Les effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du ritonavir
Les médicaments qui augmentent l'activité CYP3UNE, tel que phénobarbital, carbamazépine, dexaméthasone, phénytoïne, rifampicine et rifabutine, conduisent à une augmentation de la clairance du ritonavir, à la suite de laquelle sa concentration dans le plasma sanguin diminue.
La rifampicine entraîne une diminution AUC et DEmOh ritonavir, tandis que clarithromycine et fluconazole augmenter les valeurs de ces paramètres, et didanosine et zidovudine ne les affecte pas. Fluoxétine améliore AUC ritonavir, mais n'affecte pas son DEmOh.
Fumer du tabac entraîne une diminution AUC ritonavir de 18%.
L'effet du ritonavir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Le ritonavir est un inhibiteur des isoenzymes CYP3UNE cytochrome P450, résultant en l'administration simultanée de ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE, il est possible d'augmenter leur concentration dans le plasma (plus de 3 fois). L'utilisation de ritonavir avec des médicaments, l'augmentation des concentrations dans le plasma peut conduire à des conditions potentiellement graves et / ou potentiellement mortelles est contre-indiquée. L'utilisation du ritonavir avec d'autres substrats d'isoenzymes CYP3UNE peut nécessiter un ajustement de la dose et une surveillance attentive des patients. Moins ritonavir inhibe l'isoenzyme CYP2ré6. Avec l'administration simultanée de ritonavir et de substrats d'isoenzyme CYP2ré6 il est possible d'augmenter la concentration de ce dernier dans le plasma (2 fois), ce qui peut nécessiter une correction de leur dose dans le sens de la diminution. Ritonavirest probablement un inducteur d'isoenzymes CYP3UNE, CYP1UNE2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2B6, ainsi qu'un certain nombre d'autres enzymes, y compris la glucuronosyltransférase, qui peuvent nécessiter une augmentation de la dose de préparations biotransformables sous l'action de cette enzyme, en raison d'une diminution de leur efficacité dans l'admission conjointe.
Il y a des rapports du développement des réactions défavorables des systèmes cardiovasculaires et nerveux avec l'utilisation simultanée de ritonavir avec disopyramide, mexiletine, nefazodone ou fluoxetine.
Alprazolam: diminue de façon statistiquement significative DEmOh l'alprazolam (16%) et son effet sédatif lorsqu'il est pris de façon concomitante avec le ritonavir. Il peut également y avoir des anomalies psychomotrices mineures.
Amprenavir: la concentration augmente.
Boszentan: la réception simultanée du ritonavir et du bosentan entraîne une augmentation significative du taux de bosentan. Chez les patients qui ont reçu ritonavir pendant au moins 10 jours, la dose initiale de bosentan est de 62,5 mg une fois par jour ou tous les deux jours, selon la tolérabilité individuelle. Les patients qui reçoivent Bosentan, il est nécessaire d'arrêter de le recevoir, au moins 36 heures avant le début du ritonavir.10 jours après le début du ritonavir, il est possible de reprendre le bosentan à une dose initiale de 62,5 mg une fois par jour ou tous les deux jours, selon tolérabilité individuelle.
Buspirone: principalement métabolisé avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4, par conséquent sa concentration peut être augmentée de manière significative, à la suite de laquelle il est recommandé de réduire la dose de buspirone sur la base de sa réception avec le ritonavir.
Warfarine: la concentration de warfarine peut changer lorsqu'elle est utilisée avec le ritonavir - il est recommandé de surveiller les caractéristiques de coagulation du sang.
Vinblastine, vincristine: Lorsqu'il est utilisé simultanément avec le ritonavir, les concentrations sériques de ces médicaments augmentent, ce qui potentialise une augmentation des effets indésirables associés.
Voriconazole: L'application simultanée du ritonavir à 400 mg toutes les 12 heures réduit AUC voriconazole à l'état d'équilibre en moyenne de 82%, ce qui réduit considérablement son efficacité, de sorte que l'utilisation conjointe de ces médicaments n'est pas recommandée.
Delavirdine: inhibiteur des médicaments métabolisés par l'isoenzyme SURDA4.
Augmente l'équilibre DEmOh et AUC ritonavir de 50% et 75%, respectivement, à la suite de laquelle une réduction de la dose de ritonavir est nécessaire. À son tour ritonavir n'affecte pas la pharmacocinétique de la delavirdine.
Désipramine: Le ritonavir augmente de 145% AUC désipramine, par conséquent, une réduction de la dose de désipramine doit être fournie chez les patients prenant ce médicament en association avec le ritonavir.
Didanosine: le ritonavir abaisse l'équilibre DEmOh et AUC didanosine de 16% et 13%, respectivement. Pour éviter toute incompatibilité, il est recommandé d'utiliser des médicaments avec un intervalle d'au moins 2,5 heures.
