Prograf - Gebrauchsanweisung, Dosen, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Auf molekularer Ebene sind die Effekte und die intrazelluläre Kumulation von Tacrolimus auf die Bindung an das zytosolische Protein zurückzuführen (FKBP 12). Komplex FKBP 12-Tacrolimus inhibiert spezifisch und kompetitiv Calcineurin, indem es eine Calcium-abhängige Blockierung von T-Zell-Signalwegen bereitstellt und die Transkription einer diskreten Reihe von Lymphokin-Genen verhindert.

Tacrolimus ist ein hochaktives Immunsuppressivum. In Experimenten in vitro und in vivo Tacrolimus reduzierte deutlich die Bildung von zytotoxischen Lymphozyten, die eine Schlüsselrolle bei der Transplantatabstoßungsreaktion spielen. Tacrolimus hemmt die Bildung von Lymphokinen (Interleukin -2, -3, y-Interferon), T-Zell-Aktivierung, Interleukin-2-Rezeptor-Expression und T-Helfer-abhängige Proliferation von B-Zellen.

Pharmakokinetik:

Verteilung und Beseitigung

Im systemischen Kreislauf Tacrolimus Es bindet gut an Erythrozyten. Das Verhältnis von Tacrolimus-Konzentrationen in Vollblut und Plasma beträgt ~ 20: 1. Ein signifikanter Anteil von Tacrolimus im Plasma (> 98,8%) ist mit Plasmaproteinen (Serumalbumin, α-1-saures Glykoprotein) assoziiert.

Tacrolimus ist im Körper weit verbreitet. Das stationäre Verteilungsvolumen, unter Berücksichtigung der Plasmakonzentrationen, beträgt etwa 1300 Liter (bei gesunden Menschen). Der gleiche Index, berechnet auf Vollblut, beträgt durchschnittlich 47,6 Liter.

Tacrolimus ist eine Substanz mit geringer Clearance. Bei gesunden Menschen beträgt die durchschnittliche Gesamtclearance für Vollblutkonzentrationen 2,25 l / h. Bei erwachsenen Patienten nach einer Leber-, Nieren- und Herztransplantation betrugen die Clearance-Werte 4,1 Liter / Stunde, 6,7 Liter / Stunde bzw. 3,9 Liter / Stunde. Bei Kindern mit transplantierter Leber ist die Gesamtclearance etwa 2 mal höher als bei erwachsenen Patienten mit transplantierter Leber. Niedriger Hämatokrit und Hypoproteinämie tragen zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus bei und beschleunigen die Clearance von Tacrolimus. Corticosteroide, die bei der Transplantation verwendet werden, können auch die Intensität des Metabolismus erhöhen und die Clearance von Tacrolimus beschleunigen.

Die Halbwertszeit von Tacrolimus ist lang und variabel. Bei gesunden Menschen beträgt die durchschnittliche Halbwertszeit im Vollblut etwa 43 Stunden. Bei Erwachsenen und Kindern mit transplantierter Leber beträgt die Halbwertszeit durchschnittlich 11,7 Stunden bzw. 12,4 Stunden im Vergleich zu 15,6 Stunden bei erwachsenen Patienten mit einer transplantierten Leber Niere.

Metabolismus und Biotransformation

Tacrolimus wird aktiv in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP3A4. Metabolismus Tacrolimus fließt intensiv in die Darmwand.

Mehrere Metaboliten von Tacrolimus wurden identifiziert. In Experimenten in vitro Es wurde gezeigt, dass nur einer der Metaboliten eine immunsuppressive Wirkung aufweist, die derjenigen von Tacrolimus nahe kommt. Andere Metaboliten waren durch schwache immunsuppressive Aktivität oder deren Fehlen gekennzeichnet. Im systemischen Kreislauf wurde nur einer der Metaboliten von Tacrolimus in geringen Konzentrationen nachgewiesen. Somit ist die pharmakologische Aktivität des Arzneimittels praktisch unabhängig von Metaboliten.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung ¹⁴C-markierter Tacrolimus, der größte Teil der Radioaktivität wurde im Stuhl gefunden, etwa 2% im Urin, während etwa 1% Tacrolimus unverändert bestimmt wurde. Folglich, Tacrolimus vor der Elimination fast vollständig verstoffwechselt, war der Hauptweg der Beseitigung Galle.

Indikationen:

Verhinderung der Abstoßung von Leber-, Nieren- oder Herzallotransplantaten.

Behandlung der Allotransplantatabstoßung, resistent gegen andere Regime der immunsuppressiven Therapie.

Kontraindikationen:

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus, andere Makrolide, eine der Komponenten des Arzneimittels.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Tacrolimus kann die Plazenta durchdringen. Es gibt Berichte über Frühgeburten (<37 Wochen) sowie Fälle von spontan aufgelöster Hyperkaliämie bei Neugeborenen (8 von 111 (7,2%) der Neugeborenen). Da die Sicherheit von Tacrolimus bei Schwangeren nicht ausreichend nachgewiesen ist, sollte dieses Arzneimittel nicht an schwangere Frauen verabreicht werden, es sei denn, die Vorteile der Behandlung rechtfertigen das potentielle Risiko für den Fötus. Um mögliche unerwünschte Reaktionen zu identifizieren, wird Tacrolimus empfohlen, um den Zustand von Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft genommen haben, zu überwachen Tacrolimus (Achten Sie insbesondere auf die Funktion der Nieren).

