Tafinlar Kombo - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

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Dosierungsform: & nbsp;Kapseln und Filmtabletten

Zusammensetzung:

Komponente 1:

Tafinlar (Dabrafenib), Kapseln 50 mg / 75 mg

Jede Kapsel enthält:

Aktive Substanz: Dabrafenibmesilat mikronisiert - 59,25 / 88,88 mg (bezogen auf Dabrafenib 50,00 / 75,00 mg); Hilfsstoffe: Cellulose mikrokristallin - 1 18,50 / 177,70 mg, Magnesiumstearat - 1,80 / 2,70 mg, Siliciumdioxidkolloid - 0,45 / 0,68 mg.

Die Zusammensetzung der Kapsel aus der Hypromellose der Größe № 2 Schwedisch Orange (Schwedische Orange) / Größe 1, Undurchsichtig Rosa (undurchsichtig rosa): Farbstoff Eisenoxid rot - 1,29 / 0,56%, Titandioxid - 0,53 / 1,78%, Hypromellose - q.s. nach Süden/q.s. bis zu 100%, Tinte S-1-17822/S-1-17823 (Schellack 44,5 / 44,5%, Eisenoxid-Schwarzoxid 23,4 / 23,4%, Propylenglykol 2,0 / 2,0%, Ammoniakwasser 1,0 / 1,0%, Butanol - 16,64 / 2,24%, Isopropanol - 12,48 / 26,88%).

Komponente 2:

Mechinist (Trametinib), Tabletten, beschichtet Film Schale, 0,5 mg / 2,0 mg

Jede Filmtablette enthält:

Aktive Substanz: Tramethanibdimethylsulfoxid 0,5635 / 2,2540 mg (bezogen auf Tramethanib 0,5 / 2,0 mg); Hilfsstoffe: Mannitol 95,47 / 106,95 mg, mikrokristalline Cellulose 36,25 / 41,25 mg, Hypromellose 2910 - 7,25 / 8,25 mg, Croscarmellose-Natrium - 4,35 / 4,95 mg, Natriumlaurylsulfat - 0,017 / 0,068 mg, Siliciumdioxidkolloid 0,010 / 0,040 mg, Magnesiumstearat - 1,09 / 1,24 mg;

Folienhülle (Opaprai gelb 03B120006 (Hypromellose-63,00%, Titandioxid 28,00%, Macrogol-400 - 7,00%, Eisenoxidfarbe Gelb 2,00%)) - 4,35 mg / (Opadrai pink YS-1-14762-EIN (Hypromellose - 59,00% Titandioxid - 31,04%, Macrogol-400 - 8,00%, Polysorbat-80 - 1,0%, Eisenoxidoxidrot 0,96%)) - 4,95 mg.

Beschreibung:

Komponente 1: Tafinlar (Dufrafenib), Kapseln 50 mg, 75 mg

Kapseln, 50 mg

Solide undurchsichtige Kapseln mit einem Körper und einem Deckel von dunkelroter Farbe; auf der Kappe der Kapsel mit schwarzer Tinte "GS TEW", auf dem Kapselkörper - "50 mg". Der Inhalt der Kapseln ist weiß bis fast weißes Pulver. Die Größe der Kapseln Nummer 2.

Kapseln, 75 mg

Solide undurchsichtige Kapseln mit einem Körper und einem Deckel von dunkelrosa Farbe; auf der Kappe der Kapsel mit schwarzer Tinte "GS LHF", auf der Schale der Kapsel - "75 mg". Der Inhalt der Kapseln ist weiß bis fast weißes Pulver. Die Größe der Kapseln Nummer 1.

Komponente 2: Mechinist (Trametinib), Filmtabletten, 0,5 mg, 2,0 mg

Tabletten mit einer Filmbeschichtung, 0,5 mg: ovale, bikonvexe Tabletten, überzogen mit einer gelben Filmschale, graviert "GS" auf der einen Seite und "TFC" - Ein weiterer.

Filmtabletten, 2,0 mg: runde, bikonvexe Tabletten, überzogen mit einer Filmschale aus rosa, mit Gravur "GS" auf der einen Seite und "HMJ" - Ein weiterer.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel, Proteinkinaseinhibitor

ATX: & nbsp;

Proteinkinase-Inhibitoren

Pharmakodynamik:

Wirkmechanismus

Dabrafenib

Dabrafenib ist ein potenter selektiver Konkurrent mit ATP-Inhibitor der RAF-Kinasen; IC-Werte₅₀ für BRAF-Isoenzyme^V600E, BRAF^V600K und BRAF^V600D sind 0,65 nmol, 0,5 nmol bzw. 1,84 nmol. Onkogene Mutationen des BRAF-Gens führen zu einer konstitutiven Aktivierung des RAS / RAF / MEK / ERK-Signalwegs und zur Stimulierung des Wachstums von Tumorzellen. Mutationen des BRAF-Gens werden mit hoher Häufigkeit in spezifischen Neoplasmen, einschließlich Melanomen (etwa 50%), nachgewiesen.

Die häufigsten Mutationen von V600E und V600K machen 95% aller BRAF-Mutationen bei Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen aus. In seltenen Fällen werden andere Mutationen wie V600D, V600G und V600R entdeckt.

Dabrafenib hemmt auch die CRAF- und BRAF-Isoenzyme vom "wilden" Typ mit dem Wert

IC₅₀ 5,0 nmol bzw. 3,2 nmol. Dabrafenib hemmt das Wachstum von Melanomzellen, die die Mutation des BRAFV600-Gens tragen. wie in vitro, und in vivo.

Trametinib

Tramethinib ist ein hochselektiver allosterischer Inhibitor der Aktivierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen 1 (MEK1) und 2 (MEK2), die essentielle Komponenten des ERK-Signalwegs (extrazelluläre Signal-regulierte Kinasen) sind. Bei Melanomen und anderen Krebsarten ist dies Signalweg aktiviert oft die mutierten Formen des BRAF-Gens, das wiederum die MEK aktiviert und das Wachstum von Tumorzellen stimuliert. Trametinib hemmt die Aktivierung von MEK, die durch das mutierte BRAF-Gen induziert wird, und inhibiert auch die Kinaseaktivität von MEK. Trametinib hemmt das Wachstum von Melanomzelllinien mit Mutationen im BRAF V600-Gen und demonstriert die Antitumorwirkung bei Tieren mit Melanom mit einer Mutation des BRAFV600-Gens.

Dabrafenib + Trametinib

Mit kombinierter Nutzung Dufrafenib und Trametinib hemmen zwei Kinasen in diesem Signalweg, B-Raf und MEK.Die Verwendung dieser Arzneimittel in Kombination stellt eine wirksame Hemmung des proliferativen Signals bereit. Die kombinierte Anwendung von Dabrafenib und Tramethinib hat eine synergistische Wirkung in den Melanomzelllinien mit einer BRAF-Mutation in vitro und verzögern die Entwicklung von Widerstand in vivo in Melanom-Xenografts mit einer Mutation BRAF V600.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Dabrafenib

Dabrafenib hemmt den zugrunde liegenden pharmakodynamischen Marker (phosphorylierte ERK-Kinase) in Melanomzellen, die die BRAF-V600-Mutation tragen in vitro, und in Tieren. Bei Patienten mit Melanom mit Mutation BRAF V600 Dufrafenib hemmt die Aktivität der phosphorylierten ERK-Kinase relativ zum Ausgangswert.

Trametinib

Tramethinib reduziert die Aktivität von phosphorylierten ERK in Melanom-Tumorzelllinien mit einer Mutation des BRAF-Gens und in Melanom-Xenograft-Modellen. Bei Patienten mit Melanomen mit Mutationen in den BRAF- und NRAS-Genen führt die Verwendung von Trametinib zu dosisabhängigen Veränderungen der Tumormarker, einschließlich Hemmung der phosphorylierten ERK, Hemmung von Ki67 (Tumorzellproliferationsmarker) und einer Erhöhung von p27 (Apoptosemarker) ). Die Mittelwerte der Tramethinib-Konzentration, die nach wiederholter Anwendung des Arzneimittels bei einer Dosis von 2 mg einmal täglich beobachtet werden, überschreiten die vorklinische Zielkonzentration über den 24-Stunden-Zeitraum zwischen den Arzneimittelanwendungen, was eine anhaltende Hemmung des MEK-Signalwegs gewährleistet Weg.

