Ciprobai - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Chaque comprimé de 250 mg contient: Substance active: 291 mg de chlorhydrate de ciprofloxacine monohydraté, ce qui correspond à 250 mg de ciprofloxacine base.

Chaque comprimé de 500 mg contient: Substance active: 582 mg de chlorhydrate de ciprofloxacine monohydraté, ce qui correspond à 500 mg de ciprofloxacine base.

Excipients: amidon de maïs, cellulose microcristalline, crospovidone, dioxyde de silicium colloïdal anhydre, stéarate de magnésium, macrogol 4000, hypromellose, dioxyde de titane.

La description:

Comprimés de 250 mg: comprimés ronds, biconvexes, blancs ou presque blancs avec une teinte légèrement jaunâtre, pelliculés, avec un risque. Sur la surface de la tablette contenant le risque, d'un côté du risque il y a un estampillage "С1Р", de l'autre côté - "250"; à la surface d'une tablette sans risque, il y a un gaufrage sous la forme d'une image d'une marque déposée du fabricant:

Comprimés 500 mg: comprimés capsulaires, biconvexes blancs ou presque blancs avec une teinte légèrement jaunâtre, pelliculés, avec un risque.Sur la surface de la tablette contenant le risque, d'un côté du risque il y a gaufrage "GGR", sur le l'autre côté - "500"; à la surface de la tablette sans risque, il y a un gaufrage sous la forme de l'inscription "BAYER".

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antimicrobien, fluoroquinolone.

ATX: & nbsp

J.01.M.A.02 Ciprofloxacine

Pharmacodynamique:

La ciprofloxacine est un agent antibactérien synthétique d'un large spectre d'action du groupe des fluoroquinolones.

Mécanisme d'action

La ciprofloxacine a une activité in vitro pour une large gamme de micro-organismes gram-négatifs et gram-positifs. L'action bactéricide de la ciprofloxacine est réalisée en inhibant les topoisomérases II bactériennes (topoisomérase II (ADN gyrase) et topoisomérase IV), nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l'ADN bactérien.

Mécanismes de résistance

La résistance in vitro à la ciprofloxacine est souvent causée par des mutations ponctuelles des topoisomérases bactériennes et de l'ADN gyrase et se développe lentement à travers des mutations à plusieurs étapes.

Des mutations uniques peuvent entraîner une diminution de la sensibilité, plutôt que le développement de la stabilité clinique, mais Des mutations multiples conduisent principalement au développement d'une résistance clinique à la ciprofloxacine et à une résistance croisée aux médicaments quinolones.

La résistance à la ciprofloxacine, ainsi qu'à de nombreux autres antibiotiques, peut se former à la suite d'une diminution de la perméabilité de la paroi cellulaire bactérienne (comme c'est souvent le cas avec Pseudomonas aeruginosa) et / ou l'activation de l'excrétion de la cellule microbienne (efflux). Le développement de la résistance due au gène codant localisé sur les plasmides a été rapporté Qnr. Les mécanismes de résistance qui conduisent à l'inactivation des pénicillines, des céphalosporines, des aminoglycosides, des macrolides et des tétracyclines n'interfèrent probablement pas avec l'activité antibactérienne de la ciprofloxacine. Les microorganismes résistants à ces médicaments peuvent être sensibles à la ciprofloxacine.

La concentration bactéricide minimale (MBC) ne dépasse généralement pas la concentration minimale inhibitrice (CMI) de plus de 2 fois.

Tests de sensibilité in vitro

Les critères reproductibles pour tester la sensibilité à la ciprofloxacine approuvés par le Comité européen pour la détermination de la sensibilité aux antibiotiques (EUCAST) sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Comité européen sur la définition de la sensibilité aux antibiotiques. Valeurs limites MIC (mg / L) dans les paramètres cliniques pour la ciprofloxacine.

Micro-organisme	Sensible [mg / l]	Résistant [mg / l]
Enterobacteriaceae	≤0,5	>1
Pseudomonas spp.	≤0,5	>1
Acinetobacter spp.	≤ 1	>1
Staphylococcus¹ spp.	≤ 1	>1
Streptococcus pneumoniae²	< 0,125	>2
Haemophilus influenzae etMoraxella catarrhalis³	≤0,5	>0,5
Neisseria gonorrhoeae	≤0,03	>0,06
Neisseria meningitidis	≤0,03	>0,06
Valeurs limites non associées aux espèces microbiennes⁴	≤0,5	>1

1. Staphylococcus spp. - les valeurs limites pour la ciprofloxacine et l'ofloxacine sont associées à une thérapie à forte dose.

2. Streptococcus pneumoniae type sauvage S. pneumoniae n'est pas considéré comme sensible à la ciprofloxacine et appartient donc à la catégorie des microorganismes ayant une sensibilité intermédiaire.

3. Les souches dont la CMI dépasse le seuil sensible / modérément sensible sont très rares, et jusqu'à présent, il n'y en a eu aucun rapport. Les tests d'identification et de sensibilité aux antimicrobiens dans la détection de telles colonies doivent être répétés, et les résultats doivent être confirmés lors de l'analyse des colonies dans le laboratoire de référence. Jusqu'à ce que la preuve d'une réponse clinique soit obtenue pour des souches dont les CMI confirmées dépassent le seuil de résistance actuel, elles doivent être considérées comme résistantes.Haemophilus spp. / Moraxella spp.- il est possible d'identifier les souches Haemophilus influenzae avec une faible sensibilité aux fluoroquinolones (CMI pour la ciprofloxacine - 0,125-0,5 mg / l). Preuve de la signification clinique de la faible résistance aux infections respiratoires causée par H. Influenzae, non.

4. Les valeurs limites qui ne sont pas liées aux espèces microbiennes ont été déterminées principalement sur la base des données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques et ne dépendent pas de la distribution de la CMI pour des espèces spécifiques. Ils ne sont applicables qu'aux espèces pour lesquelles un seuil de sensibilité spécifique à l'espèce n'a pas été déterminé, et non pour celles pour lesquelles un test de sensibilité n'est pas recommandé. Pour certaines souches, la propagation de la résistance acquise peut varier selon la région géographique et dans le temps. À cet égard, il est souhaitable d'avoir des informations locales sur la résistance, en particulier lors du traitement d'infections graves.

