Advagraf - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Name Komponente	Menge, mg
Name Komponente	0,5 mg	1 mg	5 mg
Aktive Substanz:
Tacrolimus	0,50	1,00	5,0
(in Form von Tacrolimus-Monohydrat)	(0,51)	(1,02)	(5,1)
Hilfsstoffe:
Hypromellose	0,15	0,3	1,5
Ethylcellulose	0,15	0,3	1,5
Lactose-Monohydrat	53,64	107,28	536,4
Magnesiumstearat	0,55	1,1	5,5
*Zusammensetzung der Kapselhülle:*
Titandioxid (E 171)	0,366	0,716	1,308
Eisenoxid rotes Farbstoffoxid (E 172)	0,010	0,014	0,104
Gelatine	27,496	39,114	98,198
Natriumlaurylsulfat	Fußabdrücke	Fußabdrücke	Fußabdrücke
Zusammensetzung der Tinte für die Inschrift auf der Kapsel (Opacode S-1-15083):
Glasur Pharma 45% (Schellacklösung in Ethanol)			60,700%
Lecithin (Sojabohne)			0,480%
Simethicone			0,010%
Der Eisenfarbstoff Rotoxid (E 172)			20,000%
Giprolase			0,300%

Beschreibung:

Kapseln 0,5 mg:

Hartgelatinekapseln Nummer 5, auf der hellgelben Kapselkappe befindet sich eine rote Inschrift "0,5 mg", auf der orangenen Kapselhülle "647". Der Inhalt der Kapseln ist weißes Pulver.

Kapseln 1 mg:

Hartgelatinekapseln Nr. 4, auf dem weißen Deckel der Kapsel ist eine rote Aufschrift "1mg", auf dem orangefarbenen Kapselgehäuse -" 677 ".Der Inhalt der Kapseln ist weißes Pulver.

Kapseln 5 mg:

Hartgelatinekapseln mit einer Größe von 0, eine rote Inschrift "5 mg" ist auf der grau-roten Kappe der Kapsel markiert, auf dem orangefarbenen Kapselgehäuse - "687". Der Inhalt der Kapseln ist weißes Pulver.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Immunsuppressivum - Calcineurin-Inhibitor

Pharmakodynamik:

Auf molekularer Ebene sind die Effekte und die intrazelluläre Kumulation von Tacrolimus auf die Bindung an das zytosolische Protein (FKBP 12) zurückzuführen. Komplexes FKBP 12- Tacrolimus hemmt spezifisch und kompetitiv Calcineurin, indem es eine Calcium-abhängige Blockierung von T-Zell-Signalwegen bereitstellt und die Transkription einer diskreten Reihe von Lymphokin-Genen verhindert.

Tacrolimus ist ein hochaktives Immunsuppressivum. In Experimenten in vitro und in vivo Tacrolimus reduzierte deutlich die Bildung von zytotoxischen Lymphozyten, die eine Schlüsselrolle bei der Transplantatabstoßungsreaktion spielen. Tacrolimus hemmt die Bildung von Lymphokinen (Interleukin -2, -3, & ggr; -Interferon), T-Zell-Aktivierung, Interleukin-2-Rezeptor-Expression und T-Helfer-abhängige Proliferation von B-Zellen.

Pharmakokinetik:

Absorption

Es ist festgestellt, dass im menschlichen Körper Tacrolimus schnell im Magen-Darm-Trakt absorbiert. Advagraf® Kapseln mit verzögerter Freisetzung sind eine Dosierungsform, die eine langfristige Absorption von Tacrolimus im Gastrointestinaltrakt ermöglicht. Die durchschnittliche Zeit, um C zu erreichen_mOh ist etwa 2 Stunden. Die Absorption von Tacrolimus ist variabel (die Variabilität der Absorption bei erwachsenen Patienten 6-43%). Die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus bei Verabreichung in Form von Kapseln beträgt durchschnittlich 20-25%. Die Bioverfügbarkeit sowie die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Tacrolimus bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme sind reduziert. Die Art der Gallensekretion beeinflusst die Absorption des Arzneimittels nicht. Nach Erreichen der Gleichgewichtskonzentration von Tacrolimus mit Advagraf® besteht eine hohe Korrelation zwischen AUC und minimal (C₀) Konzentrationen von Tacrolimus im Blut.Daher Überwachung des Minimums (C₀) Konzentrationen von Tacrolimus im Blut können Sie die systemische Exposition des Medikaments beurteilen.

Verteilung und Beseitigung

Die Verteilung von Tacrolimus im menschlichen Körper nach intravenöser Verabreichung ist zweiphasig. Im systemischen Kreislauf Tacrolimus Es bindet gut an Erythrozyten.

Das Verhältnis von Tacrolimus-Konzentrationen in Vollblut und Plasma beträgt etwa 20: 1. Ein signifikanter Anteil von Plasma-Tacrolimus (> 98,8%) ist im plasmagebundenen Zustand (Serumalbumin, α-1-saures Glykoprotein) an Plasmaproteine gebunden.

Tacrolimus ist im Körper weit verbreitet. Das Steady-State-Verteilungsvolumen, unter Berücksichtigung der Plasmakonzentrationen, beträgt etwa 1300 Liter (bei gesunden Menschen). Der gleiche Index, berechnet auf Vollblut, beträgt durchschnittlich 47,6 Liter.