Stillzeit

Nach klinischer Erfahrung Tacrolimus dringt in die Muttermilch ein.Da es nicht möglich ist, die negativen Auswirkungen von Tacrolimus auf das Neugeborene auszuschließen, sollten Frauen, die Progrodux einnehmen, vom Stillen absehen.

Dosierung und Verabreichung:

Die Therapie mit Prograf® erfordert eine sorgfältige Überwachung durch Personal mit den entsprechenden Qualifikationen und mit der notwendigen Ausrüstung. Verschreiben Sie dieses Medikament oder machen Sie Änderungen in der immunsuppressiven Therapie nur von Ärzten mit Erfahrung in der Durchführung immunsuppressiver Therapie bei Patienten mit transplantierten Organen.

Allgemeine Bestimmungen

Die nachstehend angegebenen Anfangsdosen sollten nur als Empfehlungen betrachtet werden. In der ersten postoperativen Phase wird Prograf® normalerweise in Kombination mit anderen Immunsuppressiva angewendet. Die Dosis kann abhängig vom Regime der immunsuppressiven Therapie variieren. Die Wahl der Prograf®-Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung des Abstoßungsrisikos und der individuellen Arzneimitteltoleranz sowie auf der Überwachung der Tacrolimus-Konzentration im Blut beruhen (siehe unten " Empfehlungen zur Überwachung der therapeutischen Konzentration von Tacrolimus im Blut ").

Wenn klinische Anzeichen einer Abstoßung vorliegen, sollte erwogen werden, das Regime der immunsuppressiven Therapie zu korrigieren.

Prograf® kann entweder oral oder intravenös angewendet werden. In den meisten Fällen wird das Medikament oral verabreicht; Falls erforderlich, kann der Inhalt der Kapseln mit Wasser gemischt und durch eine Nasensonde injiziert werden.

Dosierung und Verwaltung

Prograf® in einem Dosierungsformkonzentrat zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Verabreichung (Infusion) wird nur nach Verdünnung mit 5% Dextroselösung oder 0,9 verabreicht % Lösung von Natriumchlorid. Verwenden Sie nur klare und farblose Lösungen. Das Arzneimittel nicht unverdünnt verabreichen. Das Medikament wird nur als intravenöse Infusionslösung verwendet. Sie können die Lösung von Program nicht mit anderen Arzneimitteln mit einem alkalischen Medium kombinieren (z. B. Acyclovir und Ganciclovir), wie Tacrolimus ist in einem alkalischen Medium instabil. Spritzen, Nadeln, Flaschen, andere Werkzeuge und Geräte, die zur Herstellung und Verabreichung der Infusionslösung verwendet werden, können aus Polyethylen, Polypropylen oder Glas bestehen, sollten jedoch kein Polyvinylchlorid enthalten.

Es wird nicht empfohlen, das Präparat zu sprühen.

Die Konzentration der Lösung nach der Verdünnung sollte zwischen 0,004 und 0,100 mg / ml liegen. Das gesamte Infusionsvolumen sollte 20-500 ml betragen. Infusion wird innerhalb von 24 Stunden eingeführt. Nicht verwendetes Konzentrat zur Infusion in eine offene Ampulle oder nicht verwendete rekonstituierte Infusionslösung muss verworfen werden, um eine Kontamination (mikrobielle Kontamination) zu vermeiden.

Dauer der Droge

Das Medikament wird parenteral verabreicht, falls der Zustand des Patienten es ihm nicht erlaubt, Progra's Kapseln einzunehmen. Sobald sich der klinische Zustand des Patienten verbessert, wird es zur oralen Verabreichung des Präparats in Form von Programmkapseln übertragen.

Die Dauer der intravenösen Therapie sollte nicht länger als 7 Tage dauern.

Nach der Übertragung des Patienten von der parenteralen auf die orale Verabreichung als Tacrolimus-Kapseln ist zu beachten, dass es in der Praxis zu Fehlern bei der Anwendung von Tacrolimus-Präparaten gekommen ist. Zu den Ursachen gehören unangemessene, unbeabsichtigte oder unkontrollierte Übertragung von Patienten aus einer Tacrolimus-Dosis Form (Standard oder verlängert) zu einem anderen. Dies führte zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, einschließlich Transplantatabstoßung oder anderen Nebenwirkungen, die aus einer Hypo- oder Hyperimmunsuppression resultieren können, die durch klinisch signifikante Unterschiede in der Tacrolimus-Exposition verursacht wurde. Der Patient sollte mit einem geeigneten Dosierungsschema auf einer der medizinischen Formen von Tacrolimus gehalten werden; Die Änderung der Darreichungsform oder des Dosierungsschemas sollte nur unter Aufsicht eines Transplantationsspezialisten durchgeführt werden.

Lebertransplantation Primäre Immunsuppression - Erwachsene

Die intravenöse Therapie mit dem Präparat Prograf ist vorgeschrieben, wenn der Zustand des Patienten die Aufnahme des Präparates in Form von den Kapseln nicht zulässt. Die Anfangsdosis beträgt 0,01-0,05 mg / kg / Tag, wobei das Arzneimittel als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion injiziert wird. Wenn der Zustand des Patienten verbessert wird, werden sie zur Therapie in Prograf®-Kapseln übertragen.

Die orale Therapie mit Prograf® sollte in einer Dosis von 0,10-0,20 mg / kg / Tag begonnen werden, aufgeteilt in zwei Dosen (zum Beispiel morgens und abends). Wenn der Zustand des Patienten es erlaubt, das Medikament in das Medikament einzunehmen sollte etwa 12 Stunden nach Abschluss der Operation begonnen werden.

Primäre Immunsuppression ist Kinder

Die intravenöse Therapie mit dem Präparat Prograf ist vorgeschrieben, wenn der Zustand des Patienten die Aufnahme des Präparates in Form von den Kapseln nicht zulässt. Die Anfangsdosis beträgt 0,05 mg / kg / Tag, wobei das Arzneimittel als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion injiziert wird. Wenn der Zustand des Patienten verbessert wird, werden sie zur Therapie in Prograf®-Kapseln übertragen.

Die Anfangsdosis des Arzneimittels zur oralen Verabreichung von 0,30 mg / kg / Tag sollte in zwei Dosen aufgeteilt werden (zum Beispiel morgens und abends). Wenn der klinische Zustand des Patienten es ihm nicht erlaubt, das Arzneimittel einzunehmen, sollte die intravenöse Therapie in einer Dosis von 0,05 mg / kg / Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion begonnen werden.

Nierentransplantation

Primäre Immunsuppression - Erwachsene

Das Medikament sollte innerhalb von 24 Stunden nach Abschluss der Operation gestartet werden. Wenn der Zustand des Patienten es nicht erlaubt, das Medikament intern einzunehmen, sollte die intravenöse Therapie mit einer Dosis von 0,05-0,10 mg / kg / Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion begonnen werden.

Wenn der Zustand des Patienten verbessert wird, werden sie zur Therapie in Prograf®-Kapseln übertragen. Die orale Therapie mit Prograf® sollte mit einer Dosis von 0,20-0,30 mg / kg / Tag begonnen werden, aufgeteilt in zwei Dosen (z. B. morgens und abends) der Abend).

Primäre Immunsuppression ist Kinder

Wenn es der klinische Zustand des Patienten nicht erlaubt, das Medikament einzunehmen, sollte die intravenöse Therapie innerhalb von 24 Stunden als intravenöse Infusion mit einer Dosis von 0,075-0,100 mg / kg / Tag begonnen werden.

Wenn der Zustand des Patienten verbessert wird, werden sie zur Therapie in Prograf®-Kapseln übertragen. Die Anfangsdosis des Arzneimittels zur oralen Verabreichung von 0,30 mg / kg / Tag sollte in zwei Dosen aufgeteilt werden (zum Beispiel morgens und abends).

Behandlung der Abstoßungsreaktion - Erwachsene und Kinder

Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen sollten höhere Dosierungen von Prograf® in Kombination mit einer zusätzlichen Kortikosteroidtherapie und kurzen Behandlungszyklen mit monoklonalen / polyklonalen Antikörpern angewendet werden. Wenn Anzeichen von Toxizität festgestellt werden, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Bei der Übertragung von Patienten auf die Prograf-Behandlung werden die gleichen Anfangsdosen wie bei der primären Immunsuppression empfohlen. Informationen zum Transfer von Patienten mit Ciclosporin-Therapie zu Prograf® finden Sie am Ende des Abschnitts "Korrektur der Dosis des Arzneimittels in speziellen Patientengruppen".

Herztransplantation

Primäre Immunsuppression - Erwachsene

Prograf® kann in Kombination mit einer Induktionstherapie mit Antikörpern (die den Beginn der Anwendung von PROGRAF® verzögern) oder ohne die Ernennung von Antikörpern bei klinisch stabilen Patienten verwendet werden. Nach der Induktion von Antikörpern sollte eine orale Therapie mit Prograf® in einer Dosis von 0,075 mg / kg / Tag in zwei Dosen (zB morgens und abends) begonnen werden. Beginnen Sie mit der Einnahme des Medikaments sollte innerhalb von 5 Tagen nach der Operation, sobald der klinische Zustand des Patienten stabilisiert ist. Wenn der Zustand des Patienten es nicht erlaubt, das Medikament intern einzunehmen, sollte die intravenöse Therapie mit einer Dosis von 0,01-0,02 mg / kg / Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion begonnen werden. Es gibt einen alternativen Ansatz, bei dem die orale Verabreichung von Tacrolimus innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation beginnt. Dieser Ansatz ist für Patienten ohne Anzeichen einer gestörten Funktion der inneren Organe (z. B. Nieren) gedacht. In diesem Fall Tacrolimus in einer Anfangsdosis von 2-4 mg / Tag wird mit Mycophenolatmofetil und Corticosteroiden oder Sirolimus und Kortikosteroiden kombiniert.

Primäre Immunsuppression ist Kinder

Nach Herztransplantation bei Kindern kann eine primäre Immunsuppression mit Prograf® sowohl in Kombination mit einer Antikörperinduktion als auch unabhängig voneinander durchgeführt werden. In Fällen, in denen die Induktion nicht mit Antikörpern durchgeführt wird und Program® intravenös verabreicht wird, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,03-0,05 mg / kg / Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion, bis die Tacrolimus-Konzentration im Vollblut 15-25 ng / ml erreicht. Bei der ersten klinischen Gelegenheit sollte der Patient auf die orale Verabreichung des Arzneimittels übertragen werden. Die anfängliche orale Dosis von Prograf® sollte 0,30 mg / kg / Tag betragen und 8-12 Stunden nach Absetzen der intravenösen Infusion verabreicht werden.

Nach der Induktion von Antikörpern sollte die orale Verabreichung von Prograf® mit einer Dosis von 0,10-0,30 mg / kg / Tag begonnen werden, aufgeteilt in zwei Dosen (z. B. morgens und abends).

Behandlung der Abstoßungsreaktion - Erwachsene und Kinder

Unterstützende Therapie - Erwachsene und Kinder

Im Verlauf der Erhaltungstherapie werden die Dosen von Prograf® normalerweise reduziert. Eine Verbesserung des Zustands des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern, und es wird eine Korrektur der Dosis des Medikaments erforderlich sein.

Behandlung der Abstoßungsreaktion - Erwachsene und Kinder

Um Abstoßungsreaktionen zu behandeln, ist es notwendig, höhere Dosen von Prograf® in Kombination mit einer zusätzlichen Kortikosteroidtherapie und kurzen Kursen mono / polyklonaler Antikörper zu verwenden.

Bei der Übertragung erwachsener Patienten auf die Programm®-Therapie sollte die Anfangsdosis für die orale Verabreichung des Arzneimittels 0,15 mg / kg / Tag in zwei Dosen aufgeteilt werden (z. B. morgens und abends).

Bei der Übertragung von Kindern auf die Prograf®-Therapie sollte die Anfangsdosis für die orale Verabreichung des Arzneimittels 0,2-0,3 mg / kg / Tag ebenfalls in zwei Dosen aufgeteilt werden (z. B. morgens und abends).

Informationen zum Transfer von Patienten mit Ciclosporin-Therapie zu Prograf® finden Sie am Ende des Abschnitts "Korrektur der Dosis des Arzneimittels in speziellen Patientengruppen".

Empfohlene Dosen zur Behandlung der Abstoßung nach Allotransplantationen anderer Organe.

Empfehlungen für die Dosierung von Medikamenten PROGRAP® für Patienten nach Lungen-, Pankreas- und Dünndarm-Allotransplantation basieren auf Daten aus ausgewählten prospektiven klinischen Studien.Nach der Lungentransplantation wird Prograf® in der Anfangsdosis von 0,10-0,15 mg / kg / Tag, Pankreas-Allotransplantation - bei einer Anfangsdosis von 0,2 mg / kg / Tag. Bei Patienten nach Allotransplantation des Dünndarms beträgt die Anfangsdosis des Arzneimittels 0,3 mg / kg / Tag.

Korrektur der Dosis des Medikaments in speziellen Populationen von Patienten.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung können eine Dosisreduktion erfordern, um das Ziel-Mindestniveau des Arzneimittels innerhalb der empfohlenen Werte zu halten.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Da die Pharmakokinetik von Tacrolimus nicht mit der Nierenfunktion variiert, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der nephrotoxischen Wirkung von Tacrolimus wird jedoch empfohlen, die Nierenfunktion (einschließlich Serum-Kreatinin-Konzentration, Kreatinin-Clearance und Diurese-Niveau) engmaschig zu überwachen.

Kinder

Um ähnliche Konzentrationen des Medikaments im Blut zu erreichen, benötigen Kinder üblicherweise Dosen, die 1,5 bis 2 mal höher sind als die Dosen für Erwachsene.

Ältere Patienten

Gegenwärtig gibt es keinen Hinweis auf die Notwendigkeit, die Dosis des Arzneimittels für ältere Patienten anzupassen.

Transfer von Cyclosporin zu Prograf®

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Prograf® kann die Halbwertszeit von Cyclosporin erhöhen und die toxischen Wirkungen verstärken. Daher muss beim Transfer von Patienten von Ciclosporin zur Program®-Therapie sorgfältig vorgegangen werden. Die Behandlung mit Prograf® sollte nach einer Beurteilung der Cyclosporinkonzentration im Blut und des klinischen Zustandes des Patienten begonnen werden. Die Verwendung des Arzneimittels sollte in Gegenwart erhöhter Konzentrationen von Cyclosporin im Blut des Patienten verschoben werden. In der Praxis wird das Medikament 12-24 Stunden nach dem Absetzen von Cyclosporin verschrieben. Nach dem Transfer des Patienten ist es notwendig, die Konzentrationen von Cyclosporin im Blut des Patienten im Zusammenhang mit der Möglichkeit einer beeinträchtigten Clearance von Cyclosporin weiter zu überwachen.

Empfehlungen zur Überwachung der therapeutischen Konzentration von Tacrolimus im Blut

Die Wahl der Dosis des Arzneimittels sollte auf der klinischen Beurteilung der Abstoßung und Verträglichkeit des Arzneimittels bei jedem einzelnen Patienten basieren. Um die Dosierung des Arzneimittels zu optimieren, wird die Tacrolimus-Konzentration in Vollblut verwendet, um die Konzentration von Tacrolimus unter Verwendung von Immunmethoden zu bestimmen, einschließlich eines halbautomatisierten enzymgekoppelten Immunosorbent-Assays (MICA). Vergleich der Daten über die Konzentration von Tacrolimus in Das in der Literatur publizierte Blut mit individuellen klinischen Indikatoren sollte mit Vorsicht und basierend auf Wissen und Verständnis der verwendeten Bewertungsmethode durchgeführt werden.

In der postoperativen Phase ist es wichtig, die minimalen Konzentrationen von Tacrolimus im Vollblut zu überwachen. Bei oraler Verabreichung des Arzneimittels zur Bestimmung der Mindestkonzentrationen von Tacrolimus im Blut ist es erforderlich, Blutproben 12 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels unmittelbar vor der nächsten Dosis zu entnehmen. Die Häufigkeit der Tacrolimus-Konzentration im Blut sollte vom klinischen Bedarf abhängen. Da Prograf® ein Arzneimittel mit geringer Clearance ist, kann nach Anpassung der Dosis die Zeit bis zum Erreichen der Gleichgewichtsminimumkonzentration von Tacrolimus im Blut mehrere Tage betragen. Die Mindestkonzentrationen des Arzneimittels im Blut sollten ungefähr zweimal pro Woche während der frühen Phase nach der Transplantation und dann periodisch während der Erhaltungstherapie überwacht werden. Die Mindestkonzentrationen von Tacrolimus im Blut müssen ebenfalls überwacht werden, nachdem die Dosis von Program®, das Immunsuppressionsschema oder nach dem Teilen mit den Arzneimitteln geändert wurde, was sich auf die Konzentration von Tacrolimus im Vollblut auswirkt.

Die Ergebnisse von klinischen Studien zeigen, dass die Behandlung mit Prograf® am erfolgreichsten ist, wenn die minimale Tacrolimus-Konzentration im Blut 20 ng / ml nicht übersteigt. Bei der Interpretation von Daten über die Konzentration des Arzneimittels im Vollblut ist es wichtig, den klinischen Zustand des Patienten zu beurteilen.

In der klinischen Praxis liegen in der frühen Phase nach der Transplantation die minimalen Konzentrationen des Arzneimittels im Vollblut üblicherweise im Bereich von 5 bis 20 ng / ml nach Lebertransplantation und 10 bis 20 ng / ml nach Nieren- und Herztransplantation. Später, während der Erhaltungstherapie nach Leber-, Nieren- und Herztransplantation, variiert die Konzentration des Arzneimittels im Blut von 5 bis 15 ng / ml.

Nebenwirkungen:

In Verbindung mit den Eigenschaften der Grunderkrankung und einer großen Anzahl von Arzneimitteln, die gleichzeitig nach der Transplantation verwendet werden, ist es schwierig, das Profil unerwünschter Phänomene von Immunsuppressiva genau zu bestimmen.

Viele der unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse sind reversibel und / oder verringern sich mit einer reduzierten Dosis. Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Phänomene in absteigender Reihenfolge der Schwerkraft dargestellt. Unerwünschte Phänomene, die nach Organen und Systemen klassifiziert sind, sind in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit des Nachweises aufgeführt: sehr häufig (> 1/10), oft (> 1/100 bis <1/10), selten (> 1/1000 bis <1 / 100), selten (von> 1/10 000 bis <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), die Häufigkeit ist unbekannt (um festzustellen, bei welcher Häufigkeit die Daten nicht ausreichen).

Herz-Kreislauf-System

häufig: ischämische Koronarstörungen, Tachykardie

selten: ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien, ventrikuläre Hypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Herzklopfen, abnorme EKG-Parameter, unregelmäßiger Herzschlag und Herzfrequenz Rhythmus und Herzfrequenz selten: Perikarderguss

sehr selten: abnormales Echokardiogramm

Gefäßsystem

Häufig: arterieller Hypertonie

häufig: Blutungen, thromboembolische und ischämische Komplikationen, Verletzung der peripheren Zirkulation, arterielle Hypotension selten: Infarkt, tiefe Venenthrombose, Schock

System des Blut- und Lymphsystems

häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, eine Abnahme oder Erhöhung von Hämoglobin und / oder Hämatokrit.

selten: Koagulopathie, Anomalien in Koagulogramm, Panzytopenie, Neutropenie

selten: thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie

Nervöses System

sehr oft: Zittern, Kopfschmerzen

häufig: konvulsives Syndrom verschiedener Genese, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindel, Schreibverletzung, Störungen des Nervensystems

selten: Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Hirndurchblutungsstörungen, Lähmungen und Paresen, Enzephalopathie, Sprech- und Artikulationsstörungen, Amnesie

selten: erhöhter Muskeltonus

sehr selten: Myasthenia gravis

‡Rhenium

häufig: verschwommene Sicht, Photophobie, Augenkrankheiten

selten: Katarakt

selten: Blindheit

Organe des Hörens und des Gleichgewichts

häufig: Klingeln in den Ohren

selten: Schwerhörigkeit

Selten: sensorineale Taubheit

sehr selten: Schwerhörigkeit

Atmungssystem und Mediastinum

häufig: Kurzatmigkeit, Lungenparenchymstörungen, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, verstopfte Nase, Rhinitis

selten: Ateminsuffizienz, Atemwegserkrankungen, Asthma

Selten: akutem Atemnotsyndrom

Magen-Darmtrakt sehr oft: Durchfall, Übelkeit

häufig: entzündliche Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, gastrointestinale Ulcera und Perforationen, gastrointestinale Blutungen, Stomatitis und Ulzeration der Mundschleimhaut, Aszites, Erbrechen, Magen-Darm-und Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Blähungen, Blähungen und Schwellungen im Bauchraum, ein weicher Stuhl , Symptome von Verletzungen des Magen-Darm-Trakts selten: paralytischer Darmverschluss (paralytischer Ileus), Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhte Aktivität von Amylase im Blut, gastroösophageale Refluxkrankheit, gestörte Magenevakuierungsfunktion

Selten: Subileus, Pankreaspseudozysten

Nieren und Harnwege

sehr oft: eingeschränkte Nierenfunktion

häufig: Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Oligurie, akute tubuläre Nekrose, toxische Nephropathie, Harnsyndrom, Erkrankungen der Blase und der Harnröhre selten: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom

sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis Haut und Unterhautgewebe

häufig: Juckreiz, Hautausschlag, Alopezie, Akne, Hyperhidrose

selten: Dermatitis, Lichtempfindlichkeit

Selten: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom Muskel-Skelett-System und Bindegewebe

häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen

selten: Gelenkerkrankungen

Hormonsystem

Selten: Hirsutismus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

sehr oft: Hyperglykämie, Diabetes, Hyperkaliämie

häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypervolämie, Hyperurikämie, verminderter Appetit, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Elektrolyt selten selten: Dehydrierung, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie

Das Immunsystem

Allergische Reaktionen

Bei Patienten, die nahmen Tacrolimusallergische und anaphylaktische Reaktionen wurden beobachtet.

Infektionen und Invasionen

Vor dem Hintergrund der Tacrolimus-Therapie sowie anderer Immunsuppressiva steigt das Risiko für lokale und generalisierte Infektionskrankheiten (viral, bakteriell, pilzartig, protozoal). Der Verlauf früher diagnostizierter Infektionskrankheiten kann sich verschlechtern. Fälle von Nephropathie im Zusammenhang mit BV-Virus sowie progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) assoziiert mit JC- Virus wurden vor dem Hintergrund einer immunsuppressiven Therapie, einschließlich der Behandlung mit Prograf®, beobachtet.

Verletzungen, Vergiftungen, Komplikationen von Verfahren

häufig: primäre Transplantatdysfunktion

Gutartige, bösartige und nicht identifizierte Neoplasmen Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, haben ein höheres Risiko für maligne Tumoren. Wenn Tacrolimus verwendet wurde, erschienen sowohl gutartige als auch bösartige Neoplasmen, einschließlich des Epstein-Barr-Virus (EBV) - Assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hautkrebs.

Allgemeine Störungen und Komplikationen

häufig: Asthenie, fieberhafte Zustände, Ödeme, Schmerzen und Beschwerden, erhöhte alkalische Phosphatase-Aktivität im Blut, erhöhtes Körpergewicht, beeinträchtigte Wahrnehmung der Körpertemperatur

selten: Multiorganinsuffizienz, grippeähnliches Syndrom, gestörte Wahrnehmung der Temperatur der Umgebung, ein Gefühl der Quetschung in der Brust, ein Gefühl der Angst, Verschlechterung des Wohlbefindens, erhöhte Laktat-Dehydrogenase-Aktivität im Blut, eine Abnahme des Körpergewichts selten : Durst, Verlust des Gleichgewichts, Gefühl der Steifheit in der Brust, Geschwür (an der Injektionsstelle), Bewegungsschwierigkeiten sind sehr selten: eine Zunahme der Fettmasse

Leber und Gallenwege

häufig: erhöhte Leberenzyme, Leberfunktionsstörungen, Cholestase und Gelbsucht, Leberzellschäden und Hepatitis, Cholangitis selten: Thrombose der Leberarterie, obliterierende Endophlebitis der Lebervenen

sehr selten: Leberinsuffizienz, Stenose der Gallenwege

Fortpflanzungssystem und Milchdrüsen selten: Dysmenorrhoe und Uterusblutungen

Psychische Störungen

sehr oft: Schlaflosigkeit

häufig: Angst, Verwirrung und Orientierungslosigkeit, Depression, depressive Stimmung, emotionale Störungen, Albträume, Halluzinationen, psychische Störungen selten: psychotische Störungen.

Überdosis:

Informationen zur Überdosierung sind begrenzt. Mehrere Episoden versehentlicher Überdosierungen wurden berichtet. Zu den Symptomen gehörten Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Infektion, Urtikaria, lethargischer Zustand, erhöhter Harnstoffstickstoff im Blut, Serumkreatinin und Alaninaminotransferase.

Gegenwärtig gibt es keine Gegenmittel gegen Tacrolimus. Im Falle einer Überdosierung sollten Standardmaßnahmen und symptomatische Behandlung durchgeführt werden. Angesichts des hohen Molekulargewichts von Tacrolimus, der geringen Löslichkeit in Wasser und der ausgeprägten Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine ist die Dialyse unwirksam. Bei einzelnen Patienten mit sehr hohen Konzentrationen von Tacrolimus im Blut war eine Hämofiltration oder Diafiltration wirksam.

Interaktion:

Metabolische Wechselwirkungen

Tacrolimus, der sich im systemischen Blutkreislauf befindet, wird im hepatischen Cytochrom metabolisiert CYP3A4. Es gibt auch Informationen über den Stoffwechsel von Tacrolimus im Magen-Darm-Trakt im Cytochrom-System CYP3A4, in der Darmwand gelegen. Gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln oder Heilpflanzen mit nachgewiesener hemmender oder induzierender Wirkung auf CYP3A4 kann dementsprechend die Konzentration von Tacrolimus im Blut erhöhen oder erniedrigen. Um eine adäquate und dauerhafte Exposition von Tacrolimus aufrechtzuerhalten, wird daher empfohlen, die Konzentration von Tacrolimus im Blut zu überwachen und, falls erforderlich, die Dosis von Prograph anzupassen.

Inhibitoren des Metabolismus

Basierend auf klinischen Erfahrungen wurde festgestellt, dass die Konzentration von Tacrolimus im Blut die folgenden Arzneimittel signifikant erhöhen kann: Antimykotika (Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol), Makrolidantibiotika (Erythromycin), HIV-Proteaseinhibitoren (Ritonavir). Wenn diese Medikamente verschrieben werden, sind oft Tacrolimus-Dosen erforderlich. Eine weniger ausgeprägte Arzneimittelwechselwirkung wurde bei gleichzeitiger Verwendung von Arzneimitteln Tacrolimus mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol und Nefazodon beobachtet.

In Studien in vitro Es wurde gezeigt, dass die folgenden Substanzen potentielle Inhibitoren des Tacrolimus-Metabolismus sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, LidocainMephenytoin, Miconazol, MidazolamNilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen, (Triacetyl) Oleandomycin.

Es wird auch empfohlen, Grapefruitsaft in Verbindung mit der Möglichkeit einer Erhöhung des Tacrolimusspiegels im Blut zu vermeiden. Lansoprazol und Ciclosporin kann möglicherweise den SURCA4-vermittelten Metabolismus von Tacrolimus inhibieren und seine Konzentration im Blut erhöhen. Induktoren des Stoffwechsels

Basierend auf klinischen Erfahrungen wurde festgestellt, dass die Konzentration von Tacrolimus im Blut die folgenden Medikamente signifikant reduzieren kann: Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum). Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel mit Tacrolimus kann eine Erhöhung der Tacrolimus-Dosen erforderlich sein. Klinisch signifikante Wechselwirkungen wurden mit Phenobarbital beobachtet.

Kortikosteroide in Erhaltungsdosen reduzieren üblicherweise die Konzentration von Tacrolimus im Blut. Hohe Dosen von Prednisolon oder Methylprednisolon zur Behandlung von akuten Abstoßungsreaktionen können den Tacrolimus-Spiegel im Blut erhöhen oder verringern. Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid kann die Konzentration von Tacrolimus im Blut reduzieren.

Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Drogen

Tacrolimus hemmt CYP3A4 und bei gleichzeitiger Aufnahme können die im System verstoffwechselt Drogen beeinflussen CYP3A4. Die Halbwertszeit von Cyclosporin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tacrolimus steigt. Synergistische / additive nephrotoxische Effekte können ebenfalls auftreten. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen, und bei der Ernennung von Tacrolimus bei Patienten, die zuvor eingenommen haben Ciclosporin, es muss aufgepasst werden. Tacrolimus erhöht das Niveau von Phenytoin im Blut.

Wie Tacrolimus kann die Clearance von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren, ist es wichtig, vorsichtig zu sein bei der Auswahl von Kontrazeptiva.

Daten zur Interaktion von Tacrolimus mit Statinen sind begrenzt. Klinische Beobachtungen lassen den Schluss zu, dass sich die gleichzeitige Aufnahme von Statinen mit Tacrolimus-Pharmakokinetik nicht ändert.

Experimentelle Studien an Tieren haben gezeigt, dass Tacrolimus Potenziell in der Lage, die Clearance zu reduzieren und die Halbwertszeit von Pobarbital und Phenazon zu erhöhen

Andere mögliche Wechselwirkungen, die die systemische Exposition von Tacrolimus erhöhen

Prokinetische Mittel (MetoclopramidCisaprid). Cimetidin. Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid.

Andere mögliche unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die Nephro- oder Neurotoxizität aufweisen (z. B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, VancomycinCotrimoxazol, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, Ganciclovir, Acyclovir) können diese Effekte verstärken.

Als Ergebnis der kombinierten Verwendung von Tacrolimus mit Amphotericin B und Ibuprofen erhöhte sich die Nephrotoxizität.

Wie Tacrolimus Hyperkaliämie fördern oder verschlimmern kann, sollten hohe Kaliumdosen oder kaliumsparende Diuretika vermieden werden (Amilorid, Triamteren, Spironolacton).

Immunsuppressiva können die Reaktion des Körpers auf die Impfung verändern: Die Impfung während der Behandlung mit Tacrolimus kann weniger wirksam sein. Die Verwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Bindung an Proteine

Tacrolimus bindet aktiv an Blutplasmaproteine. Berücksichtigen Sie die mögliche kompetitive Wechselwirkung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die eine hohe Affinität für Plasmaproteine haben (nichtsteroidale Antirheumatika, orale Antikoagulantien, orale Antidiabetika).

Unvereinbarkeit

Tacrolimus ist mit Polyvinylchlorid (PVC) unverträglich. Tuben, Spritzen und andere Geräte sollten kein PVC enthalten.

Spezielle Anweisungen:

In der ersten Phase nach der Transplantation sollten die folgenden Parameter regelmäßig überwacht werden: Blutdruck, EKG, neurologischer Status und Sehvermögen, Nüchtern-Plasma-Glykämie, Elektrolytkonzentration (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Koagulogramm, Proteinämie. Bei klinisch signifikanten Veränderungen ist eine Korrektur der immunsuppressiven Therapie notwendig.

Bei der Anwendung von Arzneimitteln sollte Tacrolimus die Ernennung von Johanniskrautpräparaten vermeiden (Hypericum perforatum), sowie andere pflanzliche Heilmittel, die eine Verringerung (Veränderung) der Konzentration von Tacrolimus im Blut verursachen und die klinische Wirkung des Medikaments beeinträchtigen können.

Bei Durchfall können die Tacrolimusspiegel im Blut stark variieren; Wenn Durchfall auftritt, ist eine sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden, und bei der Behandlung von zuvor erhaltenen Tacrolimus-Patienten ist Vorsicht geboten Ciclosporin.

Fälle von ventrikulärer Hypertrophie oder Herzhypertrophie, die als Kardiomyopathie berichtet wurden, waren selten, wurden aber bei Patienten beobachtet, die Tacrolimus-Präparate einnahmen. In den meisten Fällen war die Myokardhypertrophie reversibel und wurde bei Konzentrationen (Co) Tacrolimus im Blut beobachtet, was die empfohlenen Werte übertraf. Andere Faktoren, die das Risiko dieser unerwünschten Erscheinung erhöhen, sind: das Vorhandensein einer früheren Herzerkrankung, die Verwendung von Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Hypervolämie, Ödemen. Patienten mit hohes Risiko und empfange eine intensive Immunsuppressive Therapie, insbesondere für Kinder, vor und nach der Transplantation (nach 3 und 9-12 Monaten) ist es notwendig, echokardiographische und EKG-Überwachung durchzuführen.Wenn Anomalien festgestellt werden, sollte erwogen werden, die Dosis von Tacrolimus zu reduzieren oder Tacrolimus zu ersetzen ein anderes Immunsuppressivum.

Tacrolimus kann eine Verlängerung des Intervalls verursachen QT, mit Herzrhythmusstörungen wie "Pirouette" (bidirektionale spindelförmige ventrikuläre Tachykardie) wurde nicht beobachtet. Bei der Behandlung von Patienten mit diagnostizierten kongenitalen Syndrom eines verlängerten Intervalls QT oder der Verdacht auf einen solchen Zustand sollte sehr vorsichtig sein.

Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, können nach der Transplantation lymphoproliferative Erkrankungen (PTLZ) entwickeln, die mit dem Epstein-Barr-Virus assoziiert sind. Bei gleichzeitiger Verwendung des Arzneimittels mit antilymphozytären Antikörpern steigt das Risiko von PTLZ. Bei Empfängern jünger als 2 Jahre mit einem negativen Testergebnis für das Kapsid-Antigen des Epstein-Barr-Virus besteht ein erhöhtes Risiko für PTLZ. Daher wird in dieser Patientengruppe eine sorgfältige Überwachung des Epstein-Barr-Virus, beispielsweise mittels einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR), vor und während der Behandlung empfohlen. Eine positive PCR für das Epstein-Barr-Virus kann über Monate bestehen bleiben und ist kein Beweis für PTLZ oder Lymphom.

Es gibt Berichte über das Auftreten des Syndroms der reversiblen posterioren Enzephalopathie mit Tacrolimus-Therapie. Wenn der Patient empfängt Tacrolimus, Symptome auftreten, die charakteristisch für das Syndrom der reversiblen hinteren Enzephalopathie sind: Kopfschmerzen, psychische Störungen, Krämpfe und Sehstörungen, ist es notwendig, Magnetresonanztomographie durchzuführen. Bei der Bestätigung der Diagnose ist es notwendig, eine angemessene Kontrolle über den arteriellen Druck und die Krämpfe auszuüben und die systemische Verabreichung von Tacrolimus sofort zu stoppen. Wenn diese Maßnahmen ergriffen werden, ist dieser Zustand bei den meisten Patienten vollständig reversibel.

Bei Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, einschließlich Tacrolimuserhöhtes Risiko von opportunistischen Infektionen (verursacht durch Bakterien, Pilze, Viren, Protozoen). Unter diesen Infektionen ist eine Nephropathie, die mit dem BV-Virus assoziiert ist, bemerkt sowie mit dieser assoziiert JCprogressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Solche Infektionen sind oft mit einer starken Unterdrückung des Immunsystems verbunden und können zu schwerwiegenden oder tödlichen Folgen führen, die bei Differenzialdiagnosen bei Patienten mit Anzeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen vor dem Hintergrund einer Immunsuppression berücksichtigt werden müssen Therapie.

Die immunsuppressive Therapie erhöht das Risiko für maligne Neoplasien. Es wird empfohlen, Sonneneinstrahlung und UV-Bestrahlung zu begrenzen, angemessene Kleidung zu tragen, Sonnenschutzmittel mit einem hohen Schutzfaktor zu verwenden, um das Risiko der Entwicklung von bösartigen Hauttumoren zu reduzieren.

Das Risiko, einen sekundären Krebs zu entwickeln, ist nicht bekannt.

Versehentliches Verabreichen der Lösung Das Programm in der Arterie oder im perivaskulären Raum kann zu Irritationen im Bereich der Verabreichung führen.

Formfreigabe / Dosierung:

Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Verabreichung von 5 mg / ml.

1 ml pro Ampulle mit einer Kapazität von 2 ml farblos transparentes Glas mit einem Ring und einem Punkt. 10 Ampullen pro Plastikzellenpackung. Ein Paket zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einer Pappschachtel.

Verpackung:Ampullen (10) - Packungen, Zellkonturpackungen, Pappe

Lagerbedingungen:

Geschützt vor Licht bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

Nach dem Verdünnen wird die Lösung in einem Glas-, Polyethylen- oder Polypropylengefäß bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C für 24 Stunden gelagert.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre

Das Medikament sollte nicht nach dem angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LS-000922

Datum der Registrierung:24.02.2011

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Astellas Farma Europe BVAstellas Farma Europe BV Niederlande

Hersteller: & nbsp;

ASTELLAS Irland, Co.Ltd. Irland

Darstellung: & nbsp;ASTELLAS PHARMA YUROP BV ASTELLAS PHARMA YUROP BV Niederlande

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;02.09.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

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