Kstandy (Xtandi)

Zusammensetzung Pharmakodynamik Hinweise Vorsichtig Kontraindikationen Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen Form Freigabe / Dosierung
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Aktive SubstanzEnzalutamidEnzalutamid
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  • Kstandy
    Kapseln nach innen 
    Astellas Farma Europe BV     Niederlande
    • Dosierungsform: & nbsp;zuApsulen
    Zusammensetzung:

    Für 1 Kapsel:

    Füllstofflösung

    Aktive Substanz: Enzalutamid (MDV3100) 40,0 mg;

    Hilfsstoffe: Caprolocaproyl-Macrogolglyceride 905,81 mg, Butylhydroxyanisol 0,095 mg, Butylhydroxytoluol 0,095 mg; Gelgewicht 444,3 mg (Gelatine 260,6 mg, gereinigtes Wasser 191,7 mg, Sorbitol und Sorbitanlösung 90,3 mg, Glycerin 90,3 mg, Titandioxid 3,10 mg); schwarze Tinte - unbedeutende Menge (Ethanol wasserfrei, Ethylacetat, Propylenglycol, Eisenoxidschwarz, Polyvinylacetatphthalat, gereinigtes Wasser, Isopropylalkohol, Macrogol 400, konzentrierte Ammoniaklösung).

    Beschreibung:

    Opake, längliche Weichgelatinekapsel von weiß bis fast weiß mitENZ"Mit schwarzer Tinte auf einer Seite.

    Der Inhalt der Kapsel ist eine ölige Flüssigkeit von hellgelber Farbe.

    Pharmakotherapeutische Gruppe:Antiandrogen
    ATX: & nbsp;

    L.02.B.B.04   Enzalutamid

    Pharmakodynamik:

    Wirkmechanismus

    Prostatakrebs hängt von der Anwesenheit von Androgenen ab und reagiert auf die Hemmung der Androgenrezeptoraktivität. Trotz der geringen oder gar nicht nachweisbaren Androgenspiegel im Blutplasma trägt die Aktivität von Androgenrezeptoren auf Tumorzellen weiterhin zum Fortschreiten der Krankheit bei. Die Stimulation des Wachstums von Tumorzellen mit Hilfe von Androgenrezeptoren erfordert ihre Translokation in die Zellkern und Bindung an DNA. Enzalutamid ist ein potenter Inhibitor von Androgenrezeptoren, der mehrere Stadien des Androgenrezeptorsignalweges blockiert. Enzalutamid kompetitiv hemmt die Bindung von Androgenen an Androgenrezeptoren, hemmt die Kerntranslokation von aktivierten Rezeptoren und inhibiert die Bindung von aktivierten Androgenrezeptoren an DNA selbst unter Bedingungen einer übermäßigen Expression von Androgenrezeptoren und gegen Antiandrogene resistenten Tumorzellen. Die Behandlung mit Enzalutamid unterdrückt das Wachstum von Prostatakrebszellen und kann Zelltod und Tumorregression induzieren.

    In vorklinischen Studien fehlte die Aktivität des Androgenrezeptor-Agonisten an Enzalutamid.

    Pharmakodynamik

    In einer klinischen Phase-III-Studie bei Patienten nach Docetaxel-Ineffektivität, 54% der Patienten, die erhielten EnzalutamidIm Vergleich zu 1,5% der Patienten, die Placebo erhielten, war der PSA-Wert im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 50% niedriger.

    Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

    Die Wirksamkeit von Enzalutamid wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studien der Phase III nachgewiesen [CRPC2 (BESTÄTIGEN), MDV3100-03 (HERRSCHEN)] bei Patienten mit progressivem metastasierendem Prostatakarzinom, bei denen ein Fortschreiten der Krankheit gegen eine Antiandrogentherapie [unter Verwendung des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) -Analoga oder nach bilateraler Orchiektomie beobachtet wurde]. In der Studie HERRSCHEN Patienten, die keine Chemotherapie erhielten, nahmen teil; während des Studiums BESTÄTIGEN Patienten, die zuvor eine Chemotherapie mit Docetaxel erhalten hatten, nahmen teil. Alle Patienten erhielten weiterhin LHRH-Analoga oder wurden einer bilateralen Orchiektomie unterzogen.

    Studie MDV3100-03 (HERRSCHEN) (Patienten, die keine Chemotherapie erhalten haben)

    1717 Patienten ohne Symptome oder mit leichten Symptomen wurden randomisiert 1: 1 zu Enzalutamid-Gruppen in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (N = 872) oder Placebo 1 Mal pro Tag (N = 845).

    In einer vorläufig geplanten Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Enzalutamid im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Erhöhung des Gesamtüberlebens mit einer Senkung des Sterberisikos um 29,4% führte [Risk Ratio (RR) = 0,706 (95 % CI: 0,596, 0,837), p <0,0001]. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse starben 27,6% (241 von 872) der Patienten in der Enzalutamid-Gruppe im Vergleich zu 35,4% (299 von 845) der Patienten in der Placebo-Gruppe. Das geschätzte mediane Gesamtüberleben betrug 32,4 Monate (95% CI: 30,1, nicht erreicht) in der Enzalutamid-Gruppe und 30,2 Monate (95% CI: 28,0, nicht erreicht) in der Placebo-Gruppe. Darüber hinaus erhielten 40% der Patienten in der Enzalutamid-Gruppe und 70% der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Nachbehandlung mit einem nachgewiesenen Anstieg des Gesamtüberlebens.

    Eine statistisch signifikante Verbesserung zwischen den Behandlungsgruppen mit einer Verringerung des Risikos einer radiologischen Progression oder des Todes von 81,4% in der Enzalutamid-Gruppe wurde in der geplanten Analyse von rBPV gezeigt [RR = 0,186 (95% CI: 0,149, 0,231), p <0,0001 ]. Progression wurde bei einhundertachtzehn (14%) Patienten in der Enzalutamid-Gruppe und 321 (40%) Patienten in der Placebo-Gruppe festgestellt.Der Median der rBPV wurde in der Enzalutamid-Gruppe nicht erreicht (95% CI: 13,8, nicht erreicht) und betrug 3,9 Monate (95% CI: 3,7, 5,4) in der Placebo-Gruppe. Eine ähnliche Verbesserung der rBPV wurde bei allen vorgegebenen Untergruppen von Patienten beobachtet (Alter, Ausgangszustand) ECOGBaseline PSA und LDH, Gleason - Score zum Zeitpunkt der Diagnose, viszerale Krankheit im Screening). Eine statistisch signifikante Verbesserung zwischen den Behandlungsgruppen mit einer Verringerung des Risikos der radiologischen Progression oder Tod von 69,3% in der Enzalutamid - Gruppe wurde in einem geplanten demonstriert Analyse von rBRS während des Follow-up basierend auf der radiologischen Progression des Prüfers [OR = 0,307 (95% CI: 0,267, 0,353), p <0,0001]. Der mediane BPBV betrug 19,7 Monate in der Enzalutamid-Gruppe und 5,4 Monate in der Placebo-Gruppe.

    Zusätzlich zu den kombinierten primären Wirksamkeitsindikatoren wurde eine statistisch signifikante Verbesserung für die folgenden prospektiv identifizierten Endpunkte gezeigt.

    Die mittlere Zeit bis zum Beginn der zytotoxischen Chemotherapie betrug 28,0 Monate in der Enzalutamid-Gruppe und 10,8 Monate in der Placebo-Gruppe (RR = 0,350, 95% CI: [0,303, 0,403], p <0,0001).

    Der Prozentsatz der Patienten in der Enzalutamid-Gruppe mit der ursprünglich definierten Krankheit, die eine objektive Weichteilreaktion hatten, betrug 58,8% (95% CI: 53,8, 63,7) im Vergleich zu 5,0% (95% CI: 3,0, 7,7) Patienten im Placebo Gruppe. Der absolute Unterschied in der objektiven Reaktion des Weichgewebes zwischen den Enzalutamid- und Placebo-Gruppen betrug 53,9% (95% CI: 48,5%, 59,1%, p <0,0001). Eine vollständige Remission wurde bei 19,7% der Patienten in der Enzalutamid-Gruppe beobachtet verglichen mit 1,0% der Patienten in der Placebo-Gruppe, und eine partielle Antwort wurde bei 39,1% der Patienten in der Enzalutamid-Gruppe gegenüber 3,9% der Patienten in der Placebo-Gruppe beobachtet.

    Enzalutamid reduzierte das Risiko der ersten Knochenkomplikation signifikant um 28% [RR = 0,718 (95% CI: 0,610, 0,844) p <0,0001]. Bei Patienten, die erhalten haben EnzalutamidEs wurde eine signifikant höhere PSA-Reaktion beobachtet (definiert als eine Abnahme von> 50% der Grundlinie), verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten, 78,0% gegenüber 3,5% (Differenz = 74,5%, p <0,0001).

    Mediane Zeit bis zur PSA-Progression nach Kriterien PCWG2 betrug 11,2 Monate für Patienten in der Enzalutamid-Gruppe und 2,8 Monate für Patienten in der Placebo-Gruppe [RR = 0,169 (95% CI: 0,147, 0,195), p <0,0001].

    Die Behandlung mit Enzalutamid reduzierte das Risiko einer Verschlechterung auf einer Skala TATSACHE-R um 37,5% im Vergleich zu Placebo (p <0,001). Mittlere Zeit bis zur Verschlechterung auf einer Skala TATSACHE-P war 11,3 Monate in der Enzalutamid-Gruppe und 5,6 Monate in der Placebo-Gruppe.

    Studie CRPC2 (BESTÄTIGEN) (Patienten, die eine Chemotherapie erhielten)

    Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enzalutamid bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRRF), erhalten Docetaxel und verwendet ein Analogon von LHRH oder hatte eine Orchiektomie, wurde in einer randomisierten, placebo-kontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie ausgewertet. 1199 Patienten wurden randomisiert 2: 1 auf die Enzalutamid-Gruppe in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (N = 800) oder Placebo 1 Mal pro Tag (N = 399).

    Die geplante Interimsanalyse nach 520 Todesfällen zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit des Gesamtüberlebens bei Patienten, die diese erhielten Enzalutamid, verglichen mit Patienten in der Placebo-Gruppe: mediane Überlebenszeit von 18,4 bzw. 13,6 Monaten (RR = 0,631 95% CI: [0,529, 0,752], p <0,0001).

    Radiologische Prognose ohne Progression (Bewertung von Forschern anhand von Kriterien zur Beurteilung der Reaktion von soliden Tumoren auf die Therapie (RESIKT) Version 1.1 für Weichteile und das Auftreten von 2 oder mehr Knochenläsionen auf Osteoszintigraphie) betrug 8,3 Monate bei Patienten, die erhalten wurden Enzalutamidund 2,9 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten (RR = 0,404, 95% CI: [0,350, 0,466], p <0,0001). Die Analyse umfasste 216 Todesfälle ohne dokumentierte Progression und 645 dokumentierte Progressionen, von denen 303 (47%) mit einer Progression in Weichteilen, 268 (42%) mit Knochenmetastasenprogression und 74 (11%) mit Weichteilgewebe assoziiert waren Verletzungen und Knochengewebe.Ein bestätigter Rückgang der PSA-Spiegel um 50% oder 90% wurde bei 54,0% und 24,8% der Patienten beobachtet Enzalutamidund in 1,5% und 0,9% der Patienten, die Placebo erhielten (p <0,0001). Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug bei den Patienten 8,3 Monate Enzalutamidund 3,0 Monate für Patienten in der Placebogruppe (RR = 0,248, 95% CI: [0,204, 0,303], p <0,0001).

    Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ersten Knochenkomplikation betrug 16,7 Monate bei Patienten, die diese erhielten Enzalutamidund 13,3 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten (RR = 0,688, 95% CI: [0,566, 0,835], p <0,0001). Die Wirksamkeit von Enzalutamid bei Patienten, die erhalten haben Abirateronwurde nicht untersucht.

    Ältere Menschen

    Von den 1671 Patienten erhalten Enzalutamid in Phase-III-Studien waren 1261 Patienten (75%) 65 Jahre alt oder älter und 516 Patienten (31%) waren 75 Jahre alt und älter. Diese älteren Patienten und jüngeren Patienten zeigten keinen Unterschied in Sicherheit und Wirksamkeit.

    Pharmakokinetik:

    Enzalutamid ist in Wasser schlecht löslich. Bei dieser Zubereitung wird die Löslichkeit von Enzalutamid durch die Verwendung von Caprolocaproil-Macrogolglyceriden und Emulgator / Tensid verbessert. In präklinischen Studien stieg die Resorption von Enzalutamid mit der Auflösung in Caprylocaproyl-Makroglyzeriden an.

    Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde bei Patienten mit Prostatakrebs und bei gesunden Probanden untersucht. Die mittlere Halbwertszeit (T1/2) von Enzalutamid bei Patienten nach einmaliger oraler Aufnahme beträgt 5,8 Tage (von 2,8 bis 10,2 Tage), und die Gleichgewichtskonzentration ist nach etwa einem Monat erreicht. Mit täglicher oraler Verabreichung Enzalutamid akkumuliert etwa 8,3 mal schneller als eine Einzeldosis. Die täglichen Schwankungen der Plasmakonzentration sind unbedeutend (das Verhältnis von Spitze zu Minimum ist 1,25). Die Ausscheidung von Enzalutamid erfolgt hauptsächlich über den Leberstoffwechsel unter Bildung eines aktiven Metaboliten, der ebenso aktiv ist wie Enzalutamid und zirkuliert im Plasma in etwa der gleichen Konzentration wie Enzalutamid.

    Absorption

    Die maximale Konzentration im Plasma (CmOh) von Enzalutamid bei Patienten wurde 1-2 Stunden nach Aufnahme beobachtet. Basierend auf der Untersuchung der Massenbilanz beim Menschen wird die Resorption durch orale Verabreichung von Enzalutamid auf mindestens 84,2% geschätzt. Enzalutamid Es ist kein Substrat für Efflux-Förderer von P-Glykoprotein oder BCRP. Stabiles Niveau, Durchschnittswert von CmOh Enzalutamid und sein aktiver Metabolit beträgt 16,6 pg / ml (VariationskoeffizientLebenslauf] 23%) und 12,7 pg / ml (Lebenslauf 30%).

    Essen hat keinen signifikanten Einfluss auf die Resorption von Enzalutamid. In klinischen Studien wurde Kstandi unabhängig von der Nahrungsaufnahme verwendet.

    Verteilung

    Das durchschnittliche Volumen der Enzalutamid-Verteilung bei Patienten nach einmaliger oraler Einnahme beträgt 110 l (Lebenslauf 29%). Das Volumen der Enzalutamid-Verteilung ist größer als das Volumen der gesamten Flüssigkeitsmenge im Körper, was auf eine aktive Verteilung in peripheren Geweben hinweist. Studien an Nagetieren haben gezeigt, dass Enzalutamid und sein aktiver Metabolit kann die Blut-Hirn-Schranke durchdringen.

    Enzalutamid ist zu 97-98% an Plasmaproteine ​​gebunden, hauptsächlich an Albumin. Der aktive Metabolit bindet zu 95% an Plasmaproteine. In Studien im vitro Es gab keine Substitution der Bindung an Plasmaproteine ​​zwischen Enzalutamid und anderen Drogen mit einer hohen Bindungsfähigkeit (Warfarin, Ibuprofen und Salicylsäure).

    Stoffwechsel

    Enzalutamid wird aktiv metabolisiert. Im menschlichen Blutplasma gibt es zwei Hauptmetaboliten: N-desmethyl Enzalutamid (aktiv) und ein Carbonsäurederivat (inaktiv). Enzalutamid durch Enzyme metabolisiert CYP2C8 und in geringerem Maße CYP3EIN4/5, die eine wichtige Rolle bei der Bildung eines aktiven Metaboliten spielen. In der Studie im vitro N-desmethyl Enzalutamid wird durch Carboxylesterase 1 zum Carbonsäuremetaboliten metabolisiert, der auch eine kleine Rolle im Metabolismus von Enzalutamid zum Carbonsäuremetaboliten spielt. N-desmethyl Enzalutamid nicht durch Enzyme metabolisiert CYP im vitro.

    Unter klinischen Bedingungen Enzalutamid ist ein starker Induktor des Enzyms CYP3EIN4, ein moderater Induktor von Enzymen CYP2C9 und CYP2C19, und hat keine klinisch signifikante Wirkung auf das Enzym CYP2C8.

    Ausscheidung

    Die durchschnittliche scheinbare Clearance von Enzalutamid bei Patienten liegt zwischen 0,520 und 0,564 l / h. Bei oraler Verabreichung an ein Etikett 14C-Enzalutamid, etwa 84,6% der radioaktiven Dosis wurden bis zum 77. Tag ausgeschieden: 71,0% wurden über die Nieren ausgeschieden (hauptsächlich als inaktiver Metabolit mit einer kleinen Menge Enzalutamid und einem aktiven Metaboliten), und 13,6% wurden über die Niere ausgeschieden Darm (0,39% Dosis von Enzalutamid in unveränderter Form).

    Daten aus Laborstudien zeigen das Enzalutamid Es ist kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3 oder OST1; und N-desmethyl Enzalutamid ist kein Substrat für P-Glykoprotein und BCRP.

    Daten aus Laborstudien zeigen das Enzalutamid und seine Hauptmetaboliten hemmen die folgenden Transporter bei klinisch signifikanten Konzentrationen nicht: OATP1B1, OATP1B3, OST2 oder OAT1.

    Linearität

    Im Dosisbereich von 40 bis 160 mg gibt es keine gravierenden Abweichungen von der Dosisproportionalität. Stabile Levelwerte CMindest Enzalutamid und sein aktiver Metabolit bei einzelnen Patienten blieben über mehr als ein Jahr bei längerer Therapie unverändert und zeigten nach Erreichen einer stabilen Konzentration eine vorübergehende lineare Pharmakokinetik.

    Besonderheiten der Pharmakokinetik bei bestimmten Patientengruppen

    Patienten mit Niereninsuffizienz

    Studien zur Anwendung von Enzalutamid bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Patienten mit Serumkreatinin> 177 μmol / l (2 mg / dl) wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Basierend auf der Populationsanalyse der Pharmakokinetik ist eine Korrektur der Dosis bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten> 30 ml / min (Cockcroft und Gault-Formel) nicht erforderlich. Enzalutamid Es wurde nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) oder terminalem Nierenversagen untersucht, daher wird empfohlen, das Arzneimittel bei der Behandlung dieser Patienten mit Vorsicht zu verschreiben. Es ist unwahrscheinlich dass Enzalutamid wird durch intermittierende Hämodialyse oder kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse signifikant ausgeschieden.

    Patienten mit Leberinsuffizienz

    Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde bei Patienten mit initialer Lunge (N = 6) oder gemäßigt (N = 8) Leberinsuffizienz (Klassen A und B auf der Child-Pugh-Skala) bzw. bei 14 Patienten aus der Kontrollgruppe mit normaler Leberfunktion. Nach einmaliger oraler Aufnahme von Enzalutamid in einer Dosis von 160 mg, die Werte AUC und CmOh Enzalutamid bei Patienten mit leichter Insuffizienz um 5% bzw. 24% und die Werte erhöht AUC und CmOh Enzalutamid bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung um 29% erhöht und um 11% verringert, verglichen mit der Kontrollgruppe. Für die Menge an ungebundenem Enzalutamid plus einem ungebundenen aktiven Metaboliten die Werte AUC und Cmax bei Patienten mit leichten Beeinträchtigungen um 14% bzw. 19% erhöht, ein AUC und CmOh bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung um 14% erhöht bzw. um 17% verringert, verglichen mit der Kontrollgruppe. Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz kam es jedoch zu einer leichten Verschlechterung der Parameter, was auf eine Abnahme der metabolischen Funktion (Albumin, Prothrombinzeit) hindeutet, und daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz auftreten kann höher.

    Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz zu Studienbeginn (Grad C auf der Child-Pugh-Skala) wurden von klinischen Studien ausgeschlossen.

    Rennen

    Die Mehrheit der Patienten, die an klinischen Studien teilnahmen (> 84%), waren Europäer. Laut einer Studie zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Prostatakrebs in Japan gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Europäern und Japanern. Daten zur Bewertung der möglichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Enzalutamid zwischen anderen Rassen sind nicht ausreichend.

    Ältere Menschen

    Es gab keine klinisch signifikante Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Enzalutamid. Eine Dosiskorrektur bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.

    Indikationen:

    Kstandy ist indiziert zur Behandlung von metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs.

    Kontraindikationen:

    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

    Kontraindiziert bei Frauen und Kindern.

    Schwere Leberfunktionsstörung.

    Vorsichtig:

    Das Risiko von Krampfanfällen

    Kestandy sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die an epileptischen Anfällen oder anderen prädisponierenden Faktoren leiden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hirntrauma, Schlaganfall, primäre Hirntumoren oder Hirnmetastasen, Alkoholismus. Darüber hinaus kann das Risiko für Krampfanfälle bei Patienten, die eine medikamentöse Begleittherapie erhalten, erhöht werden, wodurch die Krampfschwelle verringert wird.

    Syndrom der posterioren reversiblen Enzephalopathie

    Während der Verwendung von Patienten Kstandi, seltene Berichte über die Entwicklung des Syndroms der posterioren reversiblen Enzephalopathie (PRES). Das Syndrom einer posterioren reversiblen Enzephalopathie ist eine seltene reversible neurologische Erkrankung, die durch sich schnell entwickelnde Symptome, wie Krämpfe, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Erblindung und andere visuelle und neurologische Störungen, begleitet oder unbegleitet von Bluthochdruck, gekennzeichnet sein kann. Die Diagnose des Syndroms der hinteren reversiblen Enzephalopathie soll man mit den Ergebnissen der Tomographie des Gehirns, am besten mit den Ergebnissen MRT bestätigen. Es wird empfohlen, das Medikament Kstandi mit einer bestätigten Diagnose zu stoppen.

    Gleichzeitige Verwendung mit anderen Drogen

    Enzalutamid ist ein starker Induktor von Enzymen und kann zu einer Verringerung der Wirksamkeit vieler häufig verwendeter Medikamente führen. Deshalb, die Behandlung mit enzalutamid beginnend, ist nötig es die begleitenden Medikationen zu analysieren. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung enzalutamida mit Drogen, die empfindliche Substrate viele metabolisierende Enzyme oder Transporter sind, wenn die therapeutische Wirkung für den Patienten von großer Bedeutung ist, und wenn auf der Kontrolle der Effizienz oder der Plasmakonzentration nicht dosiert werden kann.

    Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit Warfarin und Cumarin-ähnlichen Antikoagulanzien. Wenn Kstandi in Verbindung mit einem Antikoagulans verwendet wird, das durch ein Enzym metabolisiert wird CYP2C9 (z.B. Warfarin oder Acenocoumarol), ist eine zusätzliche Kontrolle der international normalisierten Beziehung (INR) erforderlich.

    Niereninsuffizienz

    Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, da die Wirkung von Enzalutamid bei dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde.

    Leberversagen

    Vorsicht ist geboten bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Klasse B auf der Child-Pugh-Skala), da keine endgültigen Daten zur Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung vorliegen. Da es keine Daten über die Verwendung des Medikaments bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung gibt, und Enzalutamid hauptsächlich aus der Leber abgeleitet, wird Kstandi nicht für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz empfohlen (Klasse C auf der Child-Pugh-Skala).

    Kürzlich erlitten Herz-Kreislauf-Erkrankungen

    Phase-III-Studien umfassten keine Patienten, die kürzlich einen Myokardinfarkt hatten (innerhalb der letzten 6 Monate) oder die unter instabiler Angina leiden (innerhalb der letzten 3 Monate), Herzinsuffizienz Grad III oder IV auf der Skala des New York Heart VerbandNYHA) mit Ausnahme von Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von mehr als 45%, Bradykardie oder unkontrollierter Hypertonie. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Kstandy solchen Patienten zugewiesen wird.

    Androgenentzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern

    Bei Patienten mit einem verlängerten Intervall QT oder mit prädisponierenden Faktoren und bei Patienten, die gleichzeitig mit Medikamenten behandelt werden, die das Intervall verlängern können QTÄrzte vor der Ernennung von Kstandi sollten die Beziehung zwischen Nutzen und Risiko, einschließlich der Möglichkeit von ventrikulären Tachykardien wie Pirouette beurteilen.

    Verwenden Sie mit Chemotherapie

    Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Kstandi mit zytotoxischen Chemotherapie wurde nicht nachgewiesen. Die gleichzeitige Anwendung von Enzalutamid hat keinen klinisch signifikanten Effekt auf die intravenös verabreichte Pharmakokinetik von Docetaxel; Allerdings ist eine Zunahme der Häufigkeit von Neutropenie, Der Einsatz von Docetaxel kann nicht ausgeschlossen werden.

    Hilfsstoffe

    Kstandi enthält Sorbitol (E420) Patienten mit einer seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz sollten dieses Medikament nicht einnehmen.

    Schwangerschaft und Stillzeit:

    Frauen im gebärfähigen Alter

    Es liegen keine Daten zur Anwendung von Kstandi bei Frauen während der Schwangerschaft vor, und dieses Medikament ist nicht für Frauen im gebärfähigen Alter vorgesehen.

    Empfängnisverhütung für Männer und Frauen

    Keine Daten, ist da Enzalutamid oder seine Metaboliten im Samen. Wenn ein Patient sexuellen Kontakt mit einer schwangeren Frau hat, ist die Verwendung von Kondomen während und für 3 Monate nach der Behandlung mit Enzalutamid erforderlich. Wenn ein Patient sexuellen Kontakt mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat, sollte ein Kondom zusammen mit anderen wirksamen Verhütungsmethoden während und für 3 Monate nach der Behandlung verwendet werden. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität des Arzneimittels.

    Schwangerschaft und Laktämie

    Enzalutamid wurde bei Frauen nicht untersucht. Enzalutamid Kontraindiziert bei Schwangeren und Frauen im gebärfähigen Alter.

    Fähigkeit zu begreifen

    Studien an Tieren haben gezeigt, dass Enzalutamid hat eine Wirkung auf das Fortpflanzungssystem bei männlichen Ratten und Hunden.

    Dosierung und Verabreichung:

    Dosen

    Die empfohlene Tagesdosis von Kstandi beträgt 160 mg (vier 40-mg-Kapseln) einmal täglich. Kapseln sollten als Ganzes geschluckt werden, mit Wasser gewaschen werden, sie können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

    Die Medikamentenkastration unter Verwendung des LHRH-Analogons sollte während der Behandlung bei Patienten, die keiner chirurgischen Kastration unterzogen wurden, fortgesetzt werden.

    Wenn der Patient die Einnahme von Kestandy zur üblichen Zeit versäumt, sollte die verschriebene Dosis so nah wie möglich an die übliche Zeit genommen werden. Wenn der Patient die Einnahme des Medikaments für einen ganzen Tag versäumt hat, sollte die Behandlung am nächsten Tag von der üblichen Tagesdosis wieder aufgenommen werden.

    Wenn der Patient eine Toxizität von Grad 3 oder höher oder gefährliche unerwünschte Reaktionen entwickelt, sollte das Arzneimittel für eine Woche oder bis die Symptome auf den Grad 2 oder niedriger sinken und dann, wenn gerechtfertigt, bei gleicher oder reduzierter Dosierung wieder aufgenommen werden (120 oder 80) mg).

    Gleichzeitige Anwendung mit starken Enzyminhibitoren CYP2C8

    Nach Möglichkeit sollte die gleichzeitige Anwendung von starken Enzyminhibitoren vermieden werden CYP2C8. Wenn der Patient gleichzeitig einen starken Enzyminhibitor einnehmen muss CYP2C8, sollte die Dosis von Enzalutamid einmal täglich auf 80 mg reduziert werden. Wenn die Verwendung eines starken Enzym-Inhibitors CYP2C8 abgesetzt, sollte die Dosis von Enzalutamid auf das ursprüngliche Niveau erhöht werden.

    Kindheit

    Enzalutamid ist bei Kindern unter 18 Jahren kontraindiziert.

    Nebenwirkungen:

    Die häufigsten unerwünschten Reaktionen sind Asthenie / Müdigkeit, "Hitzewallungen", Kopfschmerzen und Bluthochdruck. Andere wichtige Nebenwirkungen sind Stürze, nicht-pathologische Frakturen, kognitive Störungen und Neutropenie.

    Anfälle wurden bei 0,4% der Patienten in der Enzalutamid-Gruppe und bei 0,1% der Patienten in der Placebo-Gruppe beobachtet.

    Im Folgenden werden unerwünschte Nebenwirkungen und Nebenwirkungen aufgeführt, die während klinischer Studien beobachtet wurden. Häufigkeitskategorien sind wie folgt verteilt: sehr oft (≥1 / 10); oft (von ≥ 1/100 bis <1/10); selten (von ≥1 / 1000 bis <1/100), selten (von ≥1 / 10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10 000); unbekannt (kann nicht basierend auf verfügbaren Daten geschätzt werden). Alle Nebenwirkungen in jeder Gruppe sind in absteigender Reihenfolge der Schwere angegeben.

    System von Organen

    Frequenz

    Störungen aus dem hämatopoetischen und lymphatischen System

    selten: Leukopenie, Neutropenie

    Erkrankungen des Immunsystems

    unbekannt *: Schwellung der Zunge, Schwellung der Lippen, Schwellung des Rachens

    Systemische Störungen

    sehr oft: asthenia / du wurdest awn

    Psychische Störungen

    oft: ein Gefühl der Angst

    selten: visuelle Halluzinationen

    Störungen aus dem Nervensystem

    sehr oft: Kopfschmerzen

    oft: Gedächtnisstörungen, Gedächtnisverlust, Aufmerksamkeitsschwäche, Restless-Leg-Syndrom

    selten: kognitive Störungen, Krämpfe

    Unbekannt *: Reverser reversibles Enzephalopathie-Syndrom

    Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust

    oft: Gynäkomastie

    Verletzung des Herz-Kreislauf-Systems

    sehr oft: "Hitzewallungen", Bluthochdruck

    unbekannt *: Intervallverlängerung QT

    Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt

    Unbekannt *: Übelkeit, Erbrechen

    Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

    oft: trockene Haut, juckende Haut

    Unbekannt *: Ausschlag

    Störungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

    oft: Brüche **

    Unbekannt *: Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Rückenschmerzen

    Verletzungen, Vergiftungen und Komplikationen, die durch die Durchführung von Forschungsarbeiten verursacht werden

    oft: fällt

    * Nachrichten erhalten in der Postmarketing-Periode

    ** Alle Frakturen, mit Ausnahme von pathologischen

    Krämpfe

    In klinischen Phase-III-Studien traten bei 7 Patienten (0,4%) von 1671 Patienten, die täglich erhielten, Anfälle auf Enzalutamid in einer Dosis von 160 mg und bei einem Patienten (<0,1%), der ein Placebo erhielt. Die Dosis scheint ein wichtiger Prädiktor für das Risiko von Krampfanfällen zu sein, wie sich aus präklinischen Studien und Forschungsdaten mit steigenden Dosen ergibt. Aus beiden Studien der Phase III wurden Patienten mit Anfällen in der Anamnese oder Risikofaktoren für Anfälle ausgeschlossen.

    In der Studie BESTÄTIGEN Bei sechs der 800 Patienten (0,8%), die täglich 160 mg Enzalutamid nach der Chemotherapie erhielten, wurden Anfälle beobachtet, während Patienten, die Placebo erhielten, keine Anfälle aufwiesen. Potenziell beitragende Faktoren, die das Anfallsrisiko erhöhen könnten, waren bei einigen dieser Patienten vorhanden. In der Studie HERRSCHEN Anfälle wurden bei einem von 871 Patienten (0,1%) beobachtet, die keine Chemotherapie erhielten, die 160 mg Enzalutamid pro Tag einnahmen, und bei einem Patienten (0,1%), der ein Placebo erhielt.

    Der Mechanismus, mit dem Enzalutamid kann die Krampfschwelle verringern, ist unbekannt. Es kann jedoch mit Forschungsdaten verknüpft werden im vitrodas zeigte das Enzalutamid und sein aktiver Metabolit binden und können die Aktivität der Chlorkanäle von GABA-Rezeptoren hemmen.

    Überdosis:

    Antidote von Enzalutamid gibt es nicht. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Enzalutamid abgesetzt und allgemeine Maßnahmen unter Berücksichtigung der Halbwertszeit von 5,8 Tagen ergriffen werden. Nach einer Überdosierung können die Patienten ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle haben.

    Interaktion:

    Inhibitoren und Induktoren von CYP2C8

    Enzym CYP2C8 spielt eine wichtige Rolle bei der Ausscheidung von Enzalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten. Nach oraler Verabreichung eines starken Inhibitors CYP2C8 Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich) bei gesunden männlichen Patienten AUC Enzalutamid stieg um 326%, während CmOh Enzalutamid nahm um 18% ab. Für die Menge an ungebundenem Enzalutamid plus einem ungebundenen aktiven Metaboliten, AUC um 77% erhöht, während Cmax um 19% verringert. Während der Behandlung mit Enzalutamid sollten starke Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder Induktoren vermieden werden (z. B. Rifampicin) des Enzyms CYP2C8, oder wenden Sie sie mit Vorsicht an. Wenn Patienten einen starken Inhibitor zusammen verwenden müssen CYP2C8, sollte die Dosis von Enzalutamid einmal täglich auf 80 mg reduziert werden.

    Inhibitoren und Induktoren CYP3A4

    Enzym CYP3EIN4 spielt eine unbedeutende Rolle im Stoffwechsel von Enzalutamid. Nach Einnahme eines starken Enzyminhibitors CYP3EIN4 Itraconazol (200 mg einmal täglich) von gesunden Freiwilligen, AUC Enzalutamid stieg um 41%, während CmOh hat sich nicht geändert. Für die Menge an ungebundenem Enzalutamid plus einem ungebundenen aktiven Metaboliten, AUC um 27% erhöht, während Cmax wieder unverändert geblieben. Mit der gemeinsamen Anwendung von Kstandy mit Inhibitoren oder Induktoren CYP3EIN4 Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

    Induktion von Enzymen

    Enzalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und verbessert die Synthese vieler Enzyme und Transporter, so dass es mit vielen herkömmlichen Medikamenten interagiert, die Enzymsubstrate oder -transporte sind. Eine Abnahme der Plasmakonzentration kann signifikant sein und zu einem Verlust oder Rückgang der klinischen Wirkung führen. Es besteht auch die Gefahr der Bildung aktiver Metaboliten. Zu Enzymen, deren Bildung induziert werden kann, gehören CYP3EIN in der Leber und im Darm, CYP2C9, CYP2C19, CYP1B6 und Uridin-5'-diphosphat-Glucuronosyltransferase. Es ist auch möglich, das Transportprotein des P-Glycoproteins und anderer Transporter zu induzieren, sowie beispielsweise das Protein der Mehrfachresistenz 2Bedarfsplanung2), die Proteinresistenz von Brustkrebs (BCRP) und das organische Anionen transportierende Polypeptid 1B1 (OATP1B1). Forschung im vivo zeigte, dass Enzalutamid ist ein starker Induktor CYP3EIN4 und eine moderate Induktivität CYP2C9 und CYP2C19. Die kombinierte Anwendung von Enzalutamid (160 mg einmal täglich) bei Prostatakrebspatienten führte zu einer Reduktion von 86% AUC Midazolam (Substrat CYP3EIN4), eine 56% ige Reduktion AUC S-warfarin (Substrat CYP2C9) und 70% Reduktion AUC Omeprazol (Substrat CYP2C19). Induktion ist auch möglich UGT1EIN1. In einer klinischen Studie mit Patienten mit metastasiertem CRIMD hatte die Kstandi-Anwendung (160 mg einmal täglich) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Docetaxel (75 mg / ml)2 in / in alle 3 Wochen). AUC Docetaxel sank um 12% [geometrisches mittleres Verhältnis (SRT) = 0,882 (90% CI: 0,776, 1,02)], während CmOh um 4% verringert [SRT = 0,963 (90% CI: 0,834, 1,11)].

    Darüber hinaus interagiert das Medikament mit bestimmten Medikamenten, die im Stoffwechsel oder aktiven Transport ausgeschieden werden. Wenn ihre therapeutische Wirkung für den Patienten von großer Bedeutung ist und die Dosisanpassung aufgrund der Kontrolle der Wirksamkeit oder der Plasmakonzentration nicht so einfach ist, sollte die Einnahme dieser Arzneimittel vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden. Es wird vermutet, dass das Risiko einer Leberschädigung nach Paracetamol bei Patienten erhöht ist, denen gleichzeitig Enzyminduktoren injiziert wurden.

    Eine Gruppe von Arzneimitteln, die mit dem Arzneimittel interagieren können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein,:

    - Analgetika (zum Beispiel Fentanyl, Tramadol)

    - Antibiotika (zum Beispiel Clarithromycin, Doxycyclin)

    - Antineoplastische Mittel (z.B. Cabazitaxel)

    - Antikoagulantien (zum Beispiel Acenocoumarol, Warfarin)

    - Antiepileptika (zum Beispiel Carbamazepin, Clonazepam, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure)

    - Neuroleptika (zum Beispiel Haloperidol)

    - Betablocker (zum Beispiel Bisoprolol, Propranolol)

    - Kalziumkanalblocker (zB Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil)

    - Herzglykoside (zum Beispiel Digoxin)

    - Kortikosteroide (zum Beispiel Dexamethason, Prednisolon)

    - Antivirale Medikamente zur Behandlung von HIV-Infektionen (zum Beispiel Indinavir, Ritonavir)

    - Schlaftabletten (zum Beispiel Diazepam, Midazolam, zolpidem)

    - Statine metabolisiert unter Beteiligung eines Enzyms CYP3EIN4 (z.B. Atorvastatin, Simvastatin)

    - Schilddrüse (zB Levothyroxin)

    Alle Induktionsmöglichkeiten von Enzalutamid können etwa 1 Monat nach Beginn der Behandlung auftreten, nachdem eine stabile Plasmakonzentration von Enzalutamid erreicht wurde, obwohl einige Induktionseffekte früher bemerkbar sind. Bei Patienten, die Medikamente einnehmen, die Enzymsubstrate sind CYP2B6, CYP3EIN4, CYP2C9, CYP2C19, oder UGT1EIN1 sollte die mögliche Abnahme der pharmakologischen Wirkung (oder eine Erhöhung der Wirkung im Falle der Bildung von aktiven Metaboliten) während des ersten Monats der Behandlung mit Enzalutamid bewertet werden und die Dosis sollte entsprechend angepasst werden. Angesichts der langen Halbwertszeit von Enzalutamid (5,8 Tage) kann die Wirkung auf die Enzymbildung für einen Monat oder länger nach Absetzen der Anwendung von Enzalutamid anhalten. Wenn die Behandlung mit Enzalutamid abgesetzt wird, kann es notwendig sein, die Dosis von Begleitmedikationen.

    Substrate CYP2C8

    Enzalutamid (160 mg einmal täglich) verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in AUC oder mit max Pioglitazon (Substrat CYP2C8). AUC Pioglitazon stieg um 20%, während VONmax um 18% gesunken. Wenn das Substrat CYP2C8 wird in Verbindung mit Kstandi verwendet, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

    Substrate von P-Glykoprotein

    Daten im vitro zeige, dass Enzalutamid kann ein Inhibitor des Efflux-P-Glycoprotein-Transporters sein. Die Wirkung von Enzalutamid auf P-Glykoprotein-Substrate im vivo wurden jedoch im klinischen Setting nicht ausgewertet Enzalutamid kann durch die Aktivierung des nukleären Pregnan-Rezeptors (Pregnan-X-Rezeptor) ein Induktor des P-Glykoproteins sein. Medikamente mit einem engen therapeutischen Bereich, die Substrate für P-Glykoprotein sind (z. B. Colchicin, Dabigatranetexilat, Digoxin), bei gleichzeitiger Anwendung mit Kstandi sollte mit Vorsicht verwendet werden, und zur Aufrechterhaltung der optimalen Konzentration im Plasma kann Dosisanpassung erfordern.

    Substrate von Brustkrebs-Resistenzproteinen (BCRP), von mehreren Medikamentenresistenzproteinen 2 (Bedarfsplanung2), Transporter von organischen Anionen des menschlichen Typs 3 (OAT3) und der Transport von organischen Kationen des Menschen 1 (OST1)

    Basierend auf Labordaten kann eine Hemmung nicht ausgeschlossen werden BCRP und Bedarfsplanung2 (im Darm), sowie Transporter von organischem Typ 3 (OAT3) organischen Anionen und humanen organischen Kationentransportern 1 (OST1) (systemisch). Theoretisch ist auch die Induktion dieser Transporte möglich und der Gesamteffekt ist derzeit nicht bekannt.

    Medikamente, die das QT-Intervall verlängern

    Aufgrund der Tatsache, dass Androgendeprivation Therapie das Intervall verlängern kann QT, sollte die gleichzeitige Anwendung von Kstandy zusammen mit den Medikamenten, die das Intervall verlängern, sorgfältig evaluiert werden QTsowie Medikamente, die das Auftreten von ventrikulären Tachykardie wie Pirouetten, wie Antiarrhythmika der Klasse verursachen können IA (z.B, Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (zum Beispiel Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Neuroleptika usw.

    Wirkung von Lebensmitteln auf die Wirkung von Enzalutamid

    Die Nahrungsaufnahme hat keinen klinisch signifikanten Effekt auf den Grad der Exposition gegenüber Enzalutamid. In klinischen Studien wurde Kstandi unabhängig von der Nahrungsaufnahme verwendet.

    Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

    Enzalutamid kann eine mäßige Wirkung auf die Fähigkeit haben, mit Maschinen zu fahren und zu arbeiten, da mentale und neurologische Störungen, einschließlich Krämpfe, berichtet wurden. Patienten mit Krampfanfällen oder anderen prädisponierenden Faktoren in der Anamnese sollten vor den Risiken gewarnt werden, wenn sie die Mechanismen steuern oder bedienen. Studien zur Bestimmung der Wirkung von Enzalutamid auf die Fähigkeit, mit Mechanismen zu fahren und zu arbeiten, wurden nicht durchgeführt.

    Formfreigabe / Dosierung:

    Kapseln, 40 mg.

    Verpackung:

    Für 28 Kapseln in einer PVC / PCTFE / Aluminiumfolie Blister.

    1 Blister in einer Pappschachtel.

    Auf 4 Pappschachteln (112 Kapseln) zusammen mit Anweisungen für die medizinische Verwendung in einem Pappbündel.

    Lagerbedingungen:

    Bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C lagern.

    Von Kindern fern halten.

    Haltbarkeit:

    3 Jahre.

    Das Medikament sollte nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.

    Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept
    Registrationsnummer:LP-003605
    Datum der Registrierung:04.05.2016 / 05.06.2017
    Haltbarkeitsdatum:04.05.2021
    Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Astellas Farma Europe BVAstellas Farma Europe BV Niederlande
    Hersteller: & nbsp;
    Darstellung: & nbsp;ASTELLAS PHARMA YUROP BV ASTELLAS PHARMA YUROP BV Niederlande
    Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;06.02.2018
    Illustrierte Anweisungen
      Anleitung
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