Tacrolimus ist eine Substanz mit geringer Clearance. Bei gesunden Menschen beträgt die durchschnittliche Gesamtclearance für Vollblutkonzentrationen 2,25 l / h. Bei erwachsenen Patienten nach einer Leber-, Nieren- und Herztransplantation betrugen die Clearance-Werte 4,1 Liter / Stunde, 6,7 Liter / Stunde bzw. 3,9 Liter / Stunde. Niedriger Hämatokrit und Hypoproteinämie tragen zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus bei und beschleunigen die Clearance von Tacrolimus. Corticosteroide, die bei der Transplantation verwendet werden, können auch die Intensität des Metabolismus erhöhen und die Clearance von Tacrolimus beschleunigen.

Die Halbwertszeit von Tacrolimus ist lang und variabel. Bei gesunden Menschen beträgt die durchschnittliche Halbwertszeit im Vollblut etwa 43 Stunden.

Metabolismus und Biotransformation

Tacrolimus wird aktiv in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP3EIN4. Metabolismus Tacrolimus fließt intensiv in die Darmwand. Mehrere Metaboliten von Tacrolimus wurden identifiziert. In Experimenten in vitro Es wurde gezeigt, dass nur einer der Metaboliten eine immunsuppressive Wirkung aufweist, die derjenigen von Tacrolimus nahe kommt. Andere Metaboliten waren durch schwache immunsuppressive Aktivität oder deren Fehlen gekennzeichnet. Im systemischen Kreislauf wurde nur einer der Metaboliten von Tacrolimus in geringen Konzentrationen nachgewiesen. Somit ist die pharmakologische Aktivität des Arzneimittels praktisch unabhängig von Metaboliten.

Ausscheidung

Nach intravenöser und oraler Verabreichung ¹⁴T-markierten Tacrolimus, der Hauptteil der Radioaktivität wurde in Fäkalien gefunden. Ungefähr 2% Radioaktivität wurde im Urin aufgezeichnet. In Urin und Fäkalien wurde etwa 1% Tacrolimus unverändert bestimmt. Folglich, Tacrolimus vor der Beseitigung fast vollständig metabolisiert: der Hauptweg der Beseitigung war Galle.

Indikationen:

Prävention und Behandlung der Abstoßung von Leberallotransplantat, Niere bei erwachsenen Patienten.

Behandlung der Allotransplantatabstoßung, resistent gegenüber Standardregimen der immunsuppressiven Therapie bei erwachsenen Patienten.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus, andere Makrolide oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Die Ergebnisse von präklinischen Studien und Studien am Menschen zeigen, dass das Medikament die Plazenta durchdringen kann. Es gibt Berichte über Frühgeburten (<37 Wochen) sowie Fälle von spontan aufgelöster Hyperkaliämie bei Neugeborenen (8 von 111 (7,2%) der Neugeborenen). Da die Sicherheit von Tacrolimus bei Schwangeren nicht ausreichend nachgewiesen ist, wird das Medikament während der Schwangerschaft nur in Abwesenheit einer sichereren Alternative und nur in den Fällen eingenommen, in denen die Vorteile der Behandlung das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigen.

Um mögliche unerwünschte Reaktionen zu identifizieren, wird Tacrolimus empfohlen, um den Zustand von Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft genommen haben, zu überwachen Tacrolimus (Achten Sie insbesondere auf die Nierenfunktion).

Stillzeit

Nach klinischer Erfahrung Tacrolimus dringt in die Muttermilch ein. Da es nicht möglich ist, die negativen Auswirkungen von Tacrolimus auf das Neugeborene auszuschließen, sollten Frauen, die Advagraf® einnehmen, vom Stillen absehen.

Dosierung und Verabreichung:

Advagraf® ist die orale Form von Tacrolimus zur einmal täglichen Verabreichung.

Die Therapie mit Advagraf® erfordert eine sorgfältige Überwachung durch qualifiziertes Personal und mit der notwendigen Ausrüstung. Dieses Medikament kann nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung mit einer immunsuppressiven Therapie bei Patienten mit transplantierten Organen haben.

Die unkontrollierte Übertragung von Patienten von einem Medikament Tacrolimus zu einem anderen (einschließlich der Übergang von herkömmlichen Kapseln zu verlängerten Kapseln) ist unsicher. Dies kann zur Abstoßung des Transplantats oder zu einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen führen, einschließlich einer Hypo- oder Hyperimmunsuppression aufgrund klinisch signifikanter Unterschiede in der Exposition von Tacrolimus. Der Patient sollte eine der Dosierungsformen von Tacrolimus in Übereinstimmung mit dem empfohlenen Dosierungsschema einnehmen. Die Änderung der Darreichungsform oder des Dosierungsschemas sollte nur unter Aufsicht eines Spezialisten auf dem Gebiet der Transplantation durchgeführt werden. Nach der Übertragung ist es notwendig, die Konzentration von Tacrolimus im Blut sorgfältig zu überwachen und die Dosis des Arzneimittels so anzupassen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus auf einem angemessenen Niveau gehalten wird.

Die nachstehend angegebenen Anfangsdosen sollten nur als Empfehlungen betrachtet werden.

In der ersten postoperativen Phase wird Advagraf® normalerweise in Kombination mit anderen Immunsuppressiva angewendet. Die Dosis kann abhängig vom Regime der immunsuppressiven Therapie variieren. Die Wahl der Dosis von Advagraf® sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung des Abstoßungsrisikos und der individuellen Arzneimitteltoleranz sowie auf der Überwachung des Tacrolimus-Blutspiegels basieren (siehe Abschnitt "Überwachung der therapeutischen Konzentration von Tacrolimus im Blut "unten).