Les données de l'Institute of Clinical and Laboratory Standards pour les valeurs limites MIC (mg / L) et les tests de diffusion (diamètre de la zone [mm]) utilisant des disques contenant 5 μg de ciprofloxacine sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Institut des normes cliniques et de laboratoire. Valeurs limites des tests MIC (mg / L) et de diffusion (mm) utilisant des disques.

Micro-organisme	Sensible	Intermédiaire	Résistant
Enterobacteriaceae	<1^une	2^une	>4^une
Enterobacteriaceae	>21^b	16-20^b	<15^b
Pseudomonas aeruginosa et d'autres bactéries non-familiales Enterobacteriaceae	<1^une	2^une	>4^une
	>21^b	16-20^b	<15^b
Staphylococcus spp.	<1^une	2^une	>4^une
Staphylococcus spp.	>21^b	16-20^b	<15^b
Enterococcus spp.	<1^une	2^une	>4^une
Enterococcus spp.	>21^b	16-20^b	<15^b
Haemophilus spp.	<1в	--	--
Haemophilus spp.	>21^g	--	--
Neisseria gonorrhoeae	<0,06^ré	0,12-0,5^ré	>1^ré
Neisseria gonorrhoeae	>41^ré	28-40^ré	<27^ré
Neisseria meningitides	<0,03^e	0,06^e	>0,12^e
Neisseria meningitides	>35^F	33-34^F	<32^F
Bacillus anthracis Yersinia pestis	<0,25^une	--	--
Francisella tularensis	<0,5^z	--	--

une. Cette norme reproductible est applicable uniquement aux dilutions avec du bouillon en utilisant un bouillon Mueller-Hinton corrigé cationique (CAMHB) qui est incubé avec un accès à l'air à une température de 35 ± 2 ° C pendant 16-20 heures pour les souches Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, autres bactéries n'appartenant pas à la famille Eles entérobactéries, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. et Bacillus anthracis; 20-24 heures pour Acinetobacter spp., 24 heures pour.Y. pestis (avec une croissance insuffisante, incuber pendant 24 heures supplémentaires).

b. Cette norme reproductible est applicable uniquement aux tests de diffusion utilisant des plaques de gélose Müller-Hinton qui sont incubées avec un accès à l'air à une température de 35 ± 2 ° C pendant 16-18 heures.

à. Cette norme reproductible ne s'applique qu'aux tests de diffusion utilisant des disques pour déterminer la sensibilité Haemophilus influenzae et Haemophilus parainfluenzaeen utilisant un milieu d'essai de bouillon pour Haemophilus spp. (NTM), qui est incubé avec un accès à l'air à une température de 35 ° C ± 2 ° C pendant 20-24 heures.

ré. Cette norme reproductible est applicable uniquement aux tests de diffusion utilisant des disques utilisant des NTM, qui sont incubés dans 5% de CO2 à une température de 35 ° C ± 2 ° C pendant 16-18 heures.

Cette norme reproductible est applicable uniquement aux tests de sensibilité (tests de diffusion utilisant des disques de zone et agar agar pour MIC) utilisant de la gélose gonococcique et 1% de l'additif de croissance à 36 ° C ± 1 ° C (n'excédant pas 37 ° C). % De CO2 pendant 20-24 heures.

e. Cette norme reproductible s'applique uniquement aux dilutions avec du bouillon en utilisant un bouillon Mueller-Hinton corrigé cationique (CAMHB) additionné de 5% de sang de mouton qui est incubé dans 5% de CO2 à 35 ± 2 ° C pendant 20-24 h.

F. Cette norme reproductible est applicable uniquement aux dilutions avec du bouillon en utilisant un bouillon Mueller-Hinton corrigé cationique (CAMHB) additionné d'un additif de croissance défini à 2% qui est incubé avec un accès à l'air à 35 ± 2 ° C pendant 48 heures.

In vitro sensibilité à la ciprofloxacine

Pour certaines souches, la propagation de la résistance acquise peut varier selon la région géographique et dans le temps. À cet égard, lorsqu'on teste la sensibilité d'une souche, il est souhaitable de disposer d'informations locales sur la résistance, en particulier lors du traitement d'infections sévères.Si la prévalence locale de la résistance est telle que l'usage de la drogue, au moins pour plusieurs types d'infections, est discutable - il est nécessaire de consulter un spécialiste.

In vitro l'activité de la ciprofloxacine par rapport aux souches sensibles de micro-organismes suivantes a été démontrée:

Microorganismes aérobies à Gram positif: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus(sensible à la méthicilline), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp.

Microorganismes aérobies à Gram négatif: Aeromonas spp., Moraxella catarrhalis, Brucellaspp., Neisseria meningitidis, Citrobacter koseri, Pasteurella spp., Francisella tularensi, Salmonella spp., Haemophilus ducreyi, Shigella spp., Haemophilus influenzae, Vibrio spp., Legionella spp.,Yersinia pestis.

Microorganismes anaérobies: Mobiluncus spp.

Autres micro-organismes: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.

Un degré variable de sensibilité à la ciprofloxacine pour les micro-organismes suivants a été démontré: Acinetobacter baumann, Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

On pense que la résistance naturelle à la ciprofloxacine possède Staphylococcus aureus(résistant à la méthicilline), Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces spp., Enteroccus faecium, Listeria monocytogène Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealitycum, microorganismes anaérobies (à l'exception de Mobiluncus spp., Peptostreptococus spp., Propionibacterium acnes).

Pharmacocinétique

Succion

Après administration orale ciprofloxacine rapidement absorbé principalement dans l'intestin grêle. La concentration maximale de ciprofloxacine dans le sérum sanguin est atteinte après 1-2 heures. La biodisponibilité est d'environ 70-80%. Les valeurs de la concentration maximale dans le plasma sanguin (C_max) et l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) augmente proportionnellement à la dose.

Distribution

La relation entre la ciprofloxacine et les protéines plasmatiques est de 20 à 30%. La substance active est présente dans le plasma sanguin principalement sous forme non ionisée. Ciprofloxacine librement distribué dans les tissus et les fluides corporels. Le volume de distribution dans le corps est de 2-3 l / kg. La concentration de ciprofloxacine dans les tissus est beaucoup plus élevée que la concentration dans le sérum.

Métabolisme

Biotransformatsya dans le foie. Dans le sang, quatre métabolites de la ciprofloxacine peuvent être détectés en petites concentrations: diéthylciprofloxacine (M1), sulfociprofloxacine (M2), oxocycloploxacine (M3), formyl ciprofloxacine (M4), dont trois (M1-M3) présentent une activité antibactérienne in vitro, comparable à l'activité antibactérienne acide nalidixique. Activité antibactérienne in vitroLe métabolite M4, présent en plus petite quantité, correspond davantage à l'activité de la norfloxacine.

Excrétion

La ciprofloxacine est excrétée du corps principalement par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire; une petite quantité - à travers le tractus gastro-intestinal. La clairance rénale est de 0,18-0,3 l / h / kg, la clairance totale est de 0,48-0,60 l / h / kg. Environ 1% de la dose administrée est excrétée avec la bile. Dans la bile ciprofloxacine est présent à des concentrations élevées. Chez les patients dont la fonction rénale est inchangée, la demi-vie est habituellement de 3 à 5 heures. Si la fonction rénale est altérée, la demi-vie d'élimination augmente.

Les indications:

Infections non compliquées et compliquées causées par des microorganismes sensibles à la ciprofloxacine.

Adultes

- infections des voies respiratoires. Ciprofloxacine Il est recommandé de prescrire une pneumonie causée par Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp. et les staphylocoques,

- infections de l'oreille moyenne (otite moyenne), des sinus annexiels (sinusite), en particulier si ces infections sont causées par des micro-organismes Gram négatif, y compris Pseudomonas aeruginosa ou staphylocoques,

- les infections oculaires,

- infection du rein et / ou des voies urinaires,

- infections des organes génitaux, y compris annexites, gonorrhée, prostatite,

- infection de la cavité abdominale (infections bactériennes du tractus gastro-intestinal, voies biliaires, péritonite),

- les infections de la peau et des tissus mous,

- septicémie,

- infection ou prévention des infections chez les patients immunodéprimés (patients sous immunosuppresseurs ou neutropéniques),

- Décontamination sélective de l'intestin chez les patients ayant une immunité réduite,

- prévention et traitement de la forme pulmonaire de l'anthrax (infection Bacillus anthracis).

Il est nécessaire de prendre en compte les lignes directrices officielles actuelles sur les règles d'utilisation des agents antibactériens.

Enfants

- le traitement des complications causées par Pseudomonas aeruginosa chez les enfants atteints de fibrose kystique des poumons de 5 à 17 ans;

- prévention et traitement de la forme pulmonaire de l'anthrax (infection Bacillus anthracis).

Contre-indications

Hypersensibilité à la ciprofloxacine ou à d'autres médicaments du groupe des fluoroquinolones, ainsi qu'aux substances auxiliaires (voir la section «Composition»).

Utilisation simultanée de ciprofloxacine et de tizanidine en raison d'effets secondaires cliniquement significatifs (hypotension, somnolence), associés à une augmentation de la concentration de tizanidine dans le plasma sanguin (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Soigneusement:

Dans les maladies du système nerveux central: l'épilepsie, en abaissant le seuil de convulsion convulsive (ou convulsions dans l'anamnèse), une diminution du flux sanguin dans les vaisseaux du cerveau, des lésions organiques du cerveau ou un accident vasculaire cérébral; maladie mentale (dépression, psychose); insuffisance rénale (également accompagnée d'insuffisance hépatique), âge avancé.

Utiliser chez les enfants

La ciprofloxacine n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans pour le traitement d'autres maladies infectieuses, à l'exception du traitement des complications de la fibrose kystique des poumons (chez les enfants âgés de 5 à 17 ans) causés par: Pseudomonas aeruginosa, et pour le traitement et la prévention de la forme pulmonaire de l'anthrax (après une infection suspectée ou prouvée Bacillus anthracis).

L'utilisation de la ciprofloxacine chez les enfants ne doit être initiée qu'après une évaluation du rapport bénéfice / risque due à d'éventuels effets secondaires sur les articulations et les tendons.

Grossesse et allaitement:

L'innocuité de la ciprofloxacine chez les femmes enceintes n'a pas été établie. Toutefois, sur la base des résultats d'études chez l'animal, la probabilité d'effets indésirables sur les articulations des nouveau-nés ne peut être totalement exclue, à cet égard. ciprofloxacine ne devrait pas être administré aux femmes enceintes.

Dans le même temps, au cours des études sur les animaux action tératogène (malformations) n'a pas été établie.

La ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque potentiel de lésion du cartilage articulaire des nouveau-nés, ciprofloxacine ne devrait pas être prescrit aux femmes qui allaitent.

Dosage et administration:

Les comprimés doivent être pris par voie orale, indépendamment de l'apport alimentaire, sans mâcher, pressé avec une petite quantité de liquide.

Si le médicament est utilisé à jeun, la substance active est absorbée plus rapidement. Dans ce cas, les comprimés ne doivent pas être lavés avec des produits laitiers ou des boissons enrichies en calcium (par exemple, lait, yogourt, jus à forte teneur en calcium). Le calcium, contenu dans les aliments normaux, n'affecte pas l'absorption de la ciprofloxacine.

Si, en raison de la gravité de l'état ou pour d'autres raisons, le patient est privé de la possibilité de prendre les comprimés, il est recommandé d'effectuer une thérapie parentérale avec une solution pour perfusionciprofloxacine, et après avoir amélioré la condition, passer à la forme de la drogue.

En l'absence d'autres prescriptions, le schéma posologique suivant est recommandé:

Adultes:

Tableau 1. La dose quotidienne recommandée de Ciprobay®, comprimés pelliculés, 250 mg, 500 mg

Les indications	La dose quotidienne de ciprofloxacine (mg)
Infections des voies respiratoires (selon la gravité de l'infection et l'état du patient)	de 2 × 500 mg à 2 × 750 mg
Infections du système génito-urinaire: - aigu, simple - Cystite chez les femmes (avant la ménopause) - compliqué - annexite, prostatite, orchite, épididymite	- de 2 × 250 mg à 2 × 500 mg 1 × 500 mg 2 × 500 mg à 2 × 750 mg de 2 × 500 mg à 2 × 750 mg
Blennorragie - extragénital - aigu, simple	1 × 500 mg
La diarrhée	2 × 500 mg
Autres infections (voir rubrique "Indications d'utilisation")	2 × 500 mg
Particulièrement difficile, représentant une menace pour la vie, incl. - La pneumonie streptococcique - infections récurrentes dans la fibrose kystique des poumons - les infections des os et des articulations - septicémie - Péritonite Surtout en présence de Pseudomonas, Staphylococcus ou Streptococcus	2 × 750 mg
Forme pulmonaire de l'anthrax (traitement et prévention)	2 × 500 mg
Prévention des infections invasives causées par Neisseria meningitidis	1 × 500 mg

Régime posologique chez les patients âgés (après 65 ans)

Les patients âgés devraient recevoir des doses plus faibles de ciprofloxacine, selon la gravité de la maladie et le taux de clairance de la créatinine.

Enfants et adolescents

En l'absence d'autres prescriptions, le schéma posologique suivant doit être suivi:

Pour le traitement des complications de la fibrose kystique des poumons causées par Pseudomonas aeruginosa (Chez les enfants de 5 à 17 ans), la dose recommandée de ciprofloxacine est de 10 mg / kg de poids par voie intraveineuse 3 fois par jour (dose maximale de 1200 mg). La durée du traitement est de 10-14 jours.

Tableau 2. La dose quotidienne recommandée de Ciprobay®, comprimés pelliculés, 250 mg, 500 mg chez les enfants

Indication	La dose quotidienne de ciprofloxacine (mg)
Infections dans la dégénérescence fibrinokistoznoy (fibrose kystique)	2 × 20 mg / kg de poids corporel (dose maximale de 750 mg)
Forme pulmonaire de l'anthrax (postexposition)	2 × 15 mg / kg de poids corporel (dose maximale de 500 mg)

Schémas posologiques pour la forme pulmonaire de l'anthrax (traitement et prévention), voir tableau 1 et tableau 2.

Le médicament doit être pris immédiatement après une infection suspectée ou confirmée.

La durée totale de la prise de ciprofloxacine dans la forme pulmonaire de l'anthrax est de 60 jours.

Le schéma posologique pour les violations de la fonction rénale ou hépatique chez les adultes

Tableau 3. Les doses recommandées pour les patients avec l'insuffisance rénale

Clairance de la créatinine [ml / min 1,73 m2]	Créatinine sérique [mg / 100 ml]	La dose quotidienne maximale de ciprofloxacine pour l'administration orale
30 à 60	1.4 à 1.9	Maximum 1000 mg
Moins de 30	>2,0	Maximum 500 mg

Les patients avec l'échec rénal sur l'hémodialyse

1.Lorsque la clairance de la créatinine est de 30 à 60 ml / min / 1,73 m2 (insuffisance rénale modérée) ou sa concentration plasmatique de 1,4 à 1,9 mg / 100 ml, la dose orale maximale de ciprofloxacine doit être de 1000 mg par jour.

2. Avec une clairance de la créatinine de 30 ml / min / 1,73 m2 ou moins (insuffisance rénale sévère) ou une concentration plasmatique de 2 mg / 100 ml ou plus, la dose orale maximale de ciprofloxacine doit être de 500 mg par jour. En jours d'hémodialyse ciprofloxacine prendre après la procédure.

Patients ambulatoires atteints d'insuffisance rénale et en dialyse péritonéale continue

La dose quotidienne maximale de ciprofloxacine doit être de 500 mg (1 comprimé de Ciprobay® 500 mg ou 2 comprimés de Ciprobai® 250 mg chacun).

Patients avec insuffisance hépatique

La correction de la dose n'est pas requise.

Patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique

Le schéma posologique est similaire à celui décrit aux points 1 et 2.

Enfants avec insuffisance rénale et / ou altération de la fonction hépatique

Le schéma posologique chez les enfants ayant une insuffisance rénale et hépatique n'a pas été étudié.

Durée de la thérapie

La durée du traitement dépend de la gravité de la maladie, du contrôle clinique et bactériologique. Il est important de poursuivre le traitement systématiquement, au moins 3 jours après la disparition de la fièvre ou d'autres symptômes cliniques.

Durée moyenne du traitement:

- 1 jour avec gonorrhée aiguë non compliquée et cystite;

- jusqu'à 7 jours avec des infections des reins, des voies urinaires, des organes abdominaux;

- toute la période de neutropénie chez les patients immunodéprimés;

- pas plus de 2 mois avec ostéomyélite;

- 7 à 14 jours avec d'autres infections.

Pour les infections causées par Streptococcus spp. En raison du risque de complications tardives, le traitement doit durer au moins 10 jours.

Pour les infections causées par Chlamydia spp., Le traitement doit également continuer pendant au moins 10 jours.

Effets secondaires:

Les réactions indésirables énumérées ci-dessous ont été classées comme suit: "très souvent" (≥ 10), "souvent" (≥1 / 100, <1/10), "rarement" (≥1 / 1000, <1/100), " rarement "(≥ 1/10 000, <1/1000)," très rare "(≤10 000)," fréquence inconnue ".

Les réactions indésirables, qui ont été enregistrées seulement pendant les observations post-commercialisation, dont la fréquence n'a pas été évaluée, sont désignées «inconnues».

Souvent≥1% - <10%	Rarement ≥0,1% - <1%	Rarement ≥0,01% - <0,1%	Rarement <0,01%	Fréquence inconnue
MALADIES INFECTIEUSES ET PARASITAIRES
	Superinfections fongiques	Colite pseudomembraneuse (dans de très rares cas avec un pronostic fatal)
DU CÔTÉ DU SYSTÈME DE SAIGNEMENT
	Éosinophilie	Leucopénie Anémie Neutropénie Leucocytose Thrombocytopénie Thrombocytémie	Anémie hémolytique Agranulocytose Pancytopénie(la vie en danger)Oppression de la moelle osseuse (la vie en danger)
DU CÔTÉ DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
		Réactions allergiques Œdème allergique / œdème de Quincke	Réactions anaphylactiques Choc anaphylactique (menaçant la vie) Maladie sérique
DU CÔTÉ DE L'ÉCHANGE DE SUBSTANCES ET DE LA NUTRITION
	Diminution de l'appétit et de la consommation de nourriture	Hyperglycémie Hypoglycémie
LES TROUBLES MENTAUX
	Hyperactivité psychomotrice / agitation	Confusion et désorientation Anxiété Rêve de rêve (cauchemars) Dépression (qui peut mener à l'automutilation dans un comportement tel qu'un comportement / une pensée suicidaire, une tentative de suicide ou un suicide)	Réactions psychotiques (qui peuvent mener à un comportement autodestructeur, tel qu'un comportement ou des pensées suicidaires, ainsi qu'une tentative de suicide ou un suicide manqué)
DU CÔTÉ DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
	Mal de tête Vertige Perturbation du sommeil Perturbation du goût	Paresthésie et dysesthésie Hypésesthésie Tremblements Crises (y compris les crises d'épilepsie) Vertige	Migraine Perturbation de la coordination des mouvements Perturbation de l'odorat Hyperesthésie Hypertension intracrânienne (bénigne)	Neuropathie périphérique et polyneuropathie
DE LA PARTIE DE L'ORGANISATION
		Perturbations visuelles	Violation de la perception des couleurs
DU COTE DE LA CORPS DE L'AUDITION ET DES PERTURBATIONS DU LABYRINTHE
		Le bruit dans les oreilles Perte auditive	Déficience auditive
DU COEUR DU CŒUR
		Tachycardie		Allongement de l'intervalle QT Arythmies ventriculaires (y compris le type pirouette) *
DU CÔTÉ DES NAVIRES
		Vasodilatation Réduction de la pression artérielle Sentiment de sang "de marée" à faire face	Vascularite
DU CÔTÉ DU SYSTÈME RESPIRATOIRE, DE LA CIRCULAIRE CORPORELLE ET DES ORGANES DU CORPS MOYEN
		La perturbation de la respiration (y compris le bronchospasme)
DU CÔTÉ DU TRACTUS GASTRO-INTESTINAL
Diarrhée nausée	Vomissements Douleurs abdominales Dyspepsie Flatulence		Pancréatite
Du côté du foie et des voies biliaires
	Augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques" Augmentation de la concentration de bilirubine	Dysfonctionnement du foie Hépatite de la jaunisse (non infectieuse)	Nécrose du tissu hépatique(Dans des cas extrêmement rares, évoluant vers une insuffisance hépatique potentiellement mortelle)
DU CÔTÉ DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS-CUTANÉ
	Éruption cutanée urticaire	Cloques de photosensibilité	Pétéchies Érythème polymorphe petites formes Érythème nodulaire Syndrome de Stevens-Johnson (érythème exsudatif malin), y compris potentiellement mortelleSyndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), y compris potentiellement mortelle	Exanthème pustuleux généralisé aigu
DU CÔTÉ DU TISSU SQUELETTE-MUSCULAIRE ET DE CONNEXION
	Arthralgie	Myalgie Arthrite Augmentation du tonus musculaire, crampes musculaires	Faiblesse musculaire Tendinite Rupture des tendons (principalement Achille) Exacerbation des symptômes de la myasthénie grave
DU CÔTÉ DU REIN ET DES PERSPECTIVES URINAIRES
	Altération de la fonction rénale	Insuffisance rénale, hématurie Cristallurie Néphrite tubulo-interstitielle
PERTURBATIONS GÉNÉRALES ET VIOLATIONS SUR LE SITE DE L'INTRODUCTION
Réactions sur le site d'administration	Syndrome de douleur d'étiologie non spécifique Malaise général Fièvre	Transpiration de la transpiration (hyperhidrose)	Violation de la démarche
INDICES DE LABORATOIRE
	Augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang	Modification de la teneur en prothrombine Augmentation de l'activité de l'amylase		Augmenter le RIN (chez les patients recevant des antagonistes de la vitamine K)

* plus souvent chez les patients prédisposés au développement de l'allongement de l'intervalle QT (voir rubrique "Instructions spéciales")

La fréquence de développement des réactions défavorables suivantes avec l'administration intraveineuse et avec l'utilisation de la thérapie par étapes avec ciprofloxacin (avec l'administration intraveineuse du médicament avec l'ingestion subséquente) est plus haute qu'avec l'administration orale:

Souvent

Vomissements, augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques», éruptions cutanées

Rarement

Thrombocytopénie, thrombocytopénie, confusion et désorientation, hallucinations, paresthésie et dysesthésie, convulsions, vertiges, déficience visuelle, perte auditive, tachycardie, vasodilatation, abaissement de la tension artérielle, troubles réversibles de la fonction hépatique, ictère, insuffisance rénale, gonflement

Rarement

Pancytopénie, dépression de la moelle osseuse, choc anaphylactique, réactions psychotiques, migraine, altération de l'odorat, déficience auditive, vascularite, pancréatite, nécrose des tissus hépatiques, pétéchies, rupture du tendon

Enfants

Les enfants ont souvent signalé le développement de l'arthropathie.

Surdosage:

Dans le cas d'un surdosage avec administration orale dans plusieurs cas, un effet toxique réversible sur le parenchyme rénal a été noté. Par conséquent, en cas de surdosage, en plus des mesures standard (lavage gastrique, après quoi il est nécessaire de prendre Charbon actif, l'introduction d'une grande quantité de liquide, la création d'une réaction d'urine acide pour prévenir la cristallurie), il est également recommandé de surveiller la fonction rénale et de prendre des antiacides contenant du magnésium et du calcium, qui réduisent l'absorption de la ciprofloxacine. de la dialyse hémo- ou péritonéale, seule une petite quantité de ciprofloxacine (moins de 10%) est excrétée.

Interaction:

Médicaments qui provoquent une prolongation de l'intervalle QT

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de ciprofloxacine, ainsi que d'autres fluoroquinolones, chez les patients recevant des médicaments induisant un allongement de l'intervalle QT (par exemple, antiarythmiques de classe IA ou classe III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques) (cf. ").

Formation de composés chélatés

Administration simultanée de comprimés de ciprofloxacine et de préparations contenant des cations, de suppléments minéraux contenant du calcium, du magnésium, de l'aluminium, du fer, du sucralfate, des antiacides, des composés de phosphate polymères (tels que sevelamer, le carbonate de lanthane) et les préparations ayant une grande capacité tampon (telles que les comprimés de didanosine) contenant du magnésium, de l'aluminium ou du calcium, réduisent l'absorption de la ciprofloxacine. Dans ces cas ciprofloxacine devrait être pris ou dans 1-2 heures avantou après 4 heures après la réception de ces médicaments.

Cette restriction ne s'applique pas aux médicaments appartenant à la classe des antagonistes des récepteurs H2-histamine.

Manger et produits laitiers

L'utilisation simultanée de ciprofloxacine et de produits laitiers ou de boissons enrichies en minéraux (par exemple lait, yaourt, jus d'orange enrichi en calcium) doit être évitée, car l'absorption de la ciprofloxacine peut diminuer. Cependant, le calcium, qui fait partie d'autres aliments, n'a pas d'effet significatif sur l'absorption de la ciprofloxacine.

Oméprazole

En cas d'association de ciprofloxacine et de médicaments contenant oméprazole, il peut y avoir une légère diminution de la concentration plasmatique maximale dans le plasma et une diminution de la surface sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps".

Théophylline

L'utilisation simultanée de ciprofloxacine et de préparations contenant Théophylline, peut provoquer une augmentation indésirable de la concentration de théophylline dans le plasma sanguin et, par conséquent, l'apparition d'événements indésirables induits par la theophylline; Dans de très rares cas, ces événements indésirables peuvent mettre en danger la vie du patient.Si l'utilisation simultanée de ces deux médicaments est inévitable, il est recommandé de surveiller continuellement la concentration de théophylline dans le plasma sanguin et, si nécessaire, la dose de théophylline. devrait être réduite (voir rubrique "Indications spécifiques", cytochrome P450).

Autres dérivés de xanthine

L'utilisation simultanée de la ciprofloxacine et de la caféine ou de la pentoxifylline (oxpentifylline) peut entraîner une augmentation de la concentration des dérivés de xanthine dans le sérum sanguin.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

La combinaison de très fortes doses de quinolones (inhibiteurs de l'ADN-gyrase) et de certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (à l'exclusion de l'acide acétylsalicylique) peut provoquer des convulsions.

Cyclosporine

Avec l'utilisation simultanée de ciprofloxacine et de médicaments contenant ciclosporine, une augmentation transitoire transitoire de la concentration de créatinine dans le plasma sanguin a été observée. Dans de tels cas, la concentration de créatinine dans le sang doit être déterminée deux fois par semaine.

Les agents hypoglycémiants oraux

Avec l'utilisation simultanée de ciprofloxacine et d'hypoglycémiants oraux, principalement des préparations de sulfanylurée (par exemple, glibenclamide, glimépiride), le développement de l'hypoglycémie est vraisemblablement dû à une augmentation de l'effet des hypoglycémiants oraux (voir la section «Effet secondaire»).

Probénécide

Le probénécide ralentit le taux d'excrétion de la ciprofloxacine par les reins.L'utilisation simultanée de la ciprofloxacine et de préparations contenant du probénécide entraîne une augmentation de la concentration de ciprofloxacine dans le plasma sanguin.

Phénytoïne

Avec l'utilisation simultanée de la ciprofloxacine et de la phénytoïne, il y a eu un changement (augmentation ou diminution) de la teneur en phénytoïne dans le plasma sanguin. Afin d'éviter l'affaiblissement de l'effet anticonvulsivant de la phénytoïne dû à une diminution de sa concentration, et pour prévenir les phénomènes indésirables associés à un surdosage en phénytoïne lorsque la ciprofloxacine est arrêtée, il est recommandé de surveiller la phénytoïne chez les patients prenant les deux médicaments, y compris la détermination de la teneur en phénytoïne dans le plasma sanguin pendant toute la période d'application simultanée des deux médicaments et peu de temps après l'achèvement de la polythérapie.

Méthotrexate

Avec l'utilisation simultanée du méthotrexate et de la ciprofloxacine, le transport tubulaire rénal du méthotrexate peut être ralenti, ce qui peut s'accompagner d'une augmentation de la concentration de méthotrexate dans le plasma sanguin. Cela peut augmenter la probabilité d'effets secondaires du méthotrexate. À cet égard, pour les patients recevant une thérapie simultanée avec le méthotrexate et la ciprofloxacine, une surveillance attentive doit être établie.

Tizanidine

À la suite d'une étude clinique impliquant des volontaires sains avec l'utilisation simultanée de ciprofloxacine et de médicaments contenant tizanidine, une augmentation de la concentration de tizanidine dans le sérum sanguin a été détectée: une augmentation de la concentration maximale (Cmax) d'un facteur 7 (de 4 à 21 fois), une augmentation de la concentration de l'ASC (aire sous la courbe pharmacocinétique) -time ") de 10 fois (de 6 à 24 fois). Une augmentation de la concentration de tizanidine dans le sérum sanguin peut entraîner une diminution de la pression artérielle et de la somnolence. Ainsi, l'utilisation simultanée de ciprofloxacine et de préparations contenant tizanidine, est contre-indiqué.

