïdes, une réduction progressive de la dose sur une période plus longue peut être nécessaire.
Dexaméthasone	Le ritonavir, lorsqu'il est utilisé comme activateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, inhibe l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE, et en conséquence, une augmentation de la concentration de dexaméthasone dans le plasma sanguin est attendue. Il est recommandé de surveiller de près les effets thérapeutiques et indésirables dexaméthasone est administré en concomitance avec le ritonavir.
Prednisolone	20	200 toutes les 12 heures	↑ 28%	↑ 9%
	Il est recommandé de surveiller de près les effets thérapeutiques et indésirables prednisolone est administré en concomitance avec le ritonavir. AUC métabolite prednisolone a augmenté de 37 et 28% après 4 et 14 jours de traitement par le ritonavir, respectivement.
	N / A: Non déterminé. Basé sur la comparaison des groupes parallèles. Le sulfaméthoxazole a été utilisé de façon concomitante avec le triméthoprime.

Reçu rapports sur le développement d'effets indésirables du système cardiovasculaire et nerveux, tandis que l'administration concomitante de ritonavir avec disopyramide, mexilétine ou néfazadone. Il est impossible d'exclure la possibilité d'une interaction médicamenteuse.

En plus des interactions ci-dessus, il faut envisager la possibilité d'augmenter les effets thérapeutiques et toxiques dus au déplacement des médicaments concomitants avec les protéines, puisque ritonavir se lie en grande partie aux protéines.

L'utilisation du ritonavir comme activateur pharmacocinétique

Des informations importantes sur les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme activateur pharmacocinétique figurent également dans les instructions d'utilisation de l'inhibiteur de la protéase du VIH utilisé de manière concomitante.

Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes H_2-récepteurs

Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes H₂les récepteurs (par exemple, oméprazole ou ranitidine) peut réduire les concentrations d'inhibiteurs de la protéase du VIH utilisés de manière concomitante. Pour plus d'informations sur l'effet de l'utilisation simultanée de médicaments qui réduisent l'acidité du suc gastrique, vous devriez lire les instructions d'utilisation d'un inhibiteur de la protéase du VIH utilisé simultanément.

D'après des études sur l'interaction avec les inhibiteurs de protéase du VIH améliorés par le ritonavir (lopinavir / ritonavir, atazanavir), on peut dire que l'administration simultanée d'oméprazole ou de ranitidine n'affecte pas significativement l'efficacité du ritonavir lorsqu'il est utilisé comme activateur pharmacocinétique, malgré un léger changement d'exposition (environ 6-18%).

Instructions spéciales:

Le ritonavir ne guérit pas l'infection par le VIH-1 et le sida. Chez les patients recevant ritonavir ou tout autre traitement antirétroviral, infections opportunistes et autres complications de l'infection par le VIH-1 peuvent continuer à se développer.

Avec l'utilisation du ritonavir en association avec un traitement antirétroviral, une suppression efficace du virus a été prouvée, ce qui réduit considérablement le risque de transmission sexuelle du VIH, mais le risque de transmission du VIH ne peut être complètement exclu.

Les patients doivent se conformer aux mesures de sécurité appropriées pour prévenir la transmission du VIH.

Lorsque le ritonavir est administré en association avec d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, dans les cas où ritonavir est utilisé en tant qu'améliorateur pharmacocinétique autres inhibiteurs de la protéase HIV) Les informations contenues dans les instructions d'utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH appropriés doivent être prises en compte.

Les patients doivent être informés des événements indésirables les plus fréquents, tels que les troubles gastro-intestinaux modérés à sévères, les paresthésies, qui peuvent diminuer pendant le traitement.

Lorsque le ritonavir est utilisé comme agent antirétroviral ou un amplificateur pharmacocinétique

Patients souffrant de diarrhée chronique ou de malabsorption

Une surveillance supplémentaire est recommandée en cas de diarrhée. L'incidence relativement élevée de la diarrhée pendant le traitement par le ritonavir peut entraîner une diminution de l'absorption et une diminution de l'efficacité (en raison de la diminution de l'observance) du ritonavir ou d'autres médicaments concomitants. Des vomissements persistants et / ou des diarrhées associées à l'utilisation du ritonavir peuvent également entraîner une altération de la fonction rénale. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients ayant des antécédents de dysfonction rénale.