Wenn klinische Anzeichen einer Abstoßung auftreten, sollte erwogen werden, das Immunsupplement-Therapieprogramm zu korrigieren. Bei stabilen Patienten, die von Prograf (zweimal tägliche Einnahme) auf Advagraf® (einmal tägliche Einnahme) mit einer Gesamttagesdosis von 1: 1 (mg: mg) übertragen wurden, erfolgte eine systemische Exposition von Tacrolimus (die Fläche unter dem pharmakokinetischen Transplantat) PFC₀_-₂₄) Bei der Einnahme von Advagraf® war es im Vergleich zum Prograph ca. 10% niedriger. Die Beziehung zwischen den Mindestwerten von Tacrolimus (C.₂₄) und die Systemexposition von Advagraf® war die gleiche wie bei der Anwendung des Programms. Beim Übergang (Umstellung) vom Programm auf Advagraf® sollten die Tacrolimus-Mindestspiegel sowohl vor der Umstellung von einem Medikament auf ein anderes als auch für die nächsten beiden gemessen werden Wochen. In diesem Fall sollte die Dosis von Advagraf® angepasst werden, um eine systemische Exposition von Tacrolimus ähnlich dem Programm zu erreichen.

Bei Patienten nach Nieren- und Lebertransplantation de novo PFC₀_-24 Tacrolimus am ersten Tag der Anwendung von Advagraf® war dementsprechend 30% und 50% niedriger im Vergleich zu äquivalenten Dosen des Prograph.

Am 4. Tag wurde die Systemexposition von Tacrolimus, geschätzt von C₀, in der Anwendung von Prograph und Advagraf® bei Patienten nach Leber-und Nierentransplantation war das gleiche. Um eine adäquate Exposition von Tacrolimus bei der Behandlung von Advagraf® innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Transplantation sicherzustellen, sollte eine regelmäßige und gründliche Überwachung des Minimums (C₀) Konzentration von Tacrolimus im Blut. Wie Tacrolimus - Eine Substanz mit geringer Clearance, um nach Korrektur der Advagraf-Dosis Gleichgewichtskonzentrationen zu erreichen, kann mehrere Tage dauern. Für Patienten, die das Medikament unmittelbar nach der Transplantation nicht oral einnehmen können, Tacrolimus kann intravenös (Programm 5 mg / ml, Infusionskonzentrat) in einer Dosis von etwa einem Fünftel der empfohlenen oralen Dosis für diese Indikation gegeben werden.

Art der Anwendung

Die orale Tagesdosis von Advagraf® wird morgens einmal täglich empfohlen. Die Verwendung von Advagraf®-Kapseln mit verzögerter Wirkung erfolgt unmittelbar nach der Entnahme aus dem Blister. Patienten sollten über das Vorhandensein eines Trocknungsmittels in der Verpackung (ein Beutel mit Kieselgel), der nicht zur Aufnahme vorgesehen ist, gewarnt werden. Kapseln werden empfohlen, mit einer Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser) abgewaschen zu werden. Um maximale Absorption zu erreichen, sollte Advagraf® auf nüchternen Magen eingenommen werden: 1 Stunde oder 2-3 Stunden nach dem Essen. Die vergessene Dosis sollte so schnell wie möglich, vorzugsweise am selben Tag, eingenommen werden. Nehmen Sie am nächsten Morgen keine doppelte Dosis ein.

Dauer der Droge

Um eine Abstoßung des Transplantats zu verhindern, muss der Zustand der Immunsuppression konstant aufrechterhalten werden; Daher ist die Dauer der Therapie nicht begrenzt.

Dosierungsempfehlungen

Nierentransplantation

Prävention der Transplantatabstoßung

Die orale Therapie mit Advagraf® sollte einmal täglich morgens mit einer täglichen Dosis von 0,20-0,30 mg / kg begonnen werden. Das Medikament sollte innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation eingenommen werden.

Lebertransplantation

Prävention der Transplantatabstoßung

Die orale Therapie mit Advagraf® sollte mit einer täglichen Dosis von 0,10-0,20 mg / kg einmal täglich morgens begonnen werden. Das Medikament sollte 12-18 Stunden nach der Transplantation eingenommen werden.

Dosisanpassung in der Zeit nach der Transplantation

Im Laufe der Zeit nach Nieren- oder Lebertransplantation ist die Dosis von Advagraf® normalerweise reduziert. In einigen Fällen ist es möglich, die begleitenden Immunosuppressiva aufzuheben, d. H. Den Übergang zur Monotherapie mit Advagraf®. Eine Verbesserung des Zustands des Patienten kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und eine zusätzliche Anpassung der Dosierungen von Advagraf® erfordern.

Behandlung der Transplantatabstoßung

Um die Transplantatabstoßung zu stoppen, werden die folgenden Ansätze empfohlen: Erhöhung der Dosis von Tacrolimus, Erhöhung der Kortikosteroidtherapie, kurze Kurse der mono- / polyklonalen Antikörpertherapie. Wenn Anzeichen für eine Toxizität von Tacrolimus (z. B. unerwünschte Reaktionen) vorliegen, müssen Sie möglicherweise die Dosis von Advagraf® reduzieren. Informationen zum Übergang von Ciclosporin zu Advagraf® finden Sie im Abschnitt "Umwandlung (Übergang) von Cyclosporin zu Advagraf®" . "

Nieren- und Lebertransplantation

Beim Wechsel von anderen Immunsuppressiva zu Advagraf® sollte die Behandlung mit den oralen Anfangsdosen beginnen, die in den Abschnitten "Verhinderung der Transplantatabstoßung" bei Nieren- und Lebertransplantationen beschrieben sind.

Herztransplantation

Beim Wechsel auf die Therapie mit Advagraf® bei erwachsenen Patienten beträgt die tägliche orale Anfangsdosis des Arzneimittels 0,15 mg / kg einmal täglich am Morgen.