Digoxine: l'administration simultanée de ritonavir (300 mg toutes les 12 heures) et de digoxine entraîne une augmentation significative du taux de digoxine. Avec l'utilisation simultanée de la digoxine et du ritonavir, il faut faire preuve de prudence, avec une surveillance adéquate du taux de digoxine dans le plasma.
Les préparatifs Le millepertuis parfumé (Hypericum perforatum): ne doit pas être associé au ritonavir, car la concentration de ritonavir dans le plasma est diminuée en raison de l'induction de l'isoenzyme CYP3UNE4. En conséquence, l'efficacité thérapeutique est réduite et la résistance au ritonavir se développe.
Zidovudine: ritonavir réduit DEmOh et AUC zidovudine d'environ 27% et 25%, respectivement. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose de zidovudine en association avec le ritonavir.
Indinavir: Le ritonavir inhibe le métabolisme de l'indinavir, ce qui se produit avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE, et conduit à une augmentation de la concentration d'indinavir dans le plasma.
Le risque de néphrolithiase peut augmenter lorsque le ritonavir est associé à l'indinavir à des doses égales ou supérieures à 800 mg deux fois par jour. Il est nécessaire de maintenir une hydratation adéquate des patients et de surveiller leur état.
Kétoconazole: l'utilisation du ritonavir en association avec le kétoconazole (200 mg / jour) s'est traduite par une augmentation marquée des taux de kétoconazole dans le plasma: moyen AUC0-24 augmenté de 244% et DEmOh - de 55%. La demi-vie moyenne du kétoconazole a augmenté de 2,7 à 13,2 heures. Valeurs moyennes AUC0-24 et DEmOh le ritonavir a augmenté de 18% et de 10%, respectivement. Les doses de ritonavir n'ont pas besoin d'être corrigées avec l'admission simultanée avec le kétoconazole, alors que les doses de kétoconazole 200 mg / jour ou plus ne doivent pas être utilisées en association avec le ritonavir. Il est recommandé de réduire la dose de kétoconazole.
Clarithromycine: le métabolisme est significativement inhibé, entraînant DEmOh la clarithromycine est augmentée de 31%, Cmin - de 182%, AUC - de 77%. Presque complètement inhibé la formation de 14-hydroxyclarithromycin (le métabolite principal de clarithromycin).
En raison de l'étendue thérapeutique de la clarithromycine, il n'est pas nécessaire de réduire la dose chez les patients ayant une fonction rénale normale.La clairance de la créatinine (CC) de 30 à 60 ml / min de clarithromycine doit être réduite de 50% chez les patients insuffisants rénaux, avec une clairance de la créatinine <30 ml / min. La dose de clarithromycine doit être réduite de 75% . Les doses de clarithromycine> 1 g / jour ne doivent pas être administrées en association avec le ritonavir.
Méthadone: L'utilisation du ritonavir en association avec la méthadone a entraîné une diminution de la concentration de méthadone. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose de méthadone lorsqu'elle est utilisée en association avec le ritonavir.
Nelfinavir: l'interaction entre le ritonavir et le nelfinavir se produit probablement avec l'inhibition et l'induction du cytochrome P450. Simultanément à une augmentation significative de la concentration de M8 (principal métabolite actif du nelfinavir), la concentration de nelfinavir lui-même augmente dans une moindre mesure.
Préparations contraceptives pour administration orale ou sous forme de patch: L'utilisation du ritonavir en association avec des formes combinées d'éthinylestradiol pour l'administration orale a été exprimée par une diminution de la moyenne AUC l'éthinylestradiol de 32% et son DEmOh - de 40%. Des médicaments contraceptifs avec une concentration plus élevée d'éthinylestradiol devraient être utilisés ou d'autres méthodes de contraception devraient être utilisées.
Rifabutine: L'utilisation en association avec le ritonavir entraîne une augmentation multiple (4 à 35 fois) AUC et DEmOh la rifabutine et son métabolite actif, la 25-O-déacétyl-rifabutine, qui a des conséquences cliniques. Il est recommandé de réduire la dose de rifabutine d'au moins 3/4 de la dose quotidienne habituelle de 300 mg (c.-à-d. 150 mg tous les 2 jours ou 3 fois par semaine). Si nécessaire, une réduction supplémentaire de la dose est recommandée.
Saquinavir: les données d'études pharmacocinétiques chez des patients indiquent que son utilisation en association avec le ritonavir provoque une augmentation multiple de la concentration de saquinavir dans le sang (AUC, Une augmentation de 17 fois). L'association à long terme à des doses de plus de 400 mg deux fois par jour de chaque médicament s'est accompagnée d'une augmentation de la fréquence des effets indésirables. Ne pas attribuer saquinavir et ritonavir avec la rifampicine en raison du risque d'hépatotoxicité sévère lors de l'utilisation de ces trois médicaments en même temps.