Pharmakokinetik:

Dabrafenib

Absaugung

Die maximale Konzentration von Dabrafenib im Blutplasma (C_max) nach oraler Gabe wird im Durchschnitt nach 2 Stunden erreicht. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Dabrafenib zur oralen Verabreichung beträgt 95% .Aussetzung von Dabrafenib (C_m_Oh und die Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve "Konzentrations-Zeit" (AUC)) erhöht sich im Verhältnis zur Dosis nach einmaliger oraler Aufnahme im Dosisbereich von 12 mg bis 300 mg, aber bei wiederholter Aufnahme zweimal täglich erhöht sich die Exposition weniger als proportional zur Dosis. Bei wiederholter Anwendung ist die Exposition von Dabrafenib etwas reduziert, möglicherweise aufgrund der Induktion seines eigenen Metabolismus. Das durchschnittliche Kumulationsverhältnis AUC Tag 18 / Tag 1 war 0,73. Nach Einnahme von Dabrafenib in einer Dosis von 150 mg 2 mal am Tag das geometrische Mittel C_m_Oh, AUC_(0-_t₎ und Konzentration vor der Einnahme der nächsten Dosis (C_t) betrugen 1478 ng / ml, 4341 ng / h bzw. 26 ng / ml.

Bei Einnahme während einer Mahlzeit nimmt die Bioverfügbarkeit von Dabrafenib ab (C_m_Oh und AUC Abnahme um 51% bzw. 31%), verlangsamt sich die Resorption im Vergleich zur Verabreichung von Dabrafenib in Nüchternkapseln.

Verteilung

Dabrafenib bindet an Blutplasmaproteine (der Bindungsgrad beträgt 99,7%). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 70,3 Liter. Das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand nach intravenöser Injektion der Mikrodosis beträgt 46 Liter.

Stoffwechsel

Das erste Stadium des Dabrafenib-Metabolismus ist die durch Isoenzyme katalysierte Bildung von Hydroxydabrafenib CYP2C8 und CYP3EIN4. Das Hydroxydabrafenib wird dann durch Isoenzym zu Carboxy-Dibrafenib oxidiert CYP3EIN4. Ferner ist eine nicht-enzymatische Decarboxylierung von Carboxydabrafenib unter Bildung von Desmethyldaborafenib möglich. Carbidababrenib wird mit der Galle und durch die Nieren ausgeschieden. Desmethydabrafenib kann sich auch im Darm bilden und resorbiert werden. Desmethyldabrafenib wird durch Isoenzym oxidiert CYP3EIN4. Endzeit Die Halbwertszeit von Hydroxydabrafenib entspricht der Halbwertszeit der Ausgangsverbindung (10 Stunden), während die Carboxy- und Desmethylmetaboliten von Dabrafenib durch eine längere Halbwertszeit (21-22 Stunden) gekennzeichnet sind. Nach einer zweiten Dosis von Dabrafenib, der Mittelwert AUC Metabolit und Ausgangsverbindung waren 0,9, 11 und 0,7 für Hydroxy, Carboxy bzw. Desmethyldibrafenib. Basierend auf der Exposition, relative Wirksamkeit und Pharmakokinetische Eigenschaften, Hydroxy- und Desmethyldabrafenib haben wahrscheinlich wichtige Bedeutung die Bedeutung der Umsetzung der klinischen Wirksamkeit von Dabrafenib; Die Aktivität von Carboxydabrafenib spielt wahrscheinlich keine signifikante Rolle.

Ausscheidung

Die endgültige Halbwertszeit von Dabrafenib nach intravenöser Verabreichung der Mikrodosis beträgt 2,6 Stunden. Die endgültige Halbwertszeit von Dabrafenib nach oraler Verabreichung beträgt 8 Stunden (in Verbindung mit der Verlängerung der terminalen Phase). Die Clearance aus dem Blutplasma nach intravenöser Gabe beträgt 12 l / h. Die Clearance von Dabrafenib beträgt 17,0 l / h nach einmaliger Applikation und 34,4 l / h in 2 Wochen bei 2 mal täglicher Einnahme. Der Hauptweg nach oraler Verabreichung ist die Ausscheidung durch den Darm (71% der mit einer radioaktiven Markierung markierten Dosis), nur 23% der mit einer radioaktiven Markierung markierten Dosis werden von den Nieren ausgeschieden.

Trametinib

Absaugung

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Tramethinb-Konzentration nach Einnahme beträgt 1,5 Stunden. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Tramethinib nach einer Einzeldosis von 2 mg Tabletten beträgt 72% im Vergleich zu intravenöser Verabreichung. Erhöhte Exposition Trametinib (C_m_Oh und AUC) nach wiederholter Anwendung im Verhältnis zur Dosis. Nach wiederholter Anwendung von Trametinib in einer Dosis von 2 mg pro Tag wurde das geometrische Mittel C_m_Oh, AUC und die Konzentration vor der Einnahme der nächsten Dosis betrug 22,2 ng / ml, 370 ng / h bzw. 12,1 ng / ml mit einem niedrigen Verhältnis von maximaler zu minimaler Konzentration (1,8). Die individuelle Variabilität war gering (<28%).Nach der Einnahme von Tramethinib mit einem fettreichen, fettreichen Nahrungsmittel kam es zu einer Abnahme von C_m_Oh und AUC auf 70% und 10% entsprechend im Vergleich zu den gegebenen Parametern nach der Aufnahme auf nüchternen Magen.

Verteilung

Tramethanib ist zu 97,4% an menschliche Plasmaproteine gebunden. Nach intravenöser Verabreichung der Mikrodose (5 & mgr; g) beträgt das Verteilungsvolumen von Tramethinib 1060 Liter.

Stoffwechsel

Gemäß im vitro und im vivo Tramethanib wird hauptsächlich durch Deacetylierung, Deacetylierung mit Monooxidation metabolisiert. Der deacetylierte Metabolit wird durch Glucuronierung weiter metabolisiert. Deacetylierung wird durch Carboxylesterasen (d. H. Carboxylesterase) vermittelt Pfund, 1c und 2), kann auch durch andere hydrolytische Isoenzyme vermittelt werden.

Nach dem Auftragen einer Einzeldosis von [¹⁴C] -Tetramin wird etwa 50% des zirkulierenden radioaktiven Materials durch die Ausgangsverbindung repräsentiert. Aber, basierend auf dem Profil von Metaboliten nach wiederholter Verwendung von Tramethinib wird ≥75% der medikamentengebundenen Substanz im Plasma durch die Stammverbindung repräsentiert.

Ausscheidung

Tramethinib wird mit einem durchschnittlichen Akkumulationsverhältnis von 6,0 bei wiederholtem täglichen Gebrauch in einer Dosis von 2 mg einmal täglich akkumuliert. Der durchschnittliche Endpunkt der Halbwertszeit beträgt 127 Stunden (5,3 Tage) nach einer Einzeldosis. Die Gleichgewichtskonzentration ist am Tag 15 erreicht. Die Plasmaclearance von Trametinib beträgt 3,21 l / h.

Nach Einnahme einer Einzeldosis Trametinib. markierte Lösung als Lösung, die gesamte isolierte Dosis nach einer 10-tägigen Sammelperiode ist aufgrund einer langen Halbwertszeit gering (<50%). Metamorphe Produkte von Trametinib werden hauptsächlich über den Darm ausgeschieden (> 80% der Radioaktivität finden sich im Stuhl) und zu einem kleinen Teil durch Nieren (<19%). Die Ausgangsverbindung war weniger als 0,1% der Dosis, die von den Nieren ausgeschieden wurde.

Dabrafenib + Trametinib

Die mehrfache wiederholte Anwendung von Dabrafenib 150 mg zweimal täglich zusammen mit Tramethanib in einer Dosis von 2 mg einmal täglich führte zu einem Anstieg von C_m_Oh und AUC Dabrafenib um 16% bzw. 23%. Nach der populationspharmakokinetischen Analyse, eine kleine Abnahme der Bioverfügbarkeit von Trametinib, entsprechend einer Abnahme AUC auf 12%.

Spezielle Patientengruppen

Dabrafenib

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Dabrafenib wurde in klinischen Studien an 65 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung beschrieben (gemäß der Klassifikation des National Cancer Institute, NCI) mit Hilfe der Bevölkerungsanalyse. Bei diesen Patienten war die Clearance von Dabrafenib nach oraler Verabreichung bei Patienten mit normaler Leberfunktion (4% Unterschied) leicht unterschiedlich von der von Dabrafenib. Darüber hinaus hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keinen signifikanten Einfluss auf die Konzentration von Dabrafenob-Metaboliten im Blutplasma. Dabrafenib sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mittleren bis schweren Grades mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt "Methode der Verabreichung und Dosis").

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Dabrafenib wurde in klinischen Studien anhand einer Populationsanalyse bei 233 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (GFR 60-89 ml / min / 1,73 m) beschrieben²) und 30 Patienten mit eingeschränkte Nierenfunktion mittleren Grades (GFR 30-59 ml / min / 1,73 m²). Bei diesen Patienten hatte eine eingeschränkte Nierenfunktion eine schwache und klinisch unbedeutende Wirkung auf die Clearance von Dabrafenib nach oraler Verabreichung (<6% bei Patienten beider Kategorien). Eine Nieren- oder Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Konzentration von Hydroxy-, Carboxy- und Desmethyldabrafenib im Blutplasma. Daten zur Anwendung von Dabrafenib bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nicht schwerwiegend (siehe Abschnitt "Methode der Verabreichung und Dosis").

Kinder

Die Anwendung von Dabrafenib bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").

Ältere Patienten

Laut populationspharmakokinetischer Analyse hat das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib. Das Alter über 75 Jahre ist ein prognostischer Parameter für höhere Plasmakonzentrationen von Carboxy- und Desmethyldabrafenib im Blutplasma mit einer 40% igen Erhöhung der Exposition im Vergleich zu Patienten unter 75 Jahren.

Körpergewicht und Geschlecht

Populationspharmakokinetischen Analysen zufolge beeinflussen Körpergewicht und Geschlecht die Clearance von Dabrafenib bei oraler Verabreichung; Das Körpergewicht beeinflusst auch das Verteilungsvolumen nach der Einnahme und der Verteilung der Clearance. Diese pharmakokinetischen Unterschiede werden nicht als klinisch relevant angesehen.

Rennen

Es gibt nicht genügend Daten, um den möglichen Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib zu beurteilen.

Trametinib

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Trametinib wurde in klinischen Studien durch eine Populationsanalyse bei 64 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (gemäß der Klassifikation) beschrieben NCI). Bei diesen Patienten unterschied sich die Clearance von Tramethinib nach oraler Verabreichung geringfügig von der Clearance von Trametinib bei Personen mit normaler Leberfunktion. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die klinisch signifikante Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tramethinib ist unwahrscheinlich im Zusammenhang mit der geringen Beteiligung der Nieren an der Ausscheidung von Trametinib. Die Pharmakokinetik von Trametinib wurde in klinischen Studien mit Populationsanalyse bei 223 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung und 35 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mittleren Grades. Eine eingeschränkte Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Trametinib (<6% in beiden Gruppen). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Kinder

Die Anwendung von Trametinib bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").

Ältere Patienten

Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse beeinflusst das Alter die Pharmakokinetik von Trametinib nicht signifikant.

Indikationen:

Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit einer Mutation von Gen BRAF V600.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Dabrafenib, Tramethanib oder andere Substanzen, aus denen das Medikament besteht.

- Verschluss von Netzhautvenen.

- Melanom mit Wildtyp des Gens BRAF.

- Schwangerschaft und Stillen.

- Kinder unter 18 Jahren.

Vorsichtig:

Es sollte mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von mäßiger und schwerer Schwere, eingeschränkter Nierenfunktion bei Patienten mit Erkrankungen, die mit einer Verletzung der Funktion der linken Ventrikel einhergehen können, angewendet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Kontraindiziert die Verwendung von Dabrafenib und Tramethinib während der Schwangerschaft und Stillzeit.

In tierexperimentellen Studien wurde über die Reproduktionstoxizität von Dabrafenib und Trametinib berichtet. Bei Patienten mit erhaltenem Reproduktionspotenzial sollten während der Behandlung mit den Komponenten des Tafinlar Combo Kits und mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden von 4 Monaten nach der letzten Verabreichung von Tramethib.

Die gleichzeitige Anwendung von Dabrafenib mit hormonellen Kontrazeptiva kann die Wirksamkeit des letzteren verringern, und daher sollten während der medikamentösen Therapie alternative Verhütungsmethoden, wie z. B. Barrieremethoden, angewendet werden (siehe Abschnitt 5) "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Wenn Dabrafenib und / oder Tramethinib während der Schwangerschaft angewendet werden und wenn während dieser Zeit eine Schwangerschaft auftritt, sollte der Patient über das mögliche Risiko für den Fötus informiert werden.

Fruchtbarkeit

Daten zur Wirkung von Dabrafenib und Trametinib auf die menschliche Fertilität liegen nicht vor.

Die Tiere bemerkten unerwünschte Reaktionen des männlichen Fortpflanzungssystems unter Verwendung von Dabrafenib und unerwünschte Reaktionen des weiblichen Fortpflanzungssystems unter Verwendung von Trametinib. Männliche Patienten sollten über das mögliche Risiko der Entwicklung von Spermatogenesestörungen informiert werden, die irreversibel sein können.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dufrafenib und Tramethanib in die Muttermilch. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, kann das Risiko für stillende Kinder nicht ausgeschlossen werden. Es sollte entschieden werden, ob das Stillen zu beenden oder die medikamentöse Therapie abzubrechen, basierend auf der Bedeutung der Behandlung für die Mutter.

Dosierung und Verabreichung:

Das Tafinlar Combo Kit ist für Patienten bestimmt, die eine Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib erhalten.

Vor Beginn der Anwendung von Dabrafenib und Tramethinib ist es notwendig, eine Bestätigung der Mutation des Gens zu erhalten BRAF V600 mit Hilfe eines zugelassenen oder validierten Tests für jeden Patienten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib zur Behandlung von Patienten mit Wildtyp-Melanomen wurde nicht nachgewiesen BRAF. In Verbindung mit den oben genannten, ist es kontraindiziert die Verwendung des Medikaments Tafinlar Combo bei Patienten mit Melanom mit einem "wilden" Typ BRAF (siehe Sektion "Kontraindikationen").

Dabrafenib

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg 2-mal täglich, was einer Gesamttagesdosis von 300 mg entspricht. Dabrafenib-Kapseln sollten gleichzeitig mit der oralen Einnahme eingenommen werden, nicht später als 1 Stunde vor den Mahlzeiten oder frühestens 2 Stunden nach dem Essen, wobei das 12-Stunden-Intervall zwischen den einzelnen Dosen zu beachten ist. Wann verpasste Einnahme einer regelmäßigen Dosis von Dabrafenib, die verpasste Dosis sollte nicht eingenommen werden, wenn die Einnahme der nächsten Dosis weniger als 6 Stunden beträgt.

Trametinib

Die empfohlene Dosis von Tramethanib beträgt 2 mg oral einmal täglich. Eine Tablette von Tramethinib sollte oral mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Eine einzelne Dosis von Tramethinib wird empfohlen, jeden Tag zur gleichen Zeit mit einer Morgen- oder Abenddosis Dabrafenib eingenommen zu werden.

Wenn Sie eine regelmäßige Dosis von Tramethinib verpasst haben, sollte die verpasste Dosis nur dann eingenommen werden, wenn bis zum nächsten geplanten Termin mehr als 12 Stunden verbleiben.

Korrektur der Dosis

Wenn unerwünschte Reaktionen auftreten, können Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten, eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder den Abbruch einer oder beider Komponenten des Tafinlar Combo Kits benötigen. Es wird nicht empfohlen, die Dosis anzupassen oder die Therapie abzubrechen, wenn unerwünschte Reaktionen auftreten wie Plattenepithelkarzinom (SCAD) oder ein neuer Schwerpunkt des primären Melanoms (siehe Abschnitt "Spezielle Anweisungen").

Korrektur der Dosis beider Komponenten des Tafinlar Combo Kits

Das empfohlene schrittweise Dosisreduktionsschema sowie ein Dosisanpassungsschema für beide Komponenten des Tafinlar Combo-Kits sind in Tabelle 1 bzw. Tabelle 2 aufgeführt, abhängig von der Schwere der Nebenwirkungen.

Tabelle 1. Das empfohlene Schritt-für-Schritt-Schema zur Reduzierung der Dosis beider Komponenten des Tafinlar Combo Kits

Dosis ändern	Die Dosis von Dufrafenib	Die Dosis von Trametinib
Anfangsdosis	150 mg zweimal täglich	2 mg einmal täglich
1. Dosisreduktion	100 mg zweimal täglich	1,5 mg einmal täglich
2. Dosisreduktion	75 mg zweimal täglich	1 mg einmal täglich
3. Dosisreduktion	50 mg zweimal täglich

Eine Dosisreduktion von Dabrafenib von weniger als 50 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Eine Verringerung der Tramethinib-Dosis von weniger als 1,0 mg pro Tag wird nicht empfohlen.

Tabelle 2. Schema der Dosisanpassung für beide Komponenten des Medikaments Tafinlar Combo beim abhängig von der Schwere der unerwünschten Reaktionen

Schweregrad unerwünschter Reaktionen (auf der CTC-AE-Skala) *	Änderung der Dosis
Grad 1 oder Grad 2 (übertragbar)	Fortsetzung der Behandlung und Überwachung in Übereinstimmung mit klinischen Indikationen.
Grad 2 (unerträglich) oder Grad 3	Unterbrechen Sie die Behandlung, bis die Schwere der toxischen Reaktionen 0-1 Grad erreicht und wenn die Behandlung wieder aufgenommen wird, wird die Dosis um eine Stufe reduziert.
Grad 4	Abschaffung der Therapie oder Unterbrechung der Behandlung, bis die Schwere der toxischen Reaktionen 0-1 Grad erreicht und mit der Wiederaufnahme der Behandlung - eine Dosisreduktion auf einer Ebene.

* - Die Schwere unerwünschter Reaktionen wird gemäß den Standardkriterien für die Bewertung unerwünschter Reaktionen (STS-AE), Version 4.0, bewertet.

Sobald die Kontrolle über unerwünschte Reaktionen erreicht ist, ist es möglich, die Dosis zu erhöhen, die schrittweise in der in den Tabellen 1 und 2 angegebenen umgekehrten Reihenfolge durchgeführt wird.

Die Dosis von Dabrafenib sollte zweimal täglich 150 mg nicht überschreiten.

Korrektur der Dosis von nur einer der Komponenten des Tafinlar Combo Kits

Korrektur der Dosis von nur Dabrafenib

Die Korrektur der Dosis nur dabrafenib ist im Falle der Entwicklung der folgenden Bedingungen auf dem Hintergrund der kombinierten Therapie notwendig:

- Fieber.

- Uveitis.

Fieber

Die Einnahme von Dabrafenib sollte bei einem Anstieg der Körpertemperatur ≥38,5 ° C unterbrochen werden, während die Behandlung mit Tramethanib in der gleichen Dosis fortgesetzt werden sollte. Verwenden Sie Antipyretika, wie z Ibuprofen oder Acetaminophen / Paracetamol und führen Sie eine Patientenuntersuchung durch, um mögliche Anzeichen und Symptome einer Infektion zu identifizieren (siehe Abschnitt "Spezielle Anweisungen").

Die Einnahme von Dabrafenib kann nach Normalisierung der Körpertemperatur in Kombination mit einer angemessenen Prävention von Antipyretika wieder aufgenommen werden.

Bei Wiederaufnahme der Behandlung wird Dabrafenib in der gleichen Dosis empfohlen. Die Dosis von Dabrafenib sollte bei wiederholtem Fieber und / oder wenn das Fieber von anderen schweren Symptomen wie Dehydration, arterieller Hypotonie oder Niereninsuffizienz begleitet wird, um eine Stufe reduziert werden. Im Falle der Unwirksamkeit von Antipyretika sollte die Möglichkeit der Anwendung von oralen Glukokortikosteroiden in Betracht gezogen werden.

Uveitis

Im Fall von Uveitis, kombiniert mit einer Dosis-Antwort-Therapie, ist Dabrafenib nicht erforderlich, wenn die Symptome des Entzündungsprozesses durch topische Medikamente gut kontrolliert werden. Wenn es keine Reaktion auf die Behandlung mit ophthalmischen Arzneimitteln zur topischen Anwendung gibt, sollte Dabrafenib abgesetzt werden und der lokale Entzündungsprozeß wurde nach einem Schröpfen wieder aufgenommen. Resume Dabrafenib sollte in einer um eine Stufe reduzierten Dosis eingenommen werden.

Mit der Entwicklung der oben genannten Bedingungen auf dem Hintergrund der kombinierten Therapie mit Dabrafenib mit Trametinib ist eine Dosismodifikation von Trametinib nicht erforderlich.

Korrektur der Dosis nur Trametinib

Die Korrektion der Dosis nur ist trametanib im Falle der Entwicklung der folgenden Bedingungen auf dem Hintergrund der kombinierten Therapie notwendig:

- Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF);

- Netzhautvenenverschluss (SVS) und retinale Pigmentepithel-Netzhautablösung (OPES);

- Lungenentzündung und interstitielle Lungenerkrankung (IBL).

Verminderte LVEF, linksventrikuläre Dysfunktion

Die Akzeptanz von Tramethinib sollte im Falle einer asymptomatischen absoluten Reduktion der LVEF um mehr als 10% der Grundlinie mit einer Ejektionsfraktion unterhalb der unteren Normgrenze eingestellt werden (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise"). Dabrafenib sollte in der gleichen Dosis eingenommen werden.

Nach der Wiederherstellung der LVEF ist die Wiederaufnahme von Tramethib in einer um 1 Stufe reduzierten Dosis unter sorgfältiger Überwachung des Zustandes möglich.

Es soll die Aufnahme tramethinib im Falle der Entwicklung der Verstoß der Funktion des linken Ventrikels 3 oder 4 Grade oder mit der nochmaligen nicht-reduzierbaren Senkung LVEF vollständig aufgehoben sein.

Verschluss der Netzhautvenen und Ablösung des retinalen Pigmentepithels Im Falle der Entwicklung solcher Beschwerden und Symptome mit Tramethanib, wie verminderte Sehschärfe, verschwommenes Sehen oder Verlust des Sehvermögens, sollte sofort eine ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden. Wenn ein OVS entdeckt wird, sollte das Medikament sofort gestoppt werden (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").

Im Falle einer OPES-Diagnose sollte die Behandlung mit Tramethanib wie unten beschrieben durchgeführt werden (siehe Tabelle 3).

Tisch 3. Scheme Korrektur der Dosis von Trametinib bei der Entwicklung von OPES

EINSTIEG 1 Grad	Fortsetzen der Behandlung mit einer monatlichen Bewertung der Netzhaut vor der Auflösung. Bei Fortschreiten des OPES - folgen Sie den Empfehlungen unten, stoppen Sie die Behandlung mit Trametinib für bis zu 3 Wochen.
OPPP 2-3 Grad	Suspendieren Sie Behandlung mit Trametinib für bis zu 3 Wochen.
OPPP 2-3 Grad, die sich innerhalb von 3 Wochen auf 0-1 Grad verbessert	Fortsetzung der Einnahme von Tramethinib in einer niedrigeren Dosis (Senkung um 0,5 mg). Bei Patienten, die 1 mg Tramethanib pro Tag einnehmen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
OPES 2-3 Grad ohne Verbesserung auf ein Minimum von 1 Grad für 3 Wochen	Beenden Sie die Behandlung mit Trametinib vollständig.

Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung

Die Trametinib-Behandlung sollte vor einer klinischen Untersuchung bei Patienten mit Verdacht auf IBL oder Pneumonitis abgebrochen werden, auch bei Patienten mit neuen oder fortschreitenden Symptomen und Symptomen, einschließlich Husten, Dyspnoe, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten. Bei der Bestätigung der Diagnose von IBL oder Pneumonitis im Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels sollte die Behandlung mit Tramethanib abgesetzt werden.

Mit der Entwicklung der oben genannten Bedingungen auf dem Hintergrund der kombinierten Therapie mit Dabrafenib mit Trametinib, ist keine Änderung der Dosis von Dabrafenib erforderlich.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib und Trametinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt "Kontraindiziert").

Ältere Patienten

Patienten über 65 Jahre benötigen keine Dosisanpassung für beide Komponenten des Tafinlar Combo Kits (siehe Abschnitt 5) "Pharmakokinetik"),

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Korrektur der Dosis von Dabrafenib und / oder Tramethinib bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Aufgrund fehlender klinischer Daten zur Anwendung von Dabrafenib und / oder Tramethinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Behandlung mit diesem Arzneimittel mit Vorsicht erfolgen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Korrektur der Dosis von Dabrafenib und / oder Tramethinib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mittleren bis schweren Grades sollte das Arzneimittel mit Vorsicht behandelt werden.

Nebenwirkungen:

Klinische Studien Daten

Bewertung der Sicherheit der Kombinationstherapie Dufrafenib + Tramethanib wurde in zwei klinischen Studien an Patienten mit inoperablem oder metastasierendem Melanom mit einer Genmutation durchgeführt BRAF, wer nahm auf Dufrafenib in einer Dosis von 150 mg zweimal täglich und Tramethanib in einer Dosis von 2 mg einmal täglich. Die häufigsten HP (≥20%) mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib waren Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Durchfall, Hautausschlag, Arthralgie, Bluthochdruck, Erbrechen und Husten.

HP, registriert mit einer Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Tramethanib im Rahmen von klinischen Studien sind unten angegeben.

	Frequenzklassifizierung
	MEK1 15306 (COMBI-d) n=209	Die kombinierten Daten von MEK115306 und MEK116513 n=559
*Infektiöse und parasitäre Krankheiten*
Harnwegsinfektion	Häufig	häufig
Nasopharyngitis	Häufig	Häufig
Pannikulitis	häufig	häufig
Follikulitis	häufig	häufig
Paronychie	häufig	häufig
Pusteliger Hautausschlag	häufig	häufig
*Gutartig, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen)*
Plattenepithelkarzinom der Haut (SCRC), einschließlich der SCRC selbst, Krebs im situ (Bowen-Krankheit) und Keratoacantom	häufig	häufig
Papillom, einschließlich Papillom der Haut	häufig	häufig
Seborrhoische Keratose	häufig	häufig
Acrochordon (weiche Warze)	häufig	selten
Neuer Schwerpunkt des primären Melanoms	selten	selten
*Verletzungen des Blut- und Lymphsystems*
Neutropenie	Häufig	häufig
Anämie	häufig	häufig
Thrombozytopenie	häufig	häufig
Leukopenie	häufig	häufig
*Erkrankungen des Immunsystems*
Überempfindlichkeit	selten	selten
*Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung*
Verminderter Appetit	Häufig	Häufig
Dehydration	häufig	häufig
Hyperglykämie	häufig	häufig
Hyponatriämie	häufig	häufig
Hypophosphatämie	häufig	häufig
*Störungen aus dem Nervensystem*
Kopfschmerzen	Häufig	Häufig
Schwindel	Häufig	Häufig
*Störungen seitens des Sehorgans*
Verschwommene Sicht	häufig	häufig
Sehbehinderung	häufig	häufig
Chorioretinopathie	selten	selten
Uveitis	selten	selten
Retinale Desinsertion	selten	selten
Periorbitales Ödem	selten	selten
Ödem der Papille - selten mit Tramethib in Monotherapie
*Herzkrankheit*
Reduktion der Auswurffraktion	häufig	häufig
Linksventrikuläre Dysfunktion	nicht Eingetragen	selten
Herzfehler	nicht registriert	selten
Bradykardie	häufig	häufig
*Gefäßerkrankungen*
Arterieller Hypertonie	Häufig	Häufig
Blutung. In den meisten Fällen war die Blutung mild, aber es wurde eine ausgedehnte Blutung berichtet, die als symptomatische Blutung im kritischen Bereich und Organ sowie als intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang definiert wurde.		Häufig
Arterielle Hypotonie	häufig	häufig
Lymphödem	selten	selten
*Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe*
Husten	Häufig	Häufig
Dyspnoe	häufig	häufig
Pneumonitis	selten	selten
Interstitielle Lungenerkrankung	nicht angezeigt	selten
*Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt*
Bauchschmerzen	Häufig	Häufig
Verstopfung	Häufig	Häufig
Durchfall	Häufig	Häufig
Übelkeit	Häufig	Häufig
Erbrechen	Häufig	Häufig
Trockener Mund	häufig	häufig
Stomatitis	häufig	häufig
Pankreatitis	selten	selten
Perforation der Organe des Magen-Darm-Traktes	nicht Eingetragen	selten
Kolitis	selten	selten
*Störungen aus Leber und Gallengängen*
Erhöhte Aktivität der Alanin-Aminotransferase	Häufig	Häufig
Erhöhung der Aktivität der Aspartat-Aminotransferase	Häufig	Häufig
Erhöhte Aktivität von alkalischer Phosphatase im Blut	häufig	häufig
Erhöhung der Aktivität der Gamma-Glutamyl-Transferase	häufig	häufig
*Störungen der Haut und des Unterhautgewebes*
Trockenheit der Haut	Häufig	Häufig
Juckende Haut	Häufig	Häufig
Hautausschlag	Häufig	Häufig
Akneartige Dermatitis	Häufig	Häufig
Erythem	häufig	häufig
Aktinische Keratose	häufig	häufig
Nachtschweiß	häufig	häufig
Hyperkeratose	häufig	häufig
Alopezie	häufig	häufig
Syndrom der palmar-plantaren Erythrodysästhesie	häufig	häufig
Hyperhidrose	häufig	häufig
Beschädigung der Haut	häufig	häufig
Pannikulitis	häufig	häufig
Oberflächenrisse in der Haut	häufig	häufig
*Störungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes*
Arthralgie	Häufig	Häufig
Myalgie	Häufig	Häufig
Schmerzen in den Extremitäten	Häufig	Häufig
Muskelkrampf	häufig	häufig
Erhöhte Aktivität von Kreatinphosphokinase im Blut	häufig	häufig
Rhabdomyolyse	nicht registriert	selten
*Nierenfunktionsstörung*
Niereninsuffizienz	selten	häufig
Nephritis	selten	selten
Akutes Nierenversagen	nicht Eingetragen	selten
*Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort*
Ermüdbarkeit	Häufig	Häufig
Periphere Ödeme	Häufig	Häufig
Fieber	Häufig	Häufig
Schüttelfrost	Häufig	Häufig
Asthenie	Häufig	Häufig
Entzündung der Schleimhäute	häufig	häufig
Das grippeähnliche Syndrom	häufig	häufig
Ödem des Gesichts	häufig	häufig

Wenn sich der klinische Verlauf einer der im Handbuch angegebenen Nebenwirkungen verschlechtert oder Sie andere Nebenwirkungen bemerken, die nicht in der Anleitung aufgeführt sind, informieren Sie den Arzt darüber.

Überdosis:

Symptome und Anzeichen

Dabrafenib

Bislang sind die Daten zur Überdosierung von Dabrafenib extrem begrenzt. Die maximale Dosis von Dabrafenib, die Patienten in klinischen Studien verabreicht wurde, betrug 600 mg (300 mg zweimal täglich).

Behandlung

Das spezifische Gegenmittel von Dabrafenib ist unbekannt. Wenn unerwünschte Reaktionen auftreten, sollte eine symptomatische Therapie gegeben werden. Wenn Sie eine Überdosierung vermuten, brechen Sie sofort ab Dufrafenib und beginne die Therapie zu unterstützen. In Zukunft sollte das Patientenmanagement entsprechend den klinischen Manifestationen angepasst werden

oder Empfehlungen des National Toxicology Center.

Trametinib

In klinischen Studien wurde die Anwendung von Trametinib in Dosen von mehr als 4 mg einmal täglich nicht aufgezeichnet. Im Rahmen klinischer Studien wurde die Anwendung von Tramethib einmal täglich mit einer Dosis von bis zu 4 mg und einer Initialdosis von 10 mg nach innen eingeleitet einmal täglich für 2 aufeinanderfolgende Tage geschätzt.

Behandlung

Eine weitere Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den klinischen Manifestationen oder Empfehlungen des National Toxicology Center durchgeführt werden. Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Trametinib. Falls erforderlich, sollte eine unterstützende Pflege mit einer angemessenen Zustandsüberwachung bereitgestellt werden. Die Hämodialyse erhöht die Ausscheidung aufgrund der hohen Bindung von Tramethinib an Plasmaproteine nicht.

Interaktion:

Dabrafenib

Die Wirkung anderer Medikamente auf Dufrafenib

Gemäß im vitro, Haupt-Isoenzyme des Cytochrom-Systems CYP, Beteiligung am oxidativen Metabolismus von Dabrafenib, sind Isoenzyme CYP2C8 und CYP3EIN4, während Hydroxydabrafenib und Desmethyldabrafenib Substrate des Isoenzyms sind CYP3EIN4. Gemäß der pharmakokinetischen Studie war ein Anstieg von C_m_Oh und AUC Dabrafenib um 33% bzw. 71% bei gleichzeitiger Wiederverwendung mit Ketoconazol (einem Inhibitor des Isoenzyms) CYP2C8). Darüber hinaus gibt es einen Anstieg AUC Hydroxy- und Desmethyldaborafenib jeweils um 82% und 68%, mit einer Abnahme AUC Carboxydabrafenib um 16%. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil führte zu einem Anstieg AUC Dabrafenib um 47% unter wiederholter Anwendung von letzterem ohne eine entsprechende Veränderung der Konzentration seiner Metaboliten.

Medikamente, die potente Inhibitoren oder Induktoren von Isoenzymen sind CYP2C8 oder CYP3EIN4, kann dementsprechend die Konzentration von Dabrafenib erhöhen oder erniedrigen. Während der Therapie mit Dabrafenib sollten nach Möglichkeit alternative Arzneimittel angewendet werden.

Gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (Inhibitor CYP3EIN4) oder Gemfibrozil (Inhibitor CYP2C8) Erhöht die AUC Dabrafenib um 71% bzw. 47%. Vorsicht ist geboten, wenn starke Inhibitoren verwendet werden (z. B. KetoconazolNefazodon, Clarithromycin, Ritonavir, Gemfibrozil) oder Induktoren (z.B, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut pufft) Isoenzyme CYP2C8 oder CYP3EIN4 gleichzeitig mit Dufrafenib.

Wirkung von Dabrafenib auf Stoffe des Transportsystems

Im vitro Dabrafenib ist ein Inhibitor der Proteine der Träger der organischen Anionen OATP1B1 und OATP1B3, die klinische Bedeutung dieses Phänomens kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund ist Vorsicht geboten, wenn gleichzeitig Dabrafenib- und OABB1B1- oder OATP1B3-Substrate wie Statine verwendet werden.

Obwohl im vitro Dabrafenib und seine Metaboliten (Hydroxydabrafenib, Carboxydabrafenib und Desmethydabrafenib) zeigten die Eigenschaften von Inhibitoren der Proteine der Träger der organischen Anatomen OAT1 und OAT3, die Daten von klinischen Studien deuten darauf hin, dass das Risiko einer Arzneimittelwechselwirkung minimal ist.

Es wurde auch gezeigt, dass Dufrafenib und Desmethodabrafenib sind moderate Inhibitoren des menschlichen Brustkrebswiderstandsproteins, jedoch ist das Risiko einer Arzneimittelwechselwirkung angesichts der klinischen Exposition minimal.

Vorbereitungen, welche den pH-Wert von Magensaft beeinflussen

Medikamente, die den pH-Wert im oberen Gastrointestinaltrakt verändern (zB Protonenpumpenhemmer, Antagonisten) H₂-Rezeptoren, Antazida), kann die Löslichkeit von Dabrafenib verändern und seine Bioverfügbarkeit verringern, jedoch wurden keine klinischen Studien zur Wechselwirkung dieser Arzneimittel mit Dabrafenib durchgeführt. Basierend auf dem Vorhergehenden, bei gleichzeitiger Verwendung von Dabrafenib mit Protonenpumpenhemmern, H-Antagonisten₂Rezeptoren oder Antazida, die systemische Exposition von Dabrafenib kann abnehmen, die Wirkung dieses Phänomens auf die Wirksamkeit von Dabrafenib wurde nicht nachgewiesen.

Wirkung von Dabrafenib auf andere Drogen

Dabrafenib stärkt CYP3EIN4- und CYP2C9-vermittelter Metabolismus und kann die Aktivität anderer Isoenzyme des Cytochromsystems, einschließlich Isozyme, erhöhen CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19 und UDP-Glucuronosyltransferase (CGT), und kann auch die Aktivität der Trägerproteine (z. B. P-Glycoprotein) erhöhen (P-gp)). In einer klinischen Studie an 12 Patienten, die eine einzelne Dosis Midazolam (Substrat Isoenzym CYP3EIN4) eine Abnahme seiner C_m_Oh und AUC 61% bzw. 74% bei wiederholter Anwendung von Dabrafenib 150 mg zweimal täglich. In einer separaten Studie hatten 14 Patienten eine Abnahme AUC S-varfarin (Substrat-Isoenzym CYP2C9) und R-warkarin (Substrat-Isoenzyme CYP3EIN4/CYP1A2) um 37% bzw. 33% nach gleichzeitiger Wiederanwendung von Dabrafenib. Weder Dufrafenib, noch seine drei Metabolite üben nicht aus Hemmwirkung auf Pgp im vitro.

Die gleichzeitige Anwendung von Dabrafenib mit Arzneimitteln, die auf die Induktion dieser Enzyme empfindlich reagieren (z. B. hormonelle Kontrazeptiva, Warfarin oder Dexamethason), kann zu einer Verringerung ihrer Konzentration und Verlust der Wirksamkeit führen. In dem Fall, in dem die Verwendung solcher Arzneimittel mit Dabrafenib notwendig ist, sollte der Patient überwacht werden, um den Verlust der Wirksamkeit dieser Arzneimittel zu bestimmen, oder die Möglichkeit einer alternativen medikamentösen Therapie erwägen.

Es wird eine große Anzahl von Arzneimitteln erwartet, mit denen es möglich ist, eine Arzneimittelwechselwirkung bei gleichzeitiger Anwendung mit Dabrafenib zu entwickeln, jedoch kann die Intensität einer solchen Wechselwirkung unterschiedlich sein.

Gruppen solcher Medikationen können einschließen, einschließlich:

- Analgetika (zum Beispiel FentanylMethadon);

- Antibiotika (zum Beispiel Clarithromycin, Doxycyclin);

- antineoplastische Mittel (zB Cabazitaxel);

- Antikoagulantien (zum Beispiel Acenocoumarol, Warfarin);

- Antiepileptika (zum Beispiel Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure);

- Antipsychotika (zB Haloperidol);

- Kalziumkanalblocker (zB Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Verapamil);

- Herzglykoside (zum Beispiel Digoxin);

- Glukokortikosteroide (zum Beispiel Dexamethason, Methylprednisolon);

- antivirale Medikamente zur Behandlung von HIV-Infektionen (zum Beispiel Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Delavirdin, Efavirenz, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Tipranavir);

- hormonelle Kontrazeptiva /

- Hypnotika (zum Beispiel Diazepam, Midazolam, zolpidem);

- Immunsuppressiva (zB Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus);

- Statine, die durch Isoenzym metabolisiert werden CYP3EIN4 (z.B, Atorvastatin, Simvastatin).

Trametinib

Da Tramethanib hauptsächlich durch Deacetylierung metabolisiert wird, die durch hydrolytische Enzyme mit Esterasen (z. B. Carboxylesterasen) vermittelt wird, ist es unwahrscheinlich, dass andere Arzneimittel seine Pharmakokinetik durch metabolische Wechselwirkungen beeinflussen.

Wirkung von Trametinib auf Enzyme, die Medikamente und Trägerproteine verstoffwechseln

Basierend auf den Daten im vitro und im vivo. Tramethanib beeinflusst die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Wechselwirkungen mit Cytochrom-Isoenzymen oder Trägerproteinen nicht signifikant.

Im vitro Tramethanib ist kein Inhibitor von Isoenzymen CYP1EIN2, CYP2EIN6, CYP2B6, CYP2D6 und CYP3EIN4. Im vitro Tramethanib ist ein Inhibitor von Isoenzymen CYP2C8. CYP2C9 und CYP2C19, Induktor von Isoenzym CYP3EIN4 und ein Inhibitor von OAT1, OAT3, OST2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp und BCRP. Ausgehend von einer niedrigen Dosis und einer geringen systemischen Exposition von Tramethinib in der klinischen Praxis im Vergleich mit im vitroEs wird angenommen, dass Tramethanib kein Inhibitor oder Induktor dieser Isoenzyme oder Trägerproteine ist im vivo. Die wiederholte Anwendung von Tramethinib in einer Dosis von 2 mg einmal täglich hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf C_m_Oh und AUC Dabrafenib, ein Substrat für CYP2C8 oder CYP3EIN4, nach seiner einmaligen Anwendung.

Die Wirkung anderer Medikamente auf Tramethanib

Daten, im vitro und im vivo, zeigen an, dass andere Medikamente wahrscheinlich die Pharmakokinetik von Trametinib nicht beeinflussen. Trametinib wird mit Carboxylesterasen und möglicherweise anderen hydrolytischen Enzymen deacetyliert. Laut klinischen Studien ist die Entwicklung von Arzneimittelwechselwirkungen durch Carboxylesterasen unwahrscheinlich. Isozyme des Cytochromsystems (CYP) spielen eine unbedeutende Rolle bei der Ausscheidung von Trametinib. Trametinib ist kein Substrat für Trägerproteine BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OST1, Bedarfsplanung2 und MATE1. Im vitro Tramethanib ist ein Substrat Pgp, Allerdings die Wahrscheinlichkeit einer klinisch signifikanten Hemmwirkung Pgp auf Trametinib ist unwahrscheinlich, angesichts der ausgesprochenen Fähigkeit des letzteren zur passiven Penetration und seiner hohen Bioverfügbarkeit. Gleichzeitige Anwendung von Isoenzyminduktoren CYP3EIN4 hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Trametinib bei wiederholter Anwendung. Nach wiederholter gleichzeitiger Anwendung von Trametinib mit Dabrafenib, Isoenzym-Induktor CYP3EIN4, VON_m_Oh und AUC Tramethinib entsprach der Exposition bei Anwendung in Monotherapie, was darauf hindeutet, dass der Isoenzyminduktor CYP3EIN4 beeinflusst die Exposition von Trametinib nicht. Mehrfache gleichzeitige Anwendung von Dabrafenib in einer Dosis von 150 mg zweimal täglich und Tramethinib in einer Dosis von 2 mg einmal täglich führte zu einem Anstieg von C_m_Oh und AUC Dabrafenib um 16% bzw. 23%. Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse zeigte Tramethib mit Dabrafenib eine leichte Abnahme der Bioverfügbarkeit von Trametinib, was einer Abnahme entspricht AUC letztere um 12%.

Die angezeigten Änderungen in C_m_Oh und AUC Dabrafenib und Tramethinib sind klinisch nicht relevant.

Lebensmittel-Interaktion

Da bei gleichzeitiger Aufnahme mit Nahrung die Resorption von Trametinib variiert, sollte Tramethanib mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Einnahme eingenommen werden.

Spezielle Anweisungen:

Validierter Test zur Bestätigung des Vorhandenseins einer MutationRAF V600

Sicherheit und Wirksamkeit von Trametinib bei Patienten ohne Mutation BRAF

V600 nicht studiert.