Transplantation anderer Organe

Klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Advagraf® zur Behandlung von Patienten nach Transplantation von Lunge, Pankreas, Darm fehlen. aber Tacrolimus (Prograf) wird bei Patienten mit Lungentransplantationen in der anfänglichen oralen Dosis von 0,10-0,15 mg / kg / Tag, nach Pankreastransplantation in der anfänglichen oralen Dosis von 0,2 mg / kg / Tag, nach intestinaler Transplantation in der oralen Anfangsdosis 0,3 verwendet mg / kg / Tag.

Umwandlung (Übergang) von Cyclosporin zu Advagraf®

Beim Wechsel von Ciclosporin zu Advagraf® ist Vorsicht geboten. Die Behandlung mit Advagraf® wird empfohlen, nachdem die Konzentrationen von Cyclosporin im Blut bestimmt und der klinische Zustand des Patienten beurteilt wurde. Die Umstellung sollte verschoben werden, wenn erhöhte Konzentrationen von Cyclosporin im Blut vorhanden sind. In der Praxis beginnt die Tacrolimustherapie 12-24 Stunden nach Absetzen von Cyclosporin. Nach dem Übergang wird empfohlen, die Spiegel von Cyclosporin im Blut zu kontrollieren, da es möglich ist, die Clearance von Cyclosporin zu verlangsamen.

Konvertierung (Übergang) vom Programm zu Advagraf®

Wenn Patienten nach zweimal täglicher Allotransplantat-Einnahme von Progra an Advagraf® einmal täglich übertragen werden müssen, sollte das Verhältnis der täglichen Dosen während des Übergangs 1: 1 (mg: mg) betragen. Advagraf® wird morgens empfohlen. Nach dem Wechsel zu Advagraf® muss das Minimum überwacht werden (C₀) Konzentration von Tacrolimus im Blut und Anpassung der Dosis des Arzneimittels, um die systemische Exposition von Tacrolimus auf dem gleichen Niveau zu halten.

Dosisanpassung in ausgewählten Patientenkategorien

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung minimal zu halten (C₀) Konzentrationen von Tacrolimus im Blut innerhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs, kann eine Dosisreduktion von Advagraf® erforderlich sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da die Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Tacrolimus nicht beeinflusst, müssen die Dosen nicht angepasst werden. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (einschließlich der Bestimmung der Serum-Kreatinin-Konzentration, der Berechnung der Kreatinin-Clearance und der Kontrolle über die freigesetzte Urinmenge).

Rennen

Bei schwarzen Patienten, um ein ähnliches Minimum zu erreichen (C₀) Konzentrationen von Tacrolimus im Blut können höhere Dosen des Arzneimittels erfordern als bei Patienten der weißen Rasse.

Fußboden

Informationen, dass Männer und Frauen unterschiedliche Dosen des Medikaments benötigen, um ein gleiches Minimum zu erreichen (C₀) Tacrolimus-Konzentrationen im Blut fehlen.

Ältere Patienten

Informationen, dass ältere Patienten spezielle Advagraf®-Dosen benötigen, sind nicht verfügbar.

Empfehlungen zur Überwachung der therapeutischen Konzentration von Tacrolimus im Blut

Die Dosisauswahl sollte auf einer klinischen Beurteilung der individuellen Risikoabstoßung und Verträglichkeit des Arzneimittels sowie auf der Überwachung des therapeutischen Spiegels von Tacrolimus im Blut beruhen.

Um die optimale Dosis zu bestimmen, werden verschiedene Methoden verwendet, um die Konzentration von Tacrolimus im Vollblut zu bestimmen. Der Vergleich der in der Literatur veröffentlichten Überwachungsergebnisse mit den Überwachungsergebnissen in einer separaten Klinik sollte unter Berücksichtigung der Methode zur Bestimmung der Konzentration von Blut-Tacrolimus erfolgen. In der modernen klinischen Praxis werden Tacrolimusspiegel im Blut hauptsächlich mittels Immunoassay-Verfahren kontrolliert. Korrelation zwischen dem Minimum (C₀, VON₂₄) Konzentrationen und Systembelastung (AUC₀_-₂₄) Tacrolimus im Blut unter Verwendung der beiden Medikamente, Advagraf® und Prograf, ist das gleiche.

In der Zeit nach der Transplantation, sorgfältige Überwachung der minimalen (C₀, VON₂₄) Konzentrationen von Tacrolimus im Blut. Die Mindestkonzentrationen von Advagraf® im Blut sollten ungefähr 24 Stunden nach der Einnahme des Medikaments bestimmt werden, bevor die nächste Dosis eingenommen wird. In den ersten zwei Wochen nach der Transplantation wird eine häufigere Überwachung der Mindestkonzentration empfohlen, dann wird eine regelmäßige Überwachung während der Erhaltungsphase durchgeführt. Das therapeutische Niveau von Tacrolimus im Blut sollte nach dem Wechsel vom Programm zu Advagraf® sorgfältig überwacht werden die Dosierung der Medikamente, Änderung des Therapieplans der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu Veränderungen der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut führen können (siehe "Umwandlung (Übergang) von Cyclosporin zu Advagraf®") Programm zu Advagraf® "und" Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittelprodukten ". Die Häufigkeit der Überwachung des Arzneimittelspiegels in Krokken Da Advagraf® ein Präparat mit geringer Clearance ist, kann es mehrere Tage dauern, bis die Gleichgewichtskonzentrationen von Tacrolimus in der Droge erreicht sind Blut nach Korrektur der Dosis von Advagraf®.

Nach klinischen Studien übersteigt die Behandlung mit therapeutischen Tacrolimusspiegeln im Blut in den meisten Fällen nicht mehr als 20 ng / ml. Bei der Interpretation der therapeutischen Konzentration von Tacrolimus im Blut muss der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt werden.

