Bei gesunden Probanden wurden Studien zur Interaktion von Sildenafil mit anderen Arzneimitteln durchgeführt, mit Ausnahme der Fälle, die separat angegeben wurden. Diese Ergebnisse gelten für andere Gruppen von Patienten und Verabreichungsmethoden.
Die Wirkung anderer Medikamente auf die Pharmakokinetik von Sildenafil
Forschung im vitro
Der Metabolismus von Sildenafil erfolgt hauptsächlich unter der Wirkung von Cytochrom-P450-Isoenzymen: Isoenzym CYP3EIN4 (Hauptweg) und Isoenzym CYP2C9 (Nebenweg), deshalb können die Hemmstoffe dieser Isofermente die Klärfunktion sildenafil, und die Induktoren verringern -, ihre Klärfunktion zu vergrössern.
Forschung im vivo
In einer Studie an gesunden männlichen Probanden erfolgte die Anwendung des Bosentan Endothelin-Antagonisten, der ein moderater Induktor von Isoenzymen ist CYP3EIN4, CYP2C9 und vielleicht, CYP2C19, in einem Gleichgewichtszustand (125 mg zweimal täglich) führte zu einer Abnahme AUC und CmOh Sildenafil im Gleichgewichtszustand (80 mg 3 mal am Tag) um 62,6% bzw. 55,4%. Obwohl die gleichzeitige Anwendung von zwei Arzneimitteln nicht von klinisch signifikanten Veränderungen des Blutdrucks in der "liegenden" und "stehenden" Position begleitet war und von gesunden Freiwilligen gut vertragen wurde, Sildenafil zusammen mit Bosentan sollte mit Vorsicht verwendet werden. Die Verwendung von Ritonavir (500 mg zweimal täglich), ein HIV-Protease-Inhibitor und ein potenter Inhibitor des Isoenzyms CYP3EIN4, in Kombination mit Sildenafil (100 mg einmal) führte zu einem Anstieg von CmOh Sildenafil um 300% (4 mal) und AUC auf 1000% (in 11 mal). Nach 24 Stunden betrug die Konzentration von Sildenafil im Blutplasma etwa 200 ng / ml gegenüber 5 ng / ml für Sildenafil allein, was mit der Information über die ausgeprägte Wirkung von Ritonavir auf die Pharmakokinetik verschiedener Substrate von Cytochrom P450 übereinstimmt. Die gleichzeitige Anwendung des Medikaments Sildenafil-SZ mit Ritonavir ist kontraindiziert.
Gemeinsame Anwendung von Saquinavir (1200 mg 3-mal täglich), HIV-Proteasehemmer und Isoenzym CYP3EIN4, mit Sildenafil (100 mg einmal) führt zu einem Anstieg von CmOh Sildenafil um 140% und AUC um jeweils 210%. Sildenafil keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Saquinavir (siehe Abschnitt "Dosierung und Anwendung").
Die stärksten Hemmstoffe des Isoenzyms CYP3EIN4, sowie Ketoconazol und Itraconazol, kann eine ähnliche Wirkung wie Ritonavir haben. Mit einer einmaligen Einnahme von Sildenafil in einer Dosis von 100 mg vor dem Hintergrund der Therapie mit Erythromycin, das ein moderater Inhibitor des Isoenzyms ist CYP3EIN4, in einem Gleichgewichtszustand (500 mg zweimal täglich für 5 Tage), ein Anstieg AUC Sildenafil um 182% (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").
Solche Inhibitoren des Isoenzyms CYP3EIN4, wie ClarithromycinMöglicherweise haben Telithromycin und Nefazodon eine ähnliche Wirkung wie Ritonavir. Solche Inhibitoren des Isoenzyms CYP3EIN4, wie Saquinavir oder Erythromycin Kann erhöhen AUC in 7 mal. In dieser Hinsicht, bei gleichzeitiger Anwendung mit Sildenafil sollte die Dosis von Inhibitoren von Isoenzym einstellen CYP3EIN4 (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").