Dabrafenib

Fieber

Bei Patienten, die erhalten haben Dufrafenib sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie mit Tramethanib wurde Fieber festgestellt, während dies HP wurde häufiger mit einer kombinierten Behandlung beobachtet. Wenn Dabrafenib in einer Dosis von zweimal täglich 150 mg in Kombination mit Trametinib in einer Dosis von 2 mg einmal täglich, die Hälfte der Zeit, angewendet wurde, wurden die ersten Fieberschübe im ersten Monat der kombinierten Therapie mit etwa einem Drittel festgestellt von Patienten, die Kombinationstherapie 3 oder mehr Episoden von Fieber erhalten. Dieser Zustand kann von schwerem Tremor, Dehydratation und arterieller Hypotonie begleitet sein, in seltenen Fällen ist es möglich, akutes Nierenversagen zu entwickeln. Während und nach schweren Episoden von Fieber sollte das Serum-Kreatinin und andere Nierenfunktion überwacht werden. Es gab Fälle von schwerem nicht-infektiösem Fieber. Wenn das Medikament in klinischen Studien verwendet wurde, konnten diese Bedingungen erfolgreich korrigiert werden, indem die Dosis von Dabrafenib korrigiert und / oder die Therapie mit einer Erhaltungstherapie abgebrochen wurde (siehe Abschnitt 3) "Methode der Verabreichung und Dosis"). Plattenepithelkarzinom der Haut (SCRC)

Bei Patienten, die erhalten haben Dufrafenibsowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie mit Trametinib. berichteten Fälle von SCRC (einschließlich derer, die als Keratoakanthom und gemischtes Keratoakanthom klassifiziert wurden). Bei Monotherapie mit Dabrafenib wurde bei 10% der Patienten das Auftreten von SCRC festgestellt, wobei die mediane Zeit vor Beginn der ersten Manifestation des SCRC 8 Wochen betrug. Mit kombinierter Therapie (Dufrafenib + Tramethanib), das Auftreten des SCRC wurde bei 3% der Patienten festgestellt, während die mittlere Zeit vor dem Auftreten der ersten Manifestation des SCRC 20 bis 32 Wochen betrug. Mehr als 90% der Patienten mit der SCRC, die vor dem Hintergrund von Dabrafenib erschien, wurde die Behandlung mit dem Medikament ohne Dosisanpassung fortgesetzt. Sie sollten den Zustand bewerten vor Beginn der Behandlung mit dem Medikament, gefolgt von einer Überwachung alle 2 Monate im Verlauf der Behandlung. Es ist notwendig, die Kontrolle des Hautzustandes alle 2-3 Monate für 6 Monate nach dem Ende der Therapie mit dem Medikament oder vor dem Beginn einer anderen Antitumortherapie fortzusetzen.

Bei der Bestätigung der Diagnose von SCRC sollte eine chirurgische Behandlung des betroffenen Bereichs durchgeführt werden, das Medikament sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden. Es sollte der Patient über die Notwendigkeit informiert werden, den behandelnden Arzt über das Auftreten neuer Läsionen auf der Haut zu informieren.

Neue Herde von primären Melanomen

Es gab Berichte über neue Herde von primären Melanomen bei Patienten, die an der Behandlung teilnahmen Dufrafenib. In klinischen Studien wurden diese Fälle während der ersten 5 Behandlungsmonate entdeckt und erforderten keine Korrektur der Behandlung, mit Ausnahme der Resektion des betroffenen Bereichs. Es ist notwendig, den Hautzustand regelmäßig zu überwachen (gemäß dem für das SCRC beschriebenen Schema).

Sekundäre / rezidivierende maligne Tumoren der Nicht-Lokalisation

Im vitro Es gab eine paradoxe Aktivierung KARTE-kinase-Signalkaskade in Zellen mit "Wild" -Typ BRAF von RAS Mutationen, die Inhibitoren ausgesetzt sind BRAF, was zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von malignen Formationen anderer Lokalisation bei Patienten führen kann Dufrafenib. Bei Verwendung von Inhibitoren BRAF Fälle der Entwicklung von bösartigen Tumoren, die eine Mutation tragen RAS. Patienten, die eine medikamentöse Therapie erhalten, sollten klinisch versorgt werden angemessene Beobachtung. Wenn ein bösartiger neue Formationen anderer Lokalisation, tragend RASBei einem Patienten, der eine Dabrafenib-Therapie erhält, sollte die Behandlung mit dem Arzneimittel auf der Grundlage einer Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses fortgesetzt werden. Die Korrektur einer Tramethinib-Dosis im Falle einer Kombinationstherapie ist nicht erforderlich. Fortsetzen der Überwachung des Zustands des Patienten, um sekundäre / wiederkehrende zu identifizieren RAS positiv bösartig Neoplasien anderer Lokalisation für einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach Abschaffung von Dabrafenib oder bis zum Beginn einer anderen Antitumortherapie.

Pankreatitis

Weniger als 1% der Patienten erhalten Dufrafenib in klinischen Studien, die Entwicklung der Pankreatitis festgestellt.In einem der Fälle trat der Zustand auf, wenn die erste Dosis von Dabrafenib verwendet wurde, mit wiederholtem Auftreten bei wiederholter Verwendung von Dabrafenib in einer reduzierten Dosis. Es ist notwendig, den Patienten mit Beschwerden von Bauchschmerzen unbekannter Ätiologie sofort mit der Bestimmung der Aktivität von Amylase und Lipase im Blutserum zu untersuchen. Sie sollten den Patienten sorgfältig beobachten, wenn Sie fortfahren Therapie mit Dabrafenib nach einer Pankreatitis-Episode auf dem Hintergrund der medikamentösen Behandlung.

Uveitis

Es gab eine Entwicklung von Uveitis, einschließlich Iritis (Entzündung der Iris des Auges) vor dem Hintergrund der medikamentösen Therapie. Es ist notwendig, ophthalmische Symptome, wie Sehstörungen, Photophobie, Augenschmerzen bei Patienten, die das Arzneimittel erhalten, zu kontrollieren (siehe Abschnitt "Methode der Verabreichung und Dosis").

Intervallverlängerung QT

Das maximale aufgezeichnete Verlängerungsintervall QTc, bei 3% der Patienten, die mit Dabrafenib behandelt wurden, wurde eine Überschreitung von 60 ms beobachtet (ein Fall einer Verlängerung des Intervalls wurde festgestellt) QTc > 500 ms). Es wird nicht empfohlen, Dabrafenib bei Patienten anzuwenden, bei denen eine Verletzung des Wasser-Elektrolyt-Gleichgewichts (einschließlich des Magnesiumgehalts) nicht behoben werden kann, das Verlängerungsintervallsyndrom QT, ebenso wie bei Patienten, die Medikamente erhalten, die das Intervall verlängern können QT.

Eine elektrokardiographische Studie (EKG) sollte durchgeführt werden, sowie der Elektrolytgehalt (einschließlich des Magnesiumgehalts) vor Beginn der Therapie mit dem Medikament und auch 1 Monat nach Beginn und nach einer Dosisanpassung von Dabrafenib.

Eine weitere Überwachung wird insbesondere bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung jeden Monat für die ersten 3 Behandlungsmonate und dann alle 3 Monate oder mehr entsprechend den klinischen Indikationen empfohlen. Bei Patienten mit einer Intervalllänge QTc > 500 ms sollte die Therapie mit dem Medikament nicht beginnen. Mit zunehmendem Intervall QTc > 500 ms vor dem Hintergrund der Therapie mit Dabrafenib sollte die Behandlung vorübergehend ausgesetzt, das Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht korrigiert (einschließlich des Magnesiumgehalts) und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des Intervalls angepasst werden QT aus dem Herzen (z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradykardie). Die Behandlung mit Dabrafenib sollte in einer reduzierten Dosis (siehe Tabelle 2) nach einer Verkürzung des Intervalls fortgesetzt werden QTc auf einen Wert von <500 ms. Es ist nötig die Behandlung mit dem Präparat mit zunehmendem Intervall vollständig zu beenden QTc > 500 ms mit einem Anstieg von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert.

Hyperglykämie

Mit der Verwendung von Dabrafenib wurde die Entwicklung von Hyperglykämie festgestellt. In einer klinischen Studie an 5 von 12 Patienten mit Diabetes mellitus in der Anamnese von Dabrafenib war es notwendig, die Intensität der hypoglykämischen Therapie zu erhöhen. Die Inzidenz von Hyperglykämie der Grad 3 betrug nach Labordaten bei den Patienten 6% Dufrafenibim Gegensatz zu Patienten, die erhalten haben Dacarbazinin denen solche Fälle nicht registriert sind.

Bei der Behandlung von Dabrafenib bei Patienten mit zuvor diagnostiziertem Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sollte eine routinemäßige Überwachung der Serumglukosekonzentration durchgeführt werden. Die Patienten sollten dem behandelnden Arzt über Symptome von Hyperglykämie, wie übermäßigen Durst oder erhöhtes Volumen und Häufigkeit des Urinierens, informiert werden.

Mangel an Glucose-6-Phosphat Dehydrohease

Dabrafenib, das eine Sulfonamidgruppe enthält, erhöht das Risiko einer hämolytischen Anämie bei Patienten mit einem Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PDG). Es ist notwendig, den Zustand von Patienten mit G6PDH-Mangel sorgfältig auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie zu überwachen.

Trametinib

Verminderte LVEF, linksventrikuläre Dysfunktion

In klinischen Studien bei mit Tramethanib behandelten Patienten kam es zu einer Abnahme der LVEF. Die mediane Zeit bis zur Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion, Herzinsuffizienz oder LVEF-Reduktion betrug bei Patienten, die mit Trametinib allein oder in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, 2 bis 4 bis 5 Monate. Bei Patienten mit Erkrankungen, die mit einer Funktionsstörung des linken Ventrikels einhergehen können, sollte Trametinib mit Vorsicht angewendet werden. Bei allen Patienten sollte die LVEF vor Beginn der Therapie mit dem Arzneimittel und der regelmäßigen Überwachung über 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und während der Behandlung mit dem Arzneimittel nach klinischen Indikationen untersucht werden.

Arterieller Hypertonie

Bei Anwendung von Tramethinib wurden bei Patienten mit oder ohne vorangegangener arterieller Hypertonie Episoden mit erhöhtem Blutdruck festgestellt. Der Blutdruck sollte vor Beginn der Therapie mit dem Arzneimittel gemessen und während der Behandlung weiter überwacht werden, falls erforderlich, sollte der Bluthochdruck durch eine Standardtherapie kontrolliert werden.

Interstitielle Lungenerkrankung (IBL) / Pneumonitis

In klinischen Studien entwickelten 2,4% der mit Tramethinib behandelten Patienten IBL oder Pneumonitis; Alle Patienten mussten stationär behandelt werden. Die mittlere Zeit bis zur ersten Manifestation von IBL oder Pneumonitis betrug 160 Tage (von 60 bis 172 Tage). Es ist notwendig, die Behandlung mit dem Medikament abzubrechen, bis die Ergebnisse der klinischen Untersuchung von Patienten mit Verdacht auf IBL oder Pneumonitis erhalten werden, einschließlich bei Patienten mit neuen oder fortschreitenden Symptomen und Symptomen, einschließlich Husten, Dyspnoe, Hypoxie, Pleuraerguss oder Infiltraten . Bei der Bestätigung der Diagnose von IBL oder Pneumonitis im Zusammenhang mit der Einnahme von Tramethinib sollte die Behandlung mit dem Arzneimittel abgesetzt werden.

Rhabdomyolyse

Patienten, die mit Tramethanib behandelt wurden, hatten Fälle von Rhabdomyolyse, in einigen Fällen konnten die Patienten die Behandlung fortsetzen. In schwereren Fällen war Hospitalisierung, Unterbrechung oder vollständige Beendigung der medikamentösen Behandlung erforderlich. Wenn Zeichen und Symptome von Rhabdomyolyse auftreten, sollte eine entsprechende Untersuchung und Behandlung durchgeführt werden.

Sehbehinderung

Unter Verwendung von Trametinib wurde die Entwicklung einer Sehbehinderung festgestellt, einschließlich Chorioretinopathie, OPES und OVS. In klinischen Studien werden solche Symptome wie verschwommenes Sehen, verringerte Sehschärfe und andere Phänomene von der Seite des Sehorgans festgestellt. Das Präparat wird für die Anwendung bei der Patientinnen mit OWS in der Anamnese nicht empfohlen. Vor Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel sollte eine gründliche ophthalmologische Untersuchung durchgeführt und, falls klinisch erforderlich, während der Therapie wiederholt werden. Bei Beschwerden wegen einer Sehbehinderung sollte bei Patienten, die das Arzneimittel erhalten, eine zusätzliche ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden. Wenn eine Netzhautläsion festgestellt wird, sollte die Behandlung mit dem Arzneimittel sofort abgebrochen und der Augennetzhautspezialist konsultiert werden. Bei Patienten mit OVS sollte das Medikament vollständig abgesetzt werden. Wenn OPES identifiziert wird, sollte das in Tabelle 3 angegebene Dosisanpassungsschema befolgt werden (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Hautausschlag

In klinischen Studien wurde bei etwa 60% der Patienten, die eine Monotherapie mit Tramethanib erhielten, und bei 30% der Patienten, die eine kombinierte Behandlung mit Dabrafenib erhielten, Hautausschlag beobachtet. In den meisten Fällen hatte der Hautausschlag eine Schwere von 1 oder 2 und erforderte keine Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduktion.

Tiefe Venenthrombose (DVT) / Lungenembolie (Lungenembolie)

DVT und PE können sich mit einer Monotherapie mit Tramethanib oder einer kombinierten Behandlung mit Dabrafenib entwickeln. Wenn Symptome einer Lungenembolie oder DVT auftreten, suchen Sie sofort einen Arzt auf.

Störungen von der Seite der Leber

In klinischen Studien mit der Verwendung von Trametinib, HP von der Seite der Leber. Es wird empfohlen, die Leberfunktion alle 6 Wochen 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel zu überwachen. Anschließend kann die Kontrolle der Leberfunktion entsprechend den klinischen Indikationen fortgesetzt werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Studien über die Wirkung von Dabrafenib und Trametinib auf die Fähigkeit von Fahrzeuge und Mechanismen zu bedienen, wurde nicht ausgeführt. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Dabrafenib und Trametinib ist eine negative Wirkung auf diese Art von Aktivität unwahrscheinlich. Bei der Beurteilung der Fähigkeit zur Durchführung von Maßnahmen, die eine schnelle Entscheidungsfindung, besondere motorische und kognitive Fähigkeiten erfordern, ist es notwendig, den allgemeinen Zustand des Patienten und das Toxizitätsprofil von Dabrafenib und Trametinib zu berücksichtigen.

Formfreigabe / Dosierung:

Eine Reihe von Kapseln und Filmtabletten, 50 mg und 0,5 mg, 50 mg und 2,0 mg, 75 mg und 0,5 mg, 75 mg und 2,0 mg.

Verpackung:

Eine Reihe von Kapseln und Filmtabletten, 50 mg und 0,5 mg, 50 mg und 2,0 mg, 75 mg und 0,5 mg, 75 mg und 2,0 mg:

Komponente 1 - Tafinlar (Dabrafenib), Kapseln 50 mg, 75 mg: für 28 oder 120 Kapseln in einer Flasche aus hochdichtem opaken weißen Polyethylen mit einem Trockenmittel, verschlossen mit einem Polypropylen-Deckel mit einer Vorrichtung zum Öffnen gegen Kinder und mit einer Membran ausgestattet.

Komponente 2 - Mechinist (Trametinib), Tabletten, beschichtet mit einer Filmbeschichtung, 0,5 mg, 2,0 mg: für 7 oder 30 Tabletten in einer Durchstechflasche aus HDPE, verschlossen mit einer Schraubkappe aus Polypropylen mit einer thermoverschweißbaren Folienfolie, die mit einem Trockenmittel bedeckenden Polyethylen bedeckt ist, mit einer Öffnungsvorrichtung für Kinder.

1 Flasche mit Tafinlar (Komponente 1) und 1 Flasche mit Mequinist (Komponente 2) zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einer Pappverpackung.

Lagerbedingungen:

Komponente 1 - Tafinlar:

Bei einer Temperatur von nicht höher als 30 ° C.

Komponente 2 - Meqinist:

Bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C an einem vor Licht und Feuchtigkeit geschützten Ort. Nicht einfrieren.

Tafinlar Combo, ein Satz Kapseln und Tabletten, die mit einer Filmhülle überzogen sind:

Bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C an einem vor Licht und Feuchtigkeit geschützten Ort. Nicht einfrieren. Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

Komponente 1 - Tafinlar:

2 des Jahres.

Komponente 2 - Meqinist:

18 Monate

Tafinlar Combo, ein Satz Kapseln und Tabletten, die mit einer Filmhülle überzogen sind:

18 Monate

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004295

Datum der Registrierung:17.05.2017

Haltbarkeitsdatum:17.05.2022

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Schweiz

Hersteller: & nbsp;

GLAXO OPERATIONS UK, Begrenzt Großbritannien

GlaxoSmithKline, Inc. Kanada

GlaxoSmithKline Manufacturing, S.p.A. Italien

Darstellung: & nbsp;NOVARTIS PHARMA LLCNOVARTIS PHARMA LLC

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;19.06.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Tafinlar kombiniert (Tafinlar kombiniert)