Nach den verfügbaren Daten, in der ersten post-Transplantationsphase bei Patienten nach Lebertransplantation, liegt die therapeutische Höhe des Medikaments im Blut im Bereich von 5-20 ng / ml und nach Nieren- oder Herztransplantation - 10-20 ng / ml. Während einer immunsuppressiven Therapie bei Patienten nach einer Leber-, Nieren- oder Herztransplantation liegen die Arzneimittelkonzentrationen im Blut üblicherweise im Bereich von 5-15 ng / ml.

Nebenwirkungen:

In Verbindung mit den Eigenschaften der Grunderkrankung und einer großen Anzahl von Arzneimitteln, die gleichzeitig nach der Transplantation verwendet werden, ist es schwierig, das Profil unerwünschter Phänomene von Immunsuppressiva genau zu bestimmen. Viele der unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse sind reversibel und / oder verringern sich mit einer reduzierten Dosis.

Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Phänomene in absteigender Reihenfolge der Schwerkraft dargestellt.

Nach Organen und Systemen klassifizierte Nebenwirkungen sind in der Reihenfolge abnehmender Nachweishäufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (von ≥ 1/100 bis <1/10), selten (von ≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (von ≥ 1/10 000 bis <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), unbekannt (um festzustellen, mit welcher Häufigkeit die Daten nicht ausreichen).

Ein Herz

häufig: ischämische Koronarstörungen, Tachykardie;

selten: ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien, ventrikuläre Hypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Herzklopfen, abnormale EKG-Parameter, unregelmäßiger Herzschlag und Puls und Rhythmus;

selten: Perikarderguss;

sehr selten: anomale Indikatoren des Echokardiogramms.

Blut und Lymphsystem

häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose;

selten: Koagulopathie, Anomalien im Koagulogramm, Panzytopenie, Neutropenie;

selten: thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie.

Nervöses System

sehr häufig: Zittern, Kopfschmerzen;

häufig: epileptoide Anfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindel, Schreibschwierigkeiten, Störungen des Nervensystems;

selten: Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und zerebrale Durchblutungsstörungen, Lähmungen und Paresen, Enzephalopathie, Sprech- und Artikulationsstörungen, Amnesie;

selten: erhöhter Muskeltonus;

sehr selten: Myasthenia gravis.

Sichtkörper

häufig: verschwommene Sicht, Photophobie, Augenkrankheiten;

selten: Katarakt selten: Blindheit.

Das Organ des Hörens und des Gleichgewichts

häufig: Lärm (Klingeln) in den Ohren;

selten: Hörverlust;

selten: neurosensorische Taubheit;

sehr selten: Schwerhörigkeit.

Atmungssystem und Mediastinum

häufig: Kurzatmigkeit, Lungenparenchymstörungen, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, verstopfte Nase, Rhinitis;

selten: Atemversagen, Atemwegserkrankungen, Asthma;

selten: akutes Atemnotsyndrom.

Gastrointestinale Störungen

sehr häufig: Durchfall, Übelkeit;

häufig: entzündliche Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, gastrointestinale Ulcera und Perforationen, gastrointestinale Blutungen, Stomatitis und Ulzeration der Mundschleimhaut, Aszites, Erbrechen, Magen-Darm- und Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Blähungen, Blähungen und Schwellungen im Abdomen, lose Stuhl, Symptome von Störungen des Gastrointestinaltrakts;

selten: paralytischer Darmverschluss (paralytischer Ileus), Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhter Amylase-Spiegel im Blut, gastroösophageale Refluxkrankheit, gestörte Magenevakuierungsfunktion;

selten: Subileus, Pankreaspseudozysten.

Niere und Urin Wege

sehr häufig: eingeschränkte Nierenfunktion;

häufig: Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Oligurie, akute tubuläre Nekrose, toxische Nephropathie, Harnsyndrom, Blasen- und Harnröhrenbeschwerden;

selten: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom;

sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.

Haut und Unterhautgewebe

häufig: Juckreiz, Hautausschlag, Alopezie, Akne, Hyperhidrosis;

selten: Dermatitis, Photosensibilisierung;

selten: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom);

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Muskel-Skelett-System und Bindegewebe

häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen;

selten: Gelenkerkrankungen.

Hormonsystem

selten: Hirsutismus.

Stoffwechsel und Ernährung

sehr häufig: Hyperglykämie, Diabetes, Hyperkaliämie;

häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypervolämie, Hyperurikämie, verminderter Appetit, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Elektrolytstörungen;

selten: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie.

Das Immunsystem (Infektion und Invasion)

Vor dem Hintergrund der Tacrolimus-Therapie sowie anderer Immunsuppressiva steigt das Risiko für lokale und generalisierte Infektionskrankheiten (viral, bakteriell, pilzartig, protozoal). Der Verlauf früher diagnostizierter Infektionskrankheiten kann sich verschlechtern. Fälle von Nephropathie im Zusammenhang mit BV-Virus sowie progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) assoziiert mit JC-Virus wurden vor dem Hintergrund einer immunsuppressiven Therapie, einschließlich der Therapie mit Advagraf, beobachtet.

Verletzungen, Vergiftungen, Komplikationen von Verfahren

häufig: primäre Dysfunktion des Transplantats.

Gutartige, bösartige und nicht identifizierte Neoplasmen

Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, haben ein höheres Risiko für maligne Tumoren. Wenn Tacrolimus verwendet wurde, traten sowohl gutartige als auch bösartige Neoplasmen auf, einschließlich des Epstein-Barr-Virus (EBV) - assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hautkrebs.