Salmétérol: avec l'administration simultanée de salmétérol et de ritonavir, on observe une augmentation de la concentration de salmétérol. L'administration conjointe de ritonavir et de salmétérol n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'effets secondaires au salmétérol, y compris l'allongement de l'intervalle QT, palpitations et tachycardie.
Moyens pour le traitement de la dysfonction érectile
Sildénafil: il est recommandé d'utiliser la prudence sildénafil chez les patients prenant ritonavir. L'utilisation du sildénafil en association avec le ritonavir entraîne une augmentation significative (11 fois) AUC sildénafil dans le plasma, ce qui augmente le risque d'effets indésirables associés au sildénafil, tels que l'abaissement de la pression artérielle, l'évanouissement, la vision floue et des érections prolongées.
Tadalafil: Devrait être utilisé tadalafil avec prudence à doses réduites - pas plus de 10 mg toutes les 72 heures avec une surveillance accrue des effets indésirables.
Vardénafil: devrait utiliser vardénafil avec prudence à doses réduites - pas plus de 2,5 mg toutes les 72 heures avec une surveillance améliorée des événements indésirables.
Combinaison de sulfaméthoxazole / triméthoprime: L'utilisation du ritonavir en association avec le sulfaméthoxazole / triméthoprime a entraîné une réduction de 20% AUC sulfaméthoxazole et une augmentation de 20% AUC triméthoprime. La correction de la dose de sulfaméthoxazole / triméthoprime lorsqu'il est utilisé en association avec le ritonavir n'est habituellement pas nécessaire.
Théophylline: peut nécessiter une augmentation de la dose de théophylline, puisque l'utilisation en association avec le ritonavir AUC théophylline de 43%.
Trazodone: Dans le même temps, l'utilisation du ritonavir et du trazodone peut augmenter les concentrations de trazodone. On a observé des phénomènes indésirables tels que la nausée, le vertige, l'abaissement de la pression artérielle, l'évanouissement. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation simultanée de trazodone et de ritonavir, une réduction de la dose de trazodone peut être nécessaire.
Propionate de fluticasone: la prise de ritonavir et de propionate de fluticasone entraîne une augmentation de la concentration de propionate de fluticasone.
Acide fusidique: On suppose que l'utilisation du ritonavir en combinaison avec l'acide fusidique augmente la concentration de l'acide fusidique et du ritonavir, en tant qu'inhibiteur de la protéase dans le plasma.
Efavirenz: équilibre AUC l'éfavirenz a augmenté de 21%. Il y avait une augmentation connexe de 17% AUC ritonavir.
L'effet du ritonavir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments avec application simultanée
Le ritonavir entraîne une augmentation significative AUC (plus de 3 fois) des médicaments suivants: alfétanil, amlodipine, amiodarone, amprenavir, atazanavir, atorvastatine, bromocriptine, buspirone, vardénafil, vérapamil, darunavir, dexaméthasone, diltiazem, indinavir, isradipine, itraconazole, carbamazépine, kétoconazole, lidocaïne, lovastatine, loratadine, miconazole, néfazodone, nicardipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, nifédipine, rifabutine, saquinavir, sertraline, sildénafil, simvastatine, sirolimus, tadalafil, tacrolimus, tamoxifène, tipranavir, félodipine, fentanyl, fluticasone, acide fusidique, la quinine, ciclosporine, Everolimus, l'érythromycine.
Le ritonavir entraîne une augmentation modérée AUC (en 1,5-3 fois) préparations: amitriptyline, bupropion, venlafaxine, vinblastine, vincristine, halopéridol, hydrocodone, désipramine, dexfenfluramine, le diazépam, disopyramide, dronabinol, zolpidem, imipramine, clarithromycine, clomipramine, clonazépam, le clorazépate dipotassique, maprotiline, mexilétine, la méthamphétamine, métoprolol, nortriptyline, oxycodone, ondansetron, paclitaxel, paroxétine, le penbutolol, perphénazine, pindolol, prednisolone, le dextropropoxyphène, risperidone, thioridazine, trazodone, tramadol, trimipramine, fluoxétine, le flurazépam, chlorpromazine, l'estazolam, étoposide, éthosuximide.
Le ritonavir entraîne une augmentation ou une diminution modérée AUC préparations: glyburide, glimépride, glipizide, diclofénac, ibuprofène, indométhacine, ifosfamide, lansoprazole, losartan, oméprazole, piroxicam, proguanil, propranolol, le tolbutamide, flurbiprofène, cyclophosphamide.
Lorsqu'il est utilisé simultanément avec le ritonavir, une réduction AUC préparations: atovahon, hydromorphone, semiotria valproate, diphénoxylate, le kétoprofène, kétorolac, clozapine, le clofibrate, codéine, lamotrigine, lopéramide, lorazépam, la péthidine, la méthadone, métoclopramide, morphine, naproxène, oxazépam, propofol, le témazépam, Théophylline, phénytoïne, éthinylestradiol.