Bei gesunden männlichen Freiwilligen Azithromycin (500 mg / Tag für 3 Tage) hatte keine Wirkung auf AUC, VONmOh, TSmOh, die Eliminationsrate konstant oder T1 / 2 von Sildenafil und seine wichtigsten zirkulierenden Metaboliten.
Cimetidin (800 mg), ein Cytochrom-P450-Inhibitor und ein unspezifischer Isoenzym-Inhibitor CYP3EIN4, verursachte einen Anstieg der Konzentrationen von Sildenafil (50 mg) im Blutplasma gesunder Probanden um 56%. Eine einmalige Einnahme von Antazida (Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid) hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Sildenafil.
Die kombinierte Anwendung von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol 30 μg und Levonorgestrel 150 μg) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil.
Inhibitor-Inhibitoren CYP3EIN4 und & bgr; -Adrenobiocatoren
Es wurde festgestellt, dass bei Patienten mit PAH die Clearance von Sildenafil um etwa 30% reduziert wird, wenn gleichzeitig mit schwachen oder mittleren Inhibitoren des Isoenzyms gearbeitet wird CYP3EIN4 und um 34% bei gleichzeitiger Anwendung βadrenoblockers. AUC Sildenafil war bei seiner Anwendung in der Dosis von 80 Milligrammen dreimal pro Tag 5 Male höher, als wenn das Präparat in der Dosis in 20 Milligrammen 3 Male pro Tag vorgeschrieben wurde. In Studien der Wechselwirkung mit Inhibitoren von Isoenzym CYP3EIN4, sowie Saquinavir und Erythromycin (ausgenommen die stärksten Isoenzym-Inhibitoren) CYP3EIN4, sowie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) AUC Sildenafil in diesem Konzentrationsbereich erhöht.
Induktoren von Isoenzym CYP3EIN4
Die Clearance von Sildenafil nimmt bei gleichzeitiger Anwendung mit schwachen Isoenzyminduktoren etwa dreimal zu CYP3EIN4, Dies entspricht der Wirkung von Bosentan auf die Clearance von Sildenafil bei gesunden Probanden. Es wird erwartet, dass Sildenafil gleichzeitig mit starken Isoenzyminduktoren verwendet wird CYP3EIN4 wird zu einer signifikanten Abnahme der Konzentration von Sildenafil im Blutplasma führen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil (20 mg dreimal täglich) bei erwachsenen Patienten mit PAH und Bosentan in einer stabilen Dosis (62,5 - 125 mg zweimal täglich) wurde die gleiche Abnahme der Sildenafil-Exposition beobachtet wie bei gesunden Probanden.
Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil und Epoprostenol führt zu einer Abnahme des mittleren Drucks in der Lungenarterie (siehe Abschnitt "Pharmakodynamik").
Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Iloprost zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie wurde nicht durchgeführt. Daher sollte die Behandlung mit Sildenafil Cardio mit Vorsicht durchgeführt werden. Es kann notwendig sein, die Sildenafil-Dosis zu korrigieren.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil mit Ambrisent wurde eine leichte Erhöhung der maximalen Konzentration von Sildenafil im Blutplasma beobachtet, was nicht als klinisch signifikant angesehen wird.
Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit anderen PDE5-Inhibitoren mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde nicht untersucht, daher wird die Verwendung einer solchen Kombination nicht empfohlen.
Gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit starken Induktoren CYP3EIN4 (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskrautpräparate, Rifampicin) kann zu einer signifikanten Abnahme der Konzentration von Sildenafil im Blutplasma führen.
Grapefruitsaft, ein schwacher Hemmstoff CYP3EIN4, kann die Plasmakonzentrationen von Sildenafil moderat erhöhen.
Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Nicorandil ist kontraindiziert, da dies zu einem starken Blutdruckabfall führen kann.
Wirkung von Sildenafil auf die Pharmakokinetik anderer Medikamente
Forschung im vitro
Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor von Isoenzymen CYP1EIN2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3EIN4 Cytochrom P450 (ichVON50 > 150 μM). Das wird nicht erwartet Sildenafil wird eine Wirkung auf Verbindungen ausüben, die Substrate dieser Isoenzyme in klinisch signifikanten Konzentrationen sind.
Forschung im vivo
Sildenafil wirkt sich auf das System aus NEIN/ cGMP und erhöht die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten. Seine kombinierte Verwendung mit Donatoren von Stickstoffmonoxid oder Nitraten in jeglicher Form ist kontraindiziert.
Bei gleichzeitiger Gabe von α-Adrenoblocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) und Sildenafil (25 mg, 50 mg und 100 mg) bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie betrug die zusätzliche Senkung des systolischen / diastolischen Blutdrucks in Bauchlage 7/7 , 9/5 und 8/4 mm Hg, und in der stehenden Position - 6/6, 11/4 bzw. 4/5 mm Hg. Bei der Verschreibung von Sildenafil an Patienten, die DoxazosinEs wurden seltene Fälle von Entwicklung von orthostatischer Hypotonie, begleitet von Schwindel, aber nicht Ohnmacht bemerkt.
Die Anwendung von Sildenafil bei Patienten, die α-Adrenoblockers einnehmen, kann bei Patienten mit AD-Labilität zu klinisch signifikanter arterieller Hypotonie führen.
Bei der Untersuchung der Wechselwirkung von Sildenafil (100 mg) mit Amlodipin bei Patienten mit arterieller Hypertonie kam es zu einer zusätzlichen Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks in der Bauchlage um 8 mm Hg. und 7 mm Hg, jeweils. Eine ähnliche Abnahme des Blutdrucks wurde bei gesunden Probanden mit einem Sildenafil beobachtet.
Zeichen der Wechselwirkung von Sildenafil (50 mg) mit Tolbutamid (250 mg) oder Warfarin (40 mg), die durch Isoenzym metabolisiert werden CYP2C9, nicht gefunden.
Sildenafil (50 mg) verursachte keinen zusätzlichen Anstieg der Blutungszeit durch Acetylsalicylsäure (ASS) als Thrombozytenaggregationshemmer (150 mg).
Sildenafil (50 mg) erhöhte die blutdrucksenkende Wirkung von Ethanol bei gesunden Probanden bei einer maximalen Ethanolkonzentration von 80 mg / dL nicht.
Bei gesunden Freiwilligen Sildenafil in einem Gleichgewichtszustand (80 mg 3-mal pro Tag) verursachte einen Anstieg AUC und CmOh Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49,8% bzw. 42%.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan bei einer Anfangsdosis von 62,5 mg bis 125 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten mit PAH und Sildenafil in einer Dosis von 20 mg dreimal täglich, ein geringerer Anstieg AUC Bosentan im Vergleich zu gesunden Probanden erhalten Sildenafil in einer Dosis von 80 mg dreimal täglich.
Sildenafil in einer Einzeldosis von 100 mg hatte keinen Einfluss auf die Gleichgewichts-Pharmakokinetik der HIV-Proteaseinhibitoren Saquinavir und Ritonavir, die Substrate des Isoenzyms sind CYP3EIN4.
Sildenafil hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Konzentration von oralen Kontrazeptiva im Blutplasma (Ethinylestradiol 30 μg und Levonorgestrel 150 μg).
Gleichzeitigen Empfang von Unruhen mit PDE-5-Inhibitoren, einschließlich Sildenafil, ist kontraindiziert, tk. riotsiguat verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von PDE-5-Hemmern.
Gleichzeitige Einnahme von Sildenafila und unspezifischen PDE-Hemmern (Theophyllin und Dipyridamol) ist kontraindiziert.
Die gleichzeitige Verabreichung mit Acenocoumarol kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.
Die Kombination von Atorvastatin und Sildenafil zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie hat signifikante therapeutische Vorteile. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin reduziert die hypoxisch induzierte pulmonale Hypertonie. Die Wirkung auf das vaskuläre Remodeling und die Hypertrophie des rechten Ventrikels nimmt mit der kombinierten Verwendung von Medikamenten statt mit einer Monotherapie zu.