Gefäßsystem

sehr häufig: Bluthochdruck;

häufig: Blutungen, thromboembolische und ischämische Komplikationen, Verletzung der peripheren Zirkulation, arterielle Hypotonie;

selten: Herzinfarkt, tiefe Venenthrombose der Extremitäten, Schock.

Allgemeine Störungen und Komplikationen

häufig: Asthenie, fieberhafte Zustände, Schwellungen, Schmerzen und Unwohlsein, erhöhte alkalische Phosphatase-Spiegel im Blut, erhöhtes Körpergewicht, beeinträchtigte Wahrnehmung der Körpertemperatur;

atypisch: Multiorganinsuffizienz, grippeähnliches Syndrom, gestörte Wahrnehmung der Temperatur der Umgebung, Gefühl der Quetschung in der Brust, Angstgefühl, Verschlechterung des Wohlbefindens, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, Gewichtsverlust;

selten: Durst, Verlust des Gleichgewichts (Fall), Gefühl der Steifheit in der Brust, Schwierigkeiten beim Bewegen;

sehr selten: eine Zunahme der Masse des Fettgewebes.

Immunsystem (allergische Reaktionen)

Bei Patienten, die nahmen Tacrolimusallergische und anaphylaktische Reaktionen wurden beobachtet.

Leber und Gallenwege

häufig: erhöhte Leberenzyme, Leberfunktionsstörungen, Cholestase und Gelbsucht, Schädigung der Leberzellen und Hepatitis, Cholangitis;

selten: Thrombose der Leberarterie, obliterierende Endophlebitis der Lebervenen;

sehr selten: Leberversagen, Stenose des Gallengangs.

Fortpflanzungssystem und Milchdrüsen

selten: Dysmenorrhoe und Uterusblutungen

Fruchtbarkeit

Die negative Wirkung von Tacrolimus auf die männliche Fertilität, ausgedrückt in einer Abnahme der Anzahl und Beweglichkeit von Spermatozoen, wurde bei Ratten gefunden.

Mentale Sphäre

sehr oft: Schlaflosigkeit;

oft: Angst, Verwirrung und Orientierungslosigkeit, Depression, depressive Stimmung, emotionale Störungen, Albträume, Halluzinationen, psychische Störungen;

selten: psychotische Störungen.

Überdosis:

Informationen zur Überdosierung sind begrenzt. Bei Patienten, die diese Behandlung einnahmen, wurden mehrere Episoden versehentlicher Überdosierungen berichtet Tacrolimus. Die Symptome umfassten Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Infektion, Urtikaria, Lethargie, erhöhten Stickstoff, Harnstoff im Blut, Serum-Kreatinin und Alanin-Aminotransferase.

Gegenwärtig gibt es keine Gegenmittel gegen Tacrolimus. Im Falle einer Überdosierung sollten Standardmaßnahmen und symptomatische Behandlung durchgeführt werden.

Angesichts des hohen Molekulargewichts von Tacrolimus, der geringen Löslichkeit in Wasser und der ausgeprägten Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine ist die Dialyse unwirksam. Bei einzelnen Patienten mit sehr hohen Konzentrationen von Tacrolimus im Blut war eine Hämofiltration oder Diafiltration wirksam. In Fällen einer oralen Überdosierung kann eine Magenspülung und / oder die Verwendung von Adsorptionsmitteln (z. B. Aktivkohle) wirksam sein, wenn diese Maßnahmen kurz nach Einnahme des Arzneimittels ergriffen werden.

Interaktion:

Metabolische Wechselwirkungen

Nach oraler Verabreichung Tacrolimus wird im intestinalen Cytochromsystem metabolisiert CYP3EIN4. Gleichzeitige Aufnahme von Arzneimitteln oder Heilkräutern mit nachgewiesener hemmender oder induzierender Wirkung auf CYP3EIN4 kann die Konzentration von Tacrolimus im Blut jeweils erhöhen oder erniedrigen. Um eine adäquate und konstante Exposition von Tacrolimus zu erhalten, wird daher empfohlen, die Konzentration von Tacrolimus im Blut zu überwachen und, falls erforderlich, die Dosis von Advagraf® anzupassen.

Inhibitoren des Metabolismus

Aufgrund der klinischen Erfahrung kann die Konzentration von Tacrolimus im Blut die folgenden Medikamente signifikant erhöhen: Antimykotika (Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol), Makrolidantibiotika (Erythromycin), HIV-Proteaseinhibitoren (Ritonavir). Wenn Sie diese Arzneimittel mit Tacrolimus verschreiben, müssen Sie möglicherweise die Dosis von Advagraf® reduzieren.

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass eine Zunahme von Tacrolimus im Blut in erster Linie eine Folge einer Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit des Arzneimittels ist, die durch die Hemmung des intestinalen Metabolismus von Tacrolimus verursacht wird. Die Suppression des Leberstoffwechsels von Tacrolimus spielt eine untergeordnete Rolle.

Eine weniger ausgeprägte Arzneimittelwechselwirkung wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol und Nefazodon beobachtet.

In Studien in vitro Es wurde gezeigt, dass die folgenden Substanzen potentielle Inhibitoren des Tacrolimus-Metabolismus sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, LidocainMephenytoin, Miconazol, MidazolamNilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen, (Triacetyl) Oleandomycin.

Es wird auch empfohlen, Grapefruitsaft in Verbindung mit der Möglichkeit zu vermeiden, den Tacrolimusspiegel im Blut zu erhöhen.

Lansoprazol und Ciclosporin kann möglicherweise den CYP3A4-vermittelten Metabolismus von Tacrolimus inhibieren und seine Konzentration im Blut erhöhen.