Hémophilie

Chez les patients atteints d'hémophilie de type A ou B traités par des inhibiteurs de la protéase du VIH, il y a eu des cas d'augmentation du saignement, y compris la formation spontanée d'hématomes cutanés et d'hémarthrose. Certains patients ont également reçu du facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas décrits, le traitement par des inhibiteurs de la protéase virale du VIH a été poursuivi ou repris. Il y a des allégations de relation causale, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été établi. Les patients atteints d'hémophilie devraient être informés de la possibilité d'un saignement accru.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Pendant le traitement antirétroviral, un gain de poids, une augmentation des taux de lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au mode de vie. Pour augmenter la concentration de lipides dans certains cas, il existe des preuves de l'impact de la thérapie, alors que la preuve d'une relation de prise de poids avec un traitement spécifique n'existe pas. Lorsque le suivi du niveau de lipides et de glucose dans le sang devrait être guidé par des lignes directrices élaborées pour le traitement de l'infection par le VIH. Les troubles du métabolisme des lipides doivent être ajustés en fonction des besoins cliniques.

Redistribution des graisses

Dans le contexte de la thérapie antirétrovirale, il y a une redistribution / accumulation de graisse avec dépôt dans les parties centrales du corps, dans le dos, le cou, l'apparition d'une bosse de bison, une réduction des dépôts graisseux sur le visage et les membres , l'élargissement des glandes mammaires et Cushingoid.Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces effets secondaires sont inconnus. Leur connexion avec la thérapie n'est pas établie.

Troubles du métabolisme des lipides

L'utilisation du ritonavir sous forme de monothérapie ou en association avec le saquinavir s'accompagne d'une augmentation significative des concentrations de triglycérides et de cholestérol. La détermination de la concentration en triglycérides et en cholestérol doit être effectuée avant le début du traitement et périodiquement pendant le traitement par le ritonavir.

Les troubles du métabolisme lipidique doivent être ajustés conformément aux recommandations cliniques.

Pancréatite

Les patients recevant un traitement au ritonavir ont présenté des cas de pancréatite, y compris deux cas d'hypertriglycéridémie. Plusieurs cas ont été rapportés avec un résultat fatal. Les patients au dernier stade du SIDA peuvent présenter un risque accru de développer une hypertriglycéridémie et une pancréatite.

Une pancréatite doit être suspectée lorsque des symptômes cliniques caractéristiques apparaissent (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des changements dans les tests de laboratoire (augmentation de l'activité de la lipase sérique ou de l'amylase). Les patients qui ont eu des symptômes et des signes similaires ont besoin d'un bilan de santé, et lors de la confirmation du diagnostic de pancréatite - l'abolition du ritonavir.

Syndrome d'immunodéficience

Le développement du syndrome de reconstitution immunitaire a été rapporté chez des patients infectés par le VIH qui ont reçu un traitement antirétroviral combiné, y compris ceux qui ont reçu Norvir®. Au cours de la phase initiale de la thérapie antirétrovirale combinée, lorsque la réponse immunitaire se produit, le patient peut développer une réponse inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (telles que les infections causées par Mycobacterium Avium, infection à cytomégalovirus, pneumonie causée par Pneumocystis jiroveci pneumonieou tuberculose), qui peuvent nécessiter un examen et un traitement plus approfondis.

Dans le contexte du développement du syndrome de reconstitution immunitaire, des maladies auto-immunes telles que la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré ont été observées, mais le moment de ces événements peut varier de manière significative et plusieurs mois après le début du traitement.

Il est nécessaire d'effectuer le traitement symptomatique de toutes les réactions inflammatoires.

Maladies du foie

Le ritonavir ne doit pas être administré aux patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Lors de la prescription d'un traitement antirétroviral combiné chez les patients atteints d'hépatite B ou C chronique, il y a un risque accru de développer des effets indésirables graves et potentiellement mortels du foie. Dans le cas d'une thérapie antivirale concomitante contre l'hépatite B ou C, il est nécessaire de lire les instructions d'utilisation des médicaments appropriés.

Les patients ayant des antécédents d'altération de la fonction hépatique, y compris l'hépatite chronique active, avec traitement antirétroviral combiné, peuvent présenter une incidence accrue d'anomalies de la fonction hépatique; ces patients doivent être surveillés attentivement conformément aux protocoles de traitement standard. Si ces patients développent des symptômes d'aggravation de la maladie hépatique, il faut envisager l'arrêt ou l'arrêt du traitement.

Maladies rénales

Étant donné que la clairance rénale du ritonavir est négligeable, la clairance générale ne devrait pas diminuer chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des cas d'insuffisance rénale, d'altération de la fonction rénale, d'augmentation de la créatininémie, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportés en concomitance avec le fumarate de ténofovir disoproxil en pratique clinique.

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients ayant un traitement antirétroviral combiné VIH et / ou à long terme, bien que l'étiologie de cette complication soit multifactorielle (facteurs de risque incluant glucocorticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle élevé). Si le patient ressent de la douleur au niveau des articulations, de la raideur, de la difficulté à bouger, il doit consulter un médecin.

Intervalle d'allongement PR

Dans le contexte de la prise de ritonavir chez certains patients, il y avait un allongement asymptomatique modéré de l'intervalle PR. Lorsque le ritonavir a été pris, de rares cas de blocus auriculo-ventriculaire de degré II et III ont été rapportés chez des patients atteints de cardiopathie organique et avec des troubles existants du système de conduction du cœur ou chez des patients prenant des médicaments prolongeant l'intervalle. PR (tel que vérapamil ou atazanavir). Chez ces patients ritonavir devrait être utilisé avec prudence.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques, notamment de l'urticaire, des éruptions cutanées, un bronchospasme et un œdème de Quincke, ont été décrites. Des cas rares d'anaphylaxie et de syndrome de Stevens-Johnson ont également été rapportés.

Lors du développement de réactions allergiques, il est nécessaire d'arrêter d'utiliser le médicament.

Diabète sucré / hyperglycémie

Des études post-enregistrement ont enregistré des cas de diabète sucré nouvellement développé, une pondération du diabète sucré existant et une hyperglycémie chez des patients infectés par le VIH recevant un traitement par un inhibiteur de la protéase du VIH. Certains patients avaient besoin de rendez-vous ou de correction d'une dose d'insuline ou de médicaments hypoglycémiants pour l'administration orale afin de traiter ces phénomènes. Dans certains cas, l'acidocétose diabétique s'est développée. Parfois, l'hyperglycémie persistait même après le retrait des inhibiteurs de la protéase du VIH. La relation causale entre ces phénomènes et le traitement par les inhibiteurs de la protéase du VIH n'a pas été établie. Lors de l'utilisation de lopinavir / ritonavir chez des patients atteints de diabète sucré, il est nécessaire de surveiller la concentration de glucose dans le sang.

Tests de laboratoire

La prise de ritonavir est accompagnée d'une modification de la concentration des triglycérides, du cholestérol, de l'acide urique, de l'activité de l'ALT, ACTE, GGT et KFK.Des tests de laboratoire appropriés doivent être effectués avant le début du traitement par le ritonavir et répétés à intervalle régulier pendant ou avec les signes cliniques ou les symptômes survenant pendant le traitement.

Interaction avec d'autres médicaments

L'utilisation du ritonavir comme agent antirétroviral

Les avertissements et précautions suivants doivent être pris en compte ritonavir est utilisé comme agent antirétroviral. Si ritonavir est utilisé comme un activateur pharmacocinétique à une dose de 100 mg et 200 mg, on ne peut pas supposer que les mises en garde et les précautions suivantes seront également appliquées. Quand ritonavir est utilisé comme un activateur pharmacocinétique, il est nécessaire de prendre pleinement en compte les avertissements et les précautions pour l'inhibiteur de la protéase du VIH approprié. Donc, vous devriez lire les instructions d'utilisation du médicament.

Inhibiteurs de la PDE-5

Une attention particulière doit être portée lors de la prescription de sildénafil ou de tadalafil pour le traitement de la dysfonction érectile chez les patients ritonavir. On s'attend à ce que l'utilisation simultanée du ritonavir avec ces médicaments augmente significativement leur concentration dans le plasma sanguin et puisse entraîner le développement de réactions indésirables, telles qu'une hypotension et une érection prolongée. L'utilisation simultanée d'avanafil ou de vardénafil avec Le ritonavir est contre-indiqué. L'utilisation simultanée du sildénafil et du ritonavir est contre-indiquée chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase simvastatine et lovastatine sont largement métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4, par conséquent, l'utilisation simultanée du ritonavir avec la simvastatine ou la lovastatine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. Il est également nécessaire de faire preuve de prudence et de réduire les doses tout en prescrivant simultanément le ritonavir avec l'atorvastatine, qui est moins métabolisée par l'isoenzyme cytochrome CYP3UNE4. Malgré le fait que l'élimination de la rosuvastatine ne dépend pas de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE, Une augmentation de l'exposition de la rosuvastatine avec une application simultanée avec le ritonavir est décrite. Le mécanisme de cette interaction n'est pas clair, mais peut être le résultat de l'inhibition du vecteur. En cas d'administration concomitante avec le ritonavir en tant qu'agent activateur pharmacocinétique ou en tant qu'agent antirétroviral, les plus petites doses possibles d'atorvastatine ou de rosuvastatine doivent être utilisées. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépend pas de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4, et leur interaction avec le ritonavir n'est pas attendue. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, il est recommandé pravastatine ou fluvastatine.

Colchicine

Parmi les patients qui ont pris la colchicine et puissants inhibiteurs de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE, tel que ritonavirdes cas d'interaction mortelle et mortelle de médicaments ont été identifiés. L'utilisation combinée de la colchicine et du ritonavir est contre-indiquée.

Digoxin

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de ritonavir à des patients recevant du ritonavir. digoxine, car on s'attend à ce que l'application simultanée de ritonavir et de digoxine entraîne une augmentation de la concentration de digoxine. L'augmentation de la concentration de digoxine peut diminuer avec le temps.

Les patients qui prennent déjà digoxine, sa dose doit être réduite de moitié au début du traitement par le ritonavir, et les patients doivent être surveillés plus attentivement que d'habitude, dans les semaines qui suivent l'apparition simultanée du ritonavir et de la digoxine.

Les patients qui prennent déjà ritonavir, digoxine devrait être introduit dans le régime de traitement plus progressivement que dans des conditions normales. La concentration de digoxine pendant cette période devrait être contrôlée plus intensément, si nécessaire, avec des ajustements de dose basés sur les données cliniques, électrocardiographiques et la concentration de digoxine dans le sang.

Ethinylestradiol

Utiliser une barrière ou d'autres contraceptifs autres que des médicaments hormonaux lors de l'utilisation du ritonavir à des doses thérapeutiques ou faibles, puisque ritonavir peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux et modifier le profil des saignements utérins lors d'une administration concomitante avec des contraceptifs contenant de l'estradiol.

Glucocorticostéroïdes

L'application simultanée du ritonavir et de la fluticasone ou d'autres glucocorticostéroïdes, métabolisés par le système isoenzymatique du cytochrome, n'est pas recommandée. CYP3UNE4, à moins que le bénéfice potentiel du traitement ne dépasse le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression de la fonction surrénalienne.

Trazodone

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de ritonavir à des patients recevant du ritonavir. trazodone. Trazodone est un substrat de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4, et on s'attend à ce que l'application simultanée du ritonavir entraîne une augmentation de la concentration de trazodone. À études d'interaction (avec une seule application) chez des volontaires sains des réactions indésirables comme des nausées, des étourdissements, une hypotension artérielle et des évanouissements.

Rivaroxaban

Il n'est pas recommandé d'appliquer ritonavir chez les patients recevant rivaroxaban, en raison d'un risque accru de saignement.

Rioctigua

L'utilisation conjointe n'est pas recommandée en raison de l'exposition accrue possible à riotsiguata.

Vorapaksar

L'utilisation conjointe n'est pas recommandée en raison de l'augmentation possible de l'impact du vorapaksar.

Bedakvilin

Les puissants inhibiteurs de l'isoenzyme du cytochrome CYP3UNE4, tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH, peuvent augmenter l'exposition de Bedakville, qui à son tour peut augmenter le risque d'événements indésirables associés à poorakwin. Ainsi, l'administration de Bedakville en association avec le ritonavir doit être évitée. Néanmoins, si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel, Bedakvilin avec le ritonavir est nécessaire avec prudence. Il est recommandé de surveiller l'électrocardiogramme plus fréquemment et de surveiller l'activité des transaminases (voir les instructions d'utilisation de Bedakville).

