Myopathie / Rhabdomyolyse
Simvastatin kann, wie andere Inhibitoren der GM-CoA-Reduktase, verursachen Myopathie, die sich in Form von Muskelschmerzen, Schmerzen oder Schmerzen manifestiert Schwäche und begleitet von einer Zunahme der Aktivität von CKK (mehr als 10-mal höher als die Obergrenze der Norm (VGN)). Myopathie kann sich in Form von Rhabdomyolyse zeigen, manchmal begleitet von sekundärem akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie. In seltenen Fällen wurde ein tödlicher Ausgang beobachtet. Das Risiko, eine Myopathie zu entwickeln, wird erhöht, indem die Konzentration von Substanzen, die eine hemmende Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase haben, im Blutplasma erhöht wird. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung von Myopathie zählen das Alter (> 65 Jahre), das weibliche Geschlecht, unkontrollierte Hypothyreose und Nierenfunktionsstörungen.
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern hängt das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse von der Dosis ab. In klinischen Studien (die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 4 Jahre) betrug die Inzidenz von Myopathie mit Dosen von 20, 40 und 80 mg pro Tag 0,03%, 0,08% bzw. 0,61%. In diesen Studien wurden Patienten eng überwacht, und eine Anzahl von Arzneimitteln, die mit Simvastatin interagieren könnten, wurden nicht verwendet.
In einer klinischen Studie, in der Patienten mit einer Geschichte von Myokardinfarkt nahmen Simvastatin Bei einer Dosis von 80 mg pro Tag (mittleres Follow-up 6,7 Jahre) betrug die Inzidenz von Myopathie etwa 1,0% und bei Patienten, die das Medikament in einer Dosis von 20 mg pro Tag einnahmen, 0,02%. Ungefähr die Hälfte der Fälle von Myopathie wurde während des ersten Behandlungsjahres berichtet. Die Häufigkeit von Myopathie während jedes nächsten Behandlungsjahres betrug ungefähr 0,1%.
Bei Patienten, die Simvastatin In einer Dosis von 80 mg pro Tag ist das Risiko einer Myopathie höher als bei anderen Statinen, die eine vergleichbare Senkung des LDL-Cholesterins verursachen. Folglich, Simvastatin in einer Dosis von 80 mg pro Tag sollte verschrieben werden nur Patienten mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen, bei denen eine medikamentöse Therapie bei niedrigeren Dosen keinen therapeutischen Effekt erzielte und der wahrgenommene Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko übersteigt. Wenn für den Patienten, akzeptierenReifung Simvastatin in einer Dosis von 80 mg ist die Behandlung mit einem anderen Arzneimittel erforderlich, das mit Simvastatin interagieren kann, dann ist es notwendig, die Simvastatindosis zu reduzieren oder ein anderes Statin zu verschreiben, das ein geringeres Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen aufweist (siehe Kontraindikationen und Dosierung und Anwendung).
Alle Patienten, die mit der Therapie beginnen Simvastatinsowie Patienten, die die Dosis erhöhen müssen, sollten über die Möglichkeit einer Myopathie gewarnt werden und über die Notwendigkeit informiert werden, bei unerklärlichen Schmerzen, Muskelkater oder Muskelschwäche sofort einen Arzt aufzusuchen. Drogen Therapie Simvastatin sollte sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder zumindest angenommen wird. Das Vorhandensein der oben genannten Symptome und / oder mehr als 10-fache Erhöhung der CKK-Aktivität im Vergleich zu IGN weisen auf eine Myopathie hin.In den meisten Fällen sind nach einem sofortigen Absetzen von Simvastatin die Symptome der Myopathie gelöst, und die Aktivität von CK nimmt ab. Bei Patienten, die mit der Einnahme von Simvastatin beginnen oder zur Erhöhung der Medikamentendosis wechseln, ist es ratsam, die Aktivität von CKK regelmäßig zu bestimmen, aber es gibt keine Garantie dafür, dass diese Überwachung die Entwicklung einer Myopathie verhindern kann.
Viele der Patienten, die Rhabdomyolyse während der Simvastatin-Therapie unterzogen wurden, hatten eine komplizierte Anamnese, einschließlich Nierenfunktionsstörungen, in der Regel als Folge von Diabetes mellitus. Solche Patienten erfordern eine genauere Beobachtung.
Die Therapie mit Simvastatin sollte bei Patienten einige Tage vor größeren chirurgischen Eingriffen sowie in der postoperativen Phase vorübergehend unterbrochen werden.
Das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse steigt mit der gleichzeitigen Anwendung von Simvastatin mit folgenden Medikamenten:
Kontraindikationen
Leistungsstarke Isoenzym-Inhibitoren CYP3A4: gleichzeitige Therapie mit starken Isoenzym-Inhibitoren CYP3A4 in therapeutischen Dosen (zum Beispiel Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, HIV-Proteaseinhibitoren, Boceprevirov, Telaprevir oder Nefazodon) ist kontraindiziert.Wenn die Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin nicht vermieden werden kann, sollte die Behandlung mit Simvastatin für den Zeitraum ihrer Anwendung unterbrochen werden (siehe Abschnitt "Gegenanzeigen" und "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"). ),
Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol: die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt "Gegenanzeigen und Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").