Induktoren Stoffwechsel

Basierend auf klinischer Erfahrung wurde festgestellt, dass die Konzentration von Tacrolimus im Blut die folgenden Medikamente signifikant reduzieren kann: Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum). Wenn diese Arzneimittel mit Tacrolimus verschrieben werden, kann eine Erhöhung der Dosis von Advagraf® erforderlich sein.

Klinisch signifikante Wechselwirkungen wurden mit Phenobarbital beobachtet.

Kortikosteroide in Erhaltungsdosen reduzieren üblicherweise die Konzentration von Tacrolimus im Blut.

Hohe Dosen von Prednisolon oder Methylprednisolon zur Behandlung von akuten Abstoßungsreaktionen können den Tacrolimus-Spiegel im Blut erhöhen oder verringern.

Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid kann die Konzentration von Tacrolimus im Blut reduzieren.

Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Drogen

Tacrolimus hemmt CYP3EIN4 und bei gleichzeitiger Aufnahme können die im System verstoffwechselten Medikamente beeinflussen CYP3EIN4.

Die Halbwertszeit von Cyclosporin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tacrolimus steigt. Synergistische / additive nephrotoxische Effekte können ebenfalls auftreten. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen, und bei der Ernennung von Tacrolimus bei Patienten, die zuvor eingenommen haben Ciclosporin, es muss aufgepasst werden.

Tacrolimus erhöht den Phenytoinspiegel im Blut.

Wie Tacrolimus kann die Clearance von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren, ist es wichtig, vorsichtig zu sein bei der Auswahl von Kontrazeptiva.

Daten zur Interaktion von Tacrolimus mit Statinen sind begrenzt. Klinische Beobachtungen lassen den Schluss zu, dass sich die gleichzeitige Aufnahme von Statinen mit Tacrolimus-Pharmakokinetik nicht ändert.

Experimentelle Studien an Tieren haben gezeigt, dass Tacrolimus Kann die Clearance reduzieren und die Halbwertszeit von Phenobarbital und Antipyrin erhöhen.

Andere mögliche Wechselwirkungen, die die systemische Exposition von Tacrolimus erhöhen

Prokinetische Mittel (MetoclopramidCisaprid). Cimetidin. Hydroxyd von Magnesium und Aluminium.

Andere mögliche unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die Nephro- oder Neurotoxizität aufweisen (z. B. Aminoglykoside, Inhibitoren von Gyrase, VancomycinCotrimoxazol, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, Ganciclovir, Acyclovir) können diese Effekte verstärken.

Als Ergebnis der kombinierten Verwendung von Tacrolimus mit Amphotericin B und Ibuprofen erhöhte sich die Nephrotoxizität.

Wie Tacrolimus Hyperkaliämie fördern oder verschlimmern kann, sollten hohe Kaliumdosen oder kaliumsparende Diuretika vermieden werden (Amilorid, Triamteren, Spironolacton).

Immunsuppressiva können die Reaktion des Körpers auf die Impfung verändern: Die Impfung während der Behandlung mit Tacrolimus kann weniger wirksam sein. Die Verwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Bindung an Proteine

Tacrolimus bindet aktiv an Blutplasmaproteine. Es sollte die mögliche konkurrierende Wechselwirkung von Tacrolimus mit Arzneimitteln mit hoher Affinität für Blutplasmaproteine (nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, orale Antikoagulantien, orale Antidiabetika) in Betracht gezogen werden.

Unvereinbarkeit

Tacrolimus ist mit Polyvinylchlorid (PVC) unverträglich. Die Röhrchen, Spritzen und andere Geräte, die zur Herstellung der Suspension aus den Kapseln von Advagraf® verwendet werden, sollten kein PVC enthalten.

Spezielle Anweisungen:

Erfahrung in der Behandlung von Patienten, die nicht zur weißen Rasse gehören, sowie Patienten mit hohem immunologischem Risiko (dh mit wiederholter Transplantation, hohem Titer von Panel-reaktiven Antikörpern [PRA]) ist begrenzt. Klinische Daten zur Anwendung von Advagraf® bei akuter Abstoßung, die gegenüber anderen Immunsuppressiva bei erwachsenen Patienten refraktär sind, liegen nicht vor.

Derzeit liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Advagraf® vor, um eine Transplantatabstoßung während der Herztransplantation und im Kindesalter zu verhindern.

In der ersten Phase nach der Transplantation sollten die folgenden Parameter regelmäßig überwacht werden: Blutdruck, EKG, neurologischer Status und Sehvermögen, Nüchternblutzucker, Elektrolytkonzentration (insbesondere Kalium), Indikatoren für Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Indizes, Koagulogramm, Spiegel von Proteinämie. Bei klinisch signifikanten Veränderungen ist eine Korrektur der immunsuppressiven Therapie notwendig.

Bei der Anwendung von Advagraf® sollte die Verabreichung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, vermieden werden (Hypericum perforatum), sowie andere pflanzliche Heilmittel, die eine Abnahme (Veränderung) der Konzentration von Tacrolimus im Blut bewirken und die klinische Wirkung von Advagraf® beeinträchtigen können.

Bei Durchfall können die Tacrolimusspiegel im Blut stark variieren; Wenn Durchfall auftritt, ist eine sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden, und bei der Behandlung von zuvor erhaltenen Tacrolimus-Patienten ist Vorsicht geboten Ciclosporin (siehe Abschnitt "Umwandlung (Übergang) von Cyclosporin zu Advagraf®").