Delamanid

Application simultanée de Delamanide avec un puissant inhibiteur d'isoenzyme de cytochrome CYP3UNE (ritonavir) peut augmenter l'exposition du métabolite delamanide, ce qui peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc. Ainsi, si l'utilisation concomitante de Delamanide et de ritonavir est nécessaire, il est recommandé que l'ECG soit très souvent surveillé pendant toute la durée du traitement par Delamanide (voir les instructions d'utilisation pour Delamanide).

Ritonavir lorsqu'il est utilisé comme activateur pharmacocinétique

Les profils d'interaction avec les inhibiteurs de la protéase du VIH utilisés de manière concomitante avec une faible dose de ritonavir dépendent de l'inhibiteur de la protéase du VIH utilisé simultanément.

La description des mécanismes et des mécanismes possibles contribuant au profil d'interaction avec l'IP se trouve à la section «Interaction avec d'autres drogues». En outre, vous devriez lire les instructions pour utiliser l'IP approprié.

Saquinavir

Ne pas attribuer ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. Il a été démontré que des doses plus élevées de ritonavir sont associées à une incidence accrue de réactions indésirables. L'utilisation simultanée du saquinavir et du ritonavir a conduit au développement de réactions indésirables graves, principalement d'acidocétose diabétique et de troubles hépatiques, en particulier chez les patients souffrant déjà de maladies hépatiques.

En raison du risque d'hépatotoxicité sévère (se manifestant par une augmentation de l'activité des transaminases), le saquinavir / ritonavir ne doit pas être administré en même temps que la rifampicine.

Tipranavir

Il a été démontré que l'administration simultanée de tipranavir en association au ritonavir à la dose de 200 mg était accompagnée d'une hépatite accompagnée de manifestations cliniques et d'une décompensation hépatique à issue létale dans plusieurs cas. Des précautions particulières doivent être prises chez les patients atteints d'hépatite B ou C chronique concomitante, car ils présentent un risque accru d'effets hépatotoxiques de ces médicaments.

Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées avec le tipranavir, car cela pourrait nuire au profil d'efficacité de la combinaison.

Fosamprenavir

Le ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n'a pas été étudié avec l'utilisation simultanée du fosamprénavir dans les études cliniques. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut aggraver le profil de sécurité de l'association et n'est donc pas recommandée.

Atazanavir

L'utilisation simultanée d'atazanavir avec le ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été étudiée dans les études cliniques. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut aggraver le profil de tolérance de l'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, par conséquent, l'utilisation conjointe n'est pas recommandée. Si atazanavir avec le ritonavir appliqué simultanément avec l'éfavirenz, une dose de ritonavir peut être augmentée à 200 mg une fois par jour. Dans ce cas, une surveillance clinique attentive est nécessaire. Pour plus d'informations, voir les instructions d'utilisation de l'atazanavir.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Pendant la période de traitement, il faut prendre soin de conduire des véhicules et de se livrer à d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration et une vitesse accrues de réactions psychomotrices, car le médicament peut causer de la somnolence, des étourdissements et d'autres effets secondaires.

Des études sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes de contrôle n'ont pas été réalisées.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés, 100 mg.

Emballage:

Pour 30 ou 60 comprimés dans un flacon de polyéthylène haute densité avec un couvercle en polypropylène ou en polyéthylène, une feuille laminée et un film interne.

Une bouteille de 30 ou 60 comprimés ainsi que des instructions pour l'utilisation dans un emballage en carton; ou 3 bouteilles de 30 comprimés avec 3 instructions pour l'utilisation dans un emballage en carton.

Conditions de stockage:

Dans un endroit sec, à une température de 15 à 30 ° C. Conserver dans le flacon d'origine.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-001272

Date d'enregistrement:24.11.2011 / 19.02.2014

Date d'expiration:24.11.2016

Date d'annulation:2017-05-25

Le propriétaire du certificat d'inscription:EbbVi Ltd.EbbVi Ltd. Russie

Fabricant: & nbsp

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Allemagne

Représentation: & nbspEbbVi Ltd.EbbVi Ltd.Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp25.05.2017

Instructions illustrées

Instructions

Norvir® (Norvir®)