Andere Drogen
Andere Fibrate: bei Patienten, die andere Fibrate als Gemfibrozil einnehmen (siehe Abschnitt "Gegenanzeigen") oder Fenofibrat sollte die Dosis von Simvastatin 10 mg pro Tag nicht überschreiten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Fenofibrat übersteigt das Risiko, eine Myopathie zu entwickeln, nicht die Höhe der Risiken bei der Behandlung mit jedem einzelnen Medikament. Zuordnen Fenofibrat In Kombination mit Simvastatin sollte Vorsicht geboten sein, da beide Medikamente Myopathie verursachen können. Die Adhärenz von Fibraten an Simvastatin führt normalerweise zu einer leichten zusätzlichen Abnahme der Konzentration von LDL-Cholesterin, erlaubt aber eine stärkere Abnahme der TG-Konzentration und eine Erhöhung der Konzentration von HDL-Cholesterin. In kleinen kurzen klinischen Studien, in denen beide Drogen verwendet wurden unter genauer Beobachtung wurde die kombinierte Therapie mit Fibraten mit Simvastatin nicht von der Entwicklung einer Myopathie begleitet (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").
Amiodaroy: bei Patienten, die nehmen Amiodaronsollte die Simvastatin-Dosis 20 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").
Blöcke von "langsamen" Kalziumkanälen
Verapamil oder Diltiazem: bei Patienten, die Verapamil oder Diltiazemsollte die Simvastatin-Dosis 20 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").
Amlodipin: bei Patienten, die einnehmen Amlodipinsollte die Simvastatin-Dosis 40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").
Moderate Inhibitoren von Isoenzym CYP3A4: bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln mit moderater Hemmwirkung gegen Isoenzym CYP3A4, und Simvastatin, insbesondere bei höheren Dosen, kann das Risiko einer Myopathie erhöhen.
Fusidinsäure: bei Patienten, die Fusidinsäure und Simvastatin, kann das Risiko einer Myopathie erhöhen (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"). Wenn Fusidinsäure und Simvastatin gleichzeitig angewendet werden, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden und es kann zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Simvastatin kommen.
Nicotinsäure (> 1 g / Tag): Bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Nicotinsäure in lipidsenkenden Dosen (> 1 g / Tag) wurden Fälle von Myopathie / Rhabdomyolyse beschrieben. In einer laufenden doppelblinden, randomisierten klinischen Studie in China, Großbritannien und Skandinavien zeigte eine Interims-Sicherheitsanalyse durch ein unabhängiges Komitee, dass die Inzidenz von Myopathien bei etwa 4.700 Patienten (UK / Skandinavien) eingingdes Simvastatin 40 mg oder Ezetimib / Simvastatin 10/40 mg in Kombination mit Retard-Laropiprant / Nicotinsäure in einer Dosis von 40 mg / 2 g war vergleichbar mit der Gesamt-Inzidenz von Myopathie in allen klinischen Studien von Simvastatin 40 mg (0,08%) Bei etwa 3900 chinesischen Patienten in derselben Gruppe war die Inzidenz von Myopathie höher als erwartet (etwa 0,9%). In der Kontrollgruppe (Placebo + Simvastatin 40 mg oder Ezetimib / Simvastatin 10/40 mg), das Risiko einer Myopathie bei 8600 Patienten chinesischer, britischer und skandinavischer Nationalität war nicht erhöht. Angesichts der höheren Inzidenz von Myopathien bei chinesischen Patienten ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin (insbesondere bei Dosen> 40 mg) in Kombination mit Nicotinsäure oder Präparaten, die diese enthalten, eingenommen wird Nikotin eine neue Säure in lipidsenkenden Dosen (> 1 g / Tag) bei Vertretern einer bestimmten Nationalität. Da das Risiko, eine Myopathie zu entwickeln, von der Dosis abhängt, ist es für Patienten chinesischer Nationalität nicht ratsam, sie zu verschreiben Simvastatin in einer Dosis von 80 mg in Kombination mit Nicotinsäure oder Zubereitungen, die Nicotinsäure enthalten, in lipidsenkenden Dosen (> 1 g / Tag). Es liegen keine Daten zum erhöhten Myopathie-Risiko in Kombination mit anderen Vertretern der mongolischen Rasse vor (siehe "Wechselwirkungen mit anderen Drogen").