Duloxétine

Des études cliniques ont montré que l'utilisation simultanée de la duloxétine et de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP450 1A2 (tels que fluvoxamine), peut entraîner une augmentation de l'ASC et de la Cmax duloxétine. Malgré l'absence de données cliniques sur l'interaction possible avec la ciprofloxacine, il est possible de prévoir la probabilité d'une telle interaction avec l'utilisation simultanée de la ciprofloxacine et de la duloxétine.

Ropinirole

L'utilisation simultanée du ropinirole et de la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP450 1A2, entraîne une augmentation_max et AUC de ropinirole de 60% et 84%, respectivement. Il est nécessaire de contrôler les effets indésirables du ropinirole pendant son utilisation combinée avec la ciprofloxacine et pendant une courte période après l'achèvement de la thérapie de combinaison.

Lidocaine

Dans une étude sur des volontaires sains, il a été constaté que l'utilisation simultanée de médicaments contenant lidocaïne, et la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP450 1A2, conduit à une diminution de la clairance de la lidocaïne de 22% avec son administration intraveineuse. Malgré la bonne tolérabilité de la lidocaïne avec une application simultanée avec la ciprofloxacine, il peut y avoir une augmentation des effets secondaires dus à l'interaction (voir la section «Conseils spécifiques», Cytochrome P450).

Clozapine

Avec l'utilisation simultanée de la clozapine et de la ciprofloxacine à une dose de 250 mg pendant 7 jours, une augmentation des concentrations sériques de clozapine et de N-déméthylclozapine de 29% et 31%, respectivement. L'état du patient doit être surveillé et, si nécessaire, corrigé pour le schéma posologique de la clozapine pendant son utilisation simultanée avec la ciprofloxacine et pendant une courte période après la fin du traitement d'association (voir rubrique "Indications spécifiques", Cytochrome P450).

Sildénafil

Avec l'utilisation simultanée chez des volontaires sains de la ciprofloxacine à la dose de 500 mg et du sildénafil à la dose de 50 mg, il y a eu_max et Sildenafil AUC dans 2 fois. À cet égard, l'application de cette combinaison n'est possible qu'après l'évaluation du rapport bénéfice / risque.

Antagonistes de la vitamine K

L'utilisation combinée de la ciprofloxacine et des antagonistes de la vitamine K (p. Ex. Warfarine, acénocoumarol, fenprocumone, fluindone) peut entraîner une augmentation de leur effet anticoagulant. L'ampleur de cet effet peut varier en fonction des infections concomitantes, de l'âge et de l'état général du patient. Il est donc difficile d'évaluer l'effet de la ciprofloxacine sur l'augmentation de l'INR (rapport international normalisé). l'utilisation de la ciprofloxacine et des antagonistes de la vitamine K, et aussi pendant une courte période après l'achèvement de la polythérapie.

Instructions spéciales:

Infections graves, infections staphylococciques et infections causées par des bactéries Gram-positives et anaérobies

Dans le traitement des infections graves causées par des infections à staphylocoques causées par des bactéries anaérobies, Ciprobay® devrait être utilisé en combinaison avec des agents antibactériens appropriés.

Infections dues à Streptococcus pneumoniae

Ciprobay® n'est pas recommandé pour le traitement des infections causées parStreptococcus pneumoniae, en raison de son efficacité insuffisante contre le pathogène.

Infections de l'appareil reproducteur

Dans les infections génitales probablement causées par des souches Neisseria gonorrhoeae, résistant aux fluoroquinolones, devrait prendre en compte les informations sur la résistance locale à la ciprofloxacine et confirmer la sensibilité de l'agent causal dans les tests de laboratoire.

Maladie cardiaque

Le médicament Ciprobay® influence l'allongement de l'intervalle QT (voir Fig. "Effet secondaire").Étant donné que les femmes ont une durée moyenne de l'intervalle QT supérieure à celle des hommes, elles sont plus sensibles aux médicaments qui prolongent l'intervalle QT. Chez les patients âgés, il existe également une sensibilité accrue à l'action des médicaments qui provoquent une prolongation de l'intervalle QT. Par conséquent, utiliser avec prudence la préparation Ciprobay ® en association avec des médicaments allongeant l'intervalle QT (par exemple, médicaments antiarythmiques des classes IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides et antipsychotiques) (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments"), ou patients ex. syndrome de prolongation du QT congénital, déséquilibre électrolytique non corrigé, comme l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie et maladies cardiaques comme l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, la bradycardie).

Utiliser chez les enfants

Il s'est avéré que, ciprofloxacineEn analysant les données actuelles sur l'innocuité de la ciprofloxacine chez les enfants de moins de 18 ans, dont la plupart présentent une fibrose kystique des poumons, il n'y a pas d'association entre le cartilage et le cartilage. les dommages et les articulations avec l'administration de médicaments. Il n'est pas recommandé d'utiliser Ciprobay® chez les enfants pour le traitement d'autres maladies, sauf pour le traitement des complications de la fibrose kystique des poumons (chez les enfants de 5 à 17 ans) associée à Pseudomonas aeruginosa et pour le traitement et la prévention des formes pulmonaires de l'anthrax (après une infection suspectée ou prouvée Bacillus anthracis).

Hypersensibilité

Parfois, après la prise de la première dose de Ciprobay®, une hypersensibilité au médicament, y compris des réactions allergiques, peut survenir, laquelle doit être immédiatement signalée au médecin traitant (voir la section «Effet secondaire»). Dans de rares cas, après la première application, des réactions anaphylactiques peuvent survenir jusqu'au choc anaphylactique. Dans ces cas, l'utilisation de Ciprobay® doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être administré.

Tube digestif

En cas de diarrhée sévère ou prolongée pendant ou après le traitement par Ciprobay®, le diagnostic de colite pseudomembraneuse doit être exclu, ce qui nécessite un retrait immédiat du médicament et la mise en place d'un traitement approprié (vancomycine à l'intérieur à la dose de 250 mg 4 fois par jour) (voir la section "Effet secondaire"). Contre-indiqué dans l'utilisation de médicaments qui suppriment le péristaltisme intestinal.

Système hépatobiliaire

Lors de l'utilisation du médicament Ciprobay®, des cas de nécrose hépatique et d'insuffisance hépatique potentiellement mortelle ont été notés. Si vous présentez les signes suivants d'une maladie du foie, tels que l'anorexie, la jaunisse, un assombrissement de l'urine, des démangeaisons, une sensibilité abdominale, la prise de Ziprobay® doit être interrompue (voir rubrique «Effets indésirables»).

Les patients prenant Tsiprobay® et ayant subi une maladie du foie, il peut y avoir une augmentation temporaire de l'activité des transaminases «hépatiques», de la phosphatase alcaline ou de la jaunisse cholestatique (voir rubrique «Effets secondaires»).

Système musculo-squelettique

Les patients atteints de myasthénie grave doivent être traités avec Ciprobay ® avec précaution, comme une exacerbation possible des symptômes.

Lors de la prise de Tsiprobay® médicament peut apparaître des cas de tendinite, et de rupture tendineuse (principalement tendon d'Achille) bilatérale parfois déjà dans les 48 heures après le début du traitement.Inflammation et rupture du tendon peuvent survenir quelques mois après l'arrêt du traitement par Ciprobay® . Chez les patients âgés et les patients atteints de maladies des tendons traités simultanément avec des corticostéroïdes, il existe un risque accru de tendinopathie.

Aux premiers signes de tendinite (gonflement douloureux dans la région articulaire, inflammation), la ciprofloxacine doit être arrêtée, l'activité physique doit être évitée, il existe un risque de rupture du tendon, ainsi que consulter un médecin.

La ciprofloxacine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des antécédents de maladie tendineuse associés à l'administration de quinolones.

Système nerveux

Ciprobay ®, comme les autres fluoroquinolones, peut provoquer des crampes et réduire le seuil de convulsion. Les patients atteints d'épilepsie et de maladies évoluées du SNC (p. Ex. Abaissement du seuil convulsif, convulsions convulsives dans l'anamnèse, troubles de la circulation cérébrale, lésions cérébrales organiques ou accident vasculaire cérébral) en raison de la survenue d'effets indésirables de la préparation du SNC Ziprobay ® être utilisé seulement dans ces cas, lorsque l'effet clinique attendu dépasse le risque possible d'effets secondaires du médicament.

Lors de l'utilisation du médicament Ciprobay®, des cas de développement de l'état épileptique ont été rapportés (voir rubrique "Effet secondaire"). En cas de convulsions, le médicament doit être arrêté. Des réactions mentales peuvent survenir même après la première utilisation de fluoroquinolones, y compris Ciprobay®. Dans de rares cas, la dépression ou les réactions psychotiques peuvent évoluer vers des pensées suicidaires et des comportements autodestructeurs, comme les tentatives de suicide, y compris celles qui se sont produites (voir «Effet secondaire»). Si un patient développe l'une de ces réactions, arrêtez de prendre Ziprobai® et informez-en le médecin.

Chez les patients prenant des fluoroquinolones, y compris Ciprobay®, il y a eu des cas de polyneuropathie sensorielle ou sensorimotrice, d'hypoesthésie, de dysesthésies ou de faiblesse. Si des symptômes tels que la douleur, la sensation de brûlure, le picotement, l'engourdissement ou la faiblesse apparaissent, les patients doivent être informés par le médecin avant de poursuivre l'utilisation du médicament.

Housses de peau

Lors de la prise de Ziprobai®, une réaction de photosensibilisation peut survenir, les patients doivent éviter tout contact direct avec la lumière du soleil et les rayons UV. Le traitement doit être arrêté si des symptômes de photosensibilité sont observés (par exemple, les changements cutanés ressemblent à un coup de soleil) (voir la section «Effet secondaire»).

Cytochrome P450

On sait que Ciprobay® est un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP 450 1A2. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du médicament Ciprobay® et des médicaments métabolisés par ces enzymes, tels que tizanidine, Théophylline, méthylxanthine, caféine, duloxétine, ropinirole, clozapine, olanzapine et d'autres, car une augmentation de la concentration de ces médicaments dans le sérum sanguin, due à l'inhibition de leur métabolisme par la ciprofloxacine, peut provoquer des réactions indésirables spécifiques.

Pour éviter le développement de cristallurie, le dépassement de la dose journalière recommandée est inadmissible, un apport hydrique adéquat et un maintien de la réaction urinaire acide sont également nécessaires.

In vitro la ciprofloxacine peut interférer avec la recherche bactériologique Mycobacterium tuberculosis, en supprimant sa croissance, ce qui peut conduire à des résultats faussement négatifs dans le diagnostic de ce pathogène chez les patients prenant Ziprobay®.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Fluoroquinolones, y compris ciprofloxacine, peut perturber la capacité des patients à conduire une voiture et s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une attention accrue et la vitesse des réactions psychomotrices, en raison de l'effet sur le système nerveux central.

Forme de libération / dosage:

Comprimés enrobés d'une pellicule de 250 mg et 500 mg.

Emballage:

10 comprimés par blister; 1 blister avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

À une température ne dépassant pas 30 ° C

Durée de conservation:

5 années. Ne pas utiliser après l'heure indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:N ° N013670 / 01

Date d'enregistrement:27.02.2008

Le propriétaire du certificat d'inscription:Bayer Pharma AGBayer Pharma AG Allemagne

Fabricant: & nbsp

BAYER PHARMA, AG Allemagne

Représentation: & nbspBAYER, AOBAYER, AO

Date de mise à jour de l'information: & nbsp22.10.2015

Instructions illustrées

Instructions

Ciprobay® (Ciprobay®)