Fälle von ventrikulärer Hypertrophie oder Herzhypertrophie, die als Kardiomyopathie berichtet wurden, wurden bei Patienten, die Prograph einnahmen, selten beobachtet und sind daher mit der Behandlung von Advagraf® möglich. In den meisten Fällen war die Myokardhypertrophie reversibel und wurde bei Konzentrationen beobachtet (C₀) Tacrolimus im Blut, Überschreitung empfohlen. Andere Faktoren, die das Risiko dieser unerwünschten Erscheinung erhöhen, sind: das Vorhandensein einer früheren Herzerkrankung, die Verwendung von Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Hypervolämie, Ödemen. Patienten mit hohem Risiko und einer intensiven immunsuppressiven Therapie vor und nach der Transplantation (nach 3 und 9-12 Monaten) sollten eine echokardiographische und EKG-Überwachung durchführen. Wenn Anomalien festgestellt werden, sollte erwogen werden, die Dosis von Advagraf® zu reduzieren oder das Arzneimittel durch ein anderes Immunsuppressivum zu ersetzen.

Tacrolimus kann eine Verlängerung des Intervalls verursachen QT, während Verletzungen des Herzrhythmus wie "Pirouette" (bidirektionale spindelförmige ventrikuläre Tachykardie) nicht beobachtet wurde. In der Behandlung von Patienten mit diagnostizierten kongenitalen Syndrom eines verlängerten Intervalls QT oder der Verdacht auf einen solchen Zustand sollte sehr vorsichtig sein.

Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, können nach der Transplantation lymphoproliferative Erkrankungen (PTLZ) entwickeln, die mit dem Epstein-Barr-Virus assoziiert sind. Bei gleichzeitiger Verwendung des Arzneimittels mit antilymphozytischen Antikörpern erhöht sich das Risiko von PTLZ. Es gibt auch Hinweise auf ein erhöhtes PTFE-Risiko bei Patienten mit dem Epstein-Barr-Virus-Kapsidantigen. Daher sollte vor der Ernennung von Advagraf® bei dieser Patientengruppe eine serologische Untersuchung auf das Vorhandensein des Kapsidantigens des Epstein-Barr-Virus durchgeführt werden. Bei der Behandlung wird empfohlen, das Epstein-Barr-Virus durch Polymerasekettenreaktion (PCR) sorgfältig zu überwachen. Eine positive PCR für das Epstein-Barr-Virus kann über Monate bestehen bleiben und ist kein Beweis für PTLZ oder Lymphom.

Bei Patienten, die eine immunsuppressive Therapie einschließlich Advagraf® erhalten, ist das Risiko für opportunistische Infektionen (verursacht durch Bakterien, Pilze, Viren, Protozoen) erhöht. Unter diesen Infektionen wird Nephropathie, die mit dem BV-Virus assoziiert ist, ebenso wie die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML), die mit dem JC-Virus assoziiert ist, festgestellt. Solche Infektionen sind oft mit einer starken Unterdrückung des Immunsystems verbunden und können zu schwerwiegenden oder tödlichen Folgen führen, die bei einer Differentialdiagnose bei Patienten mit Anzeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen auf dem Hintergrund einer immunsuppressiven Therapie berücksichtigt werden müssen .

Die immunsuppressive Therapie erhöht das Risiko für maligne Neoplasien. Es wird empfohlen, Sonneneinstrahlung und ultraviolette Strahlung zu begrenzen, angemessene Kleidung zu tragen, Sonnenschutzmittel mit hohem Schutzfaktor zu verwenden.

Das Risiko, einen sekundären Krebs zu entwickeln, ist nicht bekannt.

Es gibt Berichte über das Auftreten des Syndroms der reversiblen posterioren Enzephalopathie mit Tacrolimus-Therapie. Wenn der Patient empfängt Tacrolimus, Symptome auftreten, die charakteristisch für das Syndrom der reversiblen hinteren Enzephalopathie sind: Kopfschmerzen, psychische Störungen, Krämpfe und Sehstörungen, ist es notwendig, Magnetresonanztomographie durchzuführen. Bei der Bestätigung der Diagnose ist es notwendig, eine angemessene Kontrolle über den arteriellen Druck und die Krämpfe auszuüben und die systemische Verabreichung von Tacrolimus sofort zu stoppen. Wenn diese Maßnahmen ergriffen werden, ist dieser Zustand bei den meisten Patienten vollständig reversibel.

Da die Kapseln des lang wirkenden Advagraf® Lactose enthalten, sollte bei der Verschreibung des Arzneimittels an Patienten mit seltenen Erbkrankheiten, die mit Galactoseintoleranz, Lactase-Mangel (Lapp) oder Glucose-Galactose-Malabsorption.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Tacrolimus kann vor allem in der Kombination von Advagraf® mit Alkohol zu visuellen und neurologischen Störungen führen.

Formfreigabe / Dosierung:Kapseln mit verlängerter Wirkung, 0,5 mg, 1 mg und 5 mg.

Verpackung:

10 Kapseln in einer Blisterpackung aus PVC / Aluminiumfolie, jeweils 5 Blisterpackungen in einem versiegelten Aluminiumbeutel zusammen mit einem Beutel mit Kieselgel.

Für 1 versiegelten Aluminiumbeutel zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einer Pappschachtel.

Lagerbedingungen:

In der Originalverpackung bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C an einem für Kinder unzugänglichen Ort aufbewahren.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Nach dem Öffnen des Aluminiumbeutels: 1 Jahr.

Das Medikament sollte nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-006205/09

Datum der Registrierung:31.07.2009 / 23.09.2016

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Astellas Farma Europe BVAstellas Farma Europe BV Niederlande

Hersteller: & nbsp;

ASTELLAS Irland, Co.Ltd. Irland

ORTAT, CJSC Russland

Darstellung: & nbsp;ASTELLAS PHARMA YUROP BV ASTELLAS PHARMA YUROP BV Niederlande

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;08.02.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Advagraf® (Advagraf®)