Auswirkungen auf die Leber
Bei einigen erwachsenen Patienten, die nahmen SimvastatinEs gab einen stetigen Anstieg der Aktivität von "hepatischen" Enzymen (mehr als 3 mal höher als UGN). Mit der Beendigung oder Unterbrechung der Verschreibung des Medikaments kehrt die Aktivität von "hepatischen" Transaminasen normalerweise allmählich auf das Grundniveau zurück. Eine erhöhte Aktivität von "Leber" -Transaminasen war nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen assoziiert. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt. Etwas Bei den oben genannten Patienten traten vor Beginn der Behandlung mit Simvastatin und / oder mißbrauchter Alkohol Anomalien in den Ergebnissen funktioneller Leberproben auf.
Vor Beginn der Behandlung und dann entsprechend den klinischen Indikationen wird allen Patienten empfohlen, eine Leberfunktionsstudie durchzuführen. Patienten, bei denen eine Erhöhung der Simvastatin-Dosis auf bis zu 80 mg pro Tag geplant ist, sollten zusätzliche Leberfunktionstests durchführen, bevor sie auf die angegebene Dosierung umschalten, dann 3 Monate nach Beginn der Anwendung und anschließend regelmäßig wiederholen (z. B. alle sechs Monate). während des ersten Jahres der Behandlung. Besondere Aufmerksamkeit sollte Patienten mit erhöhter Serum-Transaminase-Aktivität gegeben werden. Diese Patienten müssen den Test in naher Zukunft wiederholen und anschließend regelmäßig durchführen, bis die Aktivität der Serumtransaminasen normalisiert ist. In Fällen, in denen die Aktivität von "hepatischen" Transaminasen ansteigt, insbesondere bei einem stabilen Überschuss von dreimal VGN, sollte das Arzneimittel verworfen werden. Die Ursache für eine erhöhte Aktivität der Alanin-Aminotransferase (ALT) kann ein Muskelschaden sein, so dass die Zunahme der Aktivität von ALT und CK auf die Entwicklung einer Myopathie hinweisen kann (siehe Abschnitt "Spezielle Anweisungen, Myopathie / Rhabdomyolyse ").
Es gab seltene Berichte nach der Registrierung von tödlichen und nicht tödlichen Fällen von Leberversagen bei Patienten mitG einschließlich Statine, einschließlich Simvastatin. Wenn sich eine schwere Lebererkrankung mit klinischen Symptomen und / oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht unter Simvastatin-Behandlung entwickelt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden. Wenn eine andere Ursache für die Entwicklung dieser Pathologie nicht identifiziert wurde, ist eine Neuzuweisung von Simvastatin kontraindiziert.
Bei Patienten, die Alkohol und / oder Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion missbrauchen, sollte das Arzneimittel mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte Erhöhung der Aminotransferase-Aktivität sind Kontraindikationen für die Ernennung von Simvastatin.
Während der Behandlung mit Simvastatin, wie im Fall der Behandlung mit anderen Lipidsenker, wurde eine moderate (weniger als 3 mal höher als UGN) Erhöhung der Aktivität der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen traten kurz nach Beginn der Behandlung auf, waren oft vorübergehend, waren nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet und erforderten keine Unterbrechung der Behandlung.
Ophthalmologische Untersuchung
Die Daten moderner klinischer Langzeitstudien enthalten keine Informationen über die negativen Auswirkungen von Simvastatin auf die Linse des menschlichen Auges.
Verwenden Sie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10-17 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10-17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in kontrollierten klinischen Studien mit 10-17-jährigen und 10-17-jährigen nicht weniger als 1 Jahr nach Menarche ausgewertet. Bei Patienten im Kindesalter, Wer nahm Simvastatinwar das Nebenwirkungsprofil ähnlich dem von Patienten, die Placebo einnahmen. Die Anwendung von Simvastatin in einer Dosis> 40 mg pro Tag wurde bei Patienten im Kindes- und Jugendalter nicht untersucht. In dieser Studie gab es keinen signifikanten Effekt der Einnahme von Simvastatin auf das Wachstum und die sexuelle Reifung von jungen Männern und Mädchen oder irgendeine Auswirkung auf die Länge des Menstruationszyklus bei Mädchen. Mädchen sollten über geeignete Verhütungsmethoden während der Behandlung mit Simvastatin befragt werden (siehe "Kontraindikationen", "Schwangerschaft und Stillzeit"). Die Anwendung von Simvastatin wurde bei Kindern unter 10 Jahren und bei Mädchen 10-17 Jahre vor Menarche nicht untersucht.
Verwenden Sie bei älteren Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren wird die Wirksamkeit von Simvastatin bewertetdas Niveau der Abnahme der Konzentration von OXC und LDL-Cholesterin ist das gleiche wie für in der Bevölkerung als Ganzes, eine signifikante Zunahme der Häufigkeit von klinischen oderboratory Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. In einer klinischen Studie zur Anwendung von Simvastatin 80 mg / Tag bei Patienten über 65 Jahren bestand jedoch ein erhöhtes Risiko für eine Myopathie im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren.