Tafinlar - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Aktive SubstanzDabrafenibDabrafenib

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Kapseln nach innen

Dosierungsform: & nbsp;Kapseln

Zusammensetzung:

Jede Kapsel enthält:
Name der Komponenten		Menge, mg
		50 mg		75 mg
Aktive Substanz
Dabrafenoba microsylate mesylat¹(in Bezug auf Dufrafenib)		59,25 50,00		88,88 75,00
Hilfsstoffe
Mikrokristalline Cellulose		118,50		177,70
Magnesiumstearat		1,80		2,70
Kolloidales Siliciumdioxid		0,45		0,68
Gesamtgewicht des Kapselinhalts		180,00		270,00
Die Zusammensetzung der Kapseln für die Dosierung von 50 mg Hypromellose, Größe Nr. 2, Schwedisch Orange (Schwedische Orange):
Farbe	Name der Komponenten		Menge, (% w / w)
Dunkelrot	Eisenoxid rotes Farbstoffoxid		1,29
	Titandioxid		0,53
	Hypromellose		q.s. bis zu 100
Die Zusammensetzung der Kapseln für die Dosierung von 75 mg Hypromellose, Größe Nr. 1, Undurchsichtig Rosa (Opakrosa):
Farbe	Name der Komponenten		Menge, (% w / w)
Dunkelpink	Eisenoxid rotes Farbstoffoxid		0,56
	Titandioxid		1,78
	Hypromellose		q.s. bis zu 100

Zusammensetzung der Tinte (S-1-17822 und S-1-17823)²:

Farbe	Name der Komponenten	Menge, (% w / w)
Farbe	Name der Komponenten	S-1-17822	S-1-17823
Das Schwarze	Schellack	44,5	44,5
	Eisenoxid-Farbstoffoxid	23,4	23,4
	Propylenglykol	2,0	2,0
	Ammoniakwasser	1,0	1,0
	Butanol	16,64	2,24
	Isopropanol	12,48	26,88

Hinweis:

1. Dabrafenibmesylat ist eine Form des frei-basischen Mesylatsalzes von Dabrafenib. Basierend auf den Daten des Molekulargewichts (MM) entsprechen 1,185 mg des Salzes (MM = 615,68) 1,00 mg der freien Base (MM = 519,57).

2. Tinte S-1-17822 und S-1-17823 kann sowohl für 50 mg Dosierung als auch für 75 mg Dosierung verwendet werden.

Beschreibung:

Kapseln, 50 mg:

Opake Kapseln aus Hypromellose, Größe Nr. 2, mit einem dunkelroten Etui und Deckel mit aufgedruckten Identifikationsnummern "GS TEW"auf dem Deckel und" 50 mg"auf dem Körper.

Kapseln, 75 mg:

Opake Kapseln aus Hypromellose, Größe Nr. 1, mit einem Etui und einem Deckel aus dunkelrosa Farbe mit aufgedruckten IdentifikationsnummernGS LHF"auf dem Deckel und" 75 mg"auf dem Körper.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel, Proteinkinaseinhibitor.

ATX: & nbsp;

L.01.X.E.23 Dabrafenib

Pharmakodynamik:

Wirkmechanismus

Dabrafenib ist ein potenter selektiver ATP-hemmender RAF-Kinase-Inhibitor mit der Hälfte der maximal inhibitorischen Konzentration von IC50 für die Isoenzyme BRAF V600E, BRAF V600K und BRAF V600D von 0,65 nmol /l, 0,5 nmol /l und 1,84 nmol /l, beziehungsweise. Onkogene Mutationen des BRAF-Gens führen zu einer konstitutiven Aktivierung des RAS / RAF / MEK / ERK-Signalwegs und zur Stimulierung des Wachstums von Tumorzellen. Mutationen des BRAF-Gens werden mit hoher Häufigkeit in spezifischen Neoplasmen einschließlich Melanomen (in etwa 50% der Fälle) nachgewiesen. Die am häufigsten beobachtete Mutation des BRAF-Gens ist V600E, und die zweithäufigste Mutation ist die V600K, die 95% der Mutationen des BRAF-Gens bei allen Krebspatienten darstellt. In seltenen Fällen können andere Mutationen wie V600D, V600G und V600R kann erkannt werden. Dabrafenib hemmt auch die Wildtyp-CRAF- und BRAF-Isoenzyme, deren IC50 5,0 nmol / l beträgt.l und 3,2 nmol /l, beziehungsweise. Dabrafenib hemmt das Wachstum von Melanomzellen, die die Mutation des BRAF V600 Gens tragen in vitro, und in vivo.

Pharmakokinetik:

Absaugung

Dabrafenib wird bei oraler Einnahme resorbiert, die maximale Konzentration im Plasma (C_m_Oh) wird 2 Stunden nach der Dosis erreicht (durchschnittliche Zeit). Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Dabrafenib zur oralen Anwendung beträgt 95% (90% -Konfidenzintervall: 81-110%). Nach einer einmaligen Anwendung wurde die Exposition von Dabrafenib C_m_Oh und die Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve "Konzentrations-Zeit" (AUC) erhöht dosisabhängig (in Dosen von 12 mg bis 300 mg), aber nach wiederholter Anwendung (2 mal am Tag) ist die Erhöhung der Exposition weniger dosisabhängig. Bei wiederholter Anwendung ist die Exposition von Dabrafenib etwas reduziert, möglicherweise aufgrund der Induktion seines eigenen Metabolismus. Das durchschnittliche Kumulationsverhältnis AUC Tag 18 / Tag 1 war 0,73. Nach Einnahme von Dabrafenib in einer Dosis von 150 mg zweimal täglich, das geometrische Mittel C_m_Oh, AUQ_(0-τ) und Konzentration vor der Einnahme einer Dosis (C_τ) betrugen 1478 ng / ml, 4341 ng x Stunde / ml bzw. 26 ng / ml. Die Einnahme von Dabrafenib während des Essens verringert die Bioverfügbarkeit (VON_m_Oh und AUC Abnahme um 51% bzw. 31%) und die Absorption im Vergleich zum Nüchtern-Dabrafenib verlangsamt.

Verteilung

Dabrafenib bindet an Blutplasmaproteine (der Bindungsgrad beträgt 99,7%). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 70,3 Liter.

Stoffwechsel

Das erste Stadium des Dabrafenib-Metabolismus ist die durch Isoenzyme katalysierte Bildung von Hydroxydabrafenib CYP2C8 und CYP3EIN4. Das Hydroxydabrafenib wird dann durch Isoenzym zu Carboxy-Dibrafenib oxidiert CYP3EIN4.Carboxydabrafenib kann eine nicht-enzymatische Decarboxylierung unter Bildung von Desmethyldabrafenib erfahren. Carboxedabrafenib wird ausgeschieden Galle und Urin. Desmethydabrafenib kann auch bilden und resorbiert im Darm. Desmethyldabrafenib wird durch Isoenzym oxidiert CYP3EIN4. Die Halbwertszeit von Hydroxydabrafenib entspricht der Halbwertszeit der Ausgangsverbindung (10 Stunden), während die Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten von Dabrafenib durch eine längere Halbwertszeit (21-22 Stunden) gekennzeichnet sind. Nach wiederholte Aufnahme das Verhältnis des Mittelwerts AUC Metabolit und Ausgangsverbindung, Dabrafenib, waren 0,9, 11 und 0,7 für Hydroxy, Carboxy bzw. Desmethyldibrafenib. Nach der Exposition zu urteilen, der Verwandte Aktivität und pharmakokinetischen Eigenschaften, Hydroxy- und Desmethyldabrafenib, wahrscheinlich, wichtig bei der Umsetzung klinisch Wirksamkeit von Dabrafenib; Die Aktivität von Carboxydabrafenib spielt wahrscheinlich keine signifikante Rolle.

Ausscheidung

Die endgültige Halbwertszeit von Dabrafenib nach oraler Verabreichung beträgt 8 Stunden (aufgrund der Verlängerung der terminalen Phase). Die Clearance von Dabrafenib beträgt 17,0 l / h nach einmaliger Applikation und 34,4 l / h in 2 Wochen mit 2 mal täglich. Der Hauptweg der Elimination nach oraler Verabreichung ist die Ausscheidung durch den Darm (71% der mit einer radioaktiven Markierung markierten Dosis). Bei Ausscheidung über die Nieren werden nur 23% der mit einer radioaktiven Markierung markierten Dosis freigesetzt.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Gemäß den Daten der Populationsanalyse unterschieden sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung die Clearance von Dabrafenib bei oraler Verabreichung nicht signifikant von der Clearance von Dabrafenib bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Darüber hinaus zeigte sich ein leichter Grad der eingeschränkten Leberfunktion nicht einen signifikanten Einfluss auf die Konzentration von Dabrafenib-Metaboliten im Plasma haben. Dabrafenib sollte bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nach der Populationsanalyse, der Effekt von Licht (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) 60-89 ml / min / 1,73 m²) und Medium (GFR 30-59 ml / min / 1,73 m²) Der Grad der Nierenfunktionsstörung bei der Clearance von Dabrafenib während der Einnahme war schwach und klinisch nicht signifikant. Auch eine leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörung hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Hydroxy-, Carboxy- und Desmethyldabrafenib. Daten zur Anwendung von Dabrafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nicht vor.

Alter

Laut populationspharmakokinetischer Analyse hat das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib. Alter von 75 Jahren und älter ist ein prognostischer Parameter für höhere Plasmakonzentrationen von Carboxy- und Desmethyldabrafenib (eine Erhöhung der Exposition um 40%), verglichen mit ähnlichen Indikatoren bei Individuen ist jünger 75 Jahre.

Körpergewicht und Geschlecht

Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse haben Körpergewicht und Geschlecht einen Einfluss auf die Clearance von Dabrafenib zur oralen Anwendung; Das Körpergewicht beeinflusst auch das Verteilungsvolumen nach der Einnahme und Verteilungsfreigabe. Diese pharmakokinetischen Unterschiede werden jedoch nicht als klinisch signifikant angesehen.

Rennen

Es gibt nicht genügend Daten, um den möglichen Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib zu beurteilen.

Wechselwirkungen von andere Arzneimittel

Studien des menschlichen Lebermikrosoms zeigen, Was grundlegende Enzyme CYP, am oxidativen Metabolismus von Dabrafenib beteiligt im vitro - CYP2C8 und CYP3EIN4, während Hydroxydabrafenib und Desmethanhabrafenib sind Substrate CYP3EIN4. Bei wiederholter Anwendung von Dabrafenib zusammen mit Ketoconazol kommt es zu einem mäßigen Anstieg VON_m_Oh (33%) und AUC (71%), ebenso gut wie AUC Hydroxy- und Desmethyldibrafeniba (82% und 68%, beziehungsweise). AUC Carboxydabrafenib nahm in diesem Fall ab 16%. Wann Joint die Verwendung von Dabrafenib und Gemfibrozil (Inhibitor CYP2C8) Es gab einen Anstieg AUC wiederholt angewendet Dabrafenib (47%), Es gab keine Entsprechungen Veränderungen in den Metabolitenkonzentrationen.

Im vitro Dabrafenib ist das Substrat von humanem P-Glykoprotein und Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP1). Diese Vektoren haben jedoch eine geringe Wirkung auf die Bioverfügbarkeit und Ausscheidung von Dabrafenib bei oraler Anwendung, Daher ist das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten minimal. Dabrafenib ist der Induktor von Isoenzymen CYP3EIN4 und CYP2C9, und kann andere Isoenzyme induzieren, wie z CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 und UDP-Glucuronosyltransferase (CGT), und kann auch die Aktivität der Vektoren erhöhen. In menschlichen Hepatozyten Dufrafenib verursacht einen dosisabhängigen Anstieg der mRNA-Spiegel von Isoenzymen CYP2B6 und CYP3EIN4- bis 32-mal im Vergleich zu Kontrollstufen. Dabrafenib ist ein Aktivator Isozyme CYP3EIN4 und CYP2C9 im vivo. In einer klinischen Studie an 12 Patienten nach kombinierter wiederholter Anwendung von Dabrafenib und einer einmaligen Anwendung von Midazolam (Substrat Isoenzym CYP3EIN4) С_m_Oh und AUQ_(0-∞) Midazolam sank um 61% bzw. 74%. In einer separaten klinischen Studie Bei 14 Patienten mit wiederholter Anwendung von Dabrafenib wurde eine Abnahme beobachtet AUC einmal angewendet S-Warfarin (Substrat CYP2C9) und R-warfarin (Substrat CYP3EIN4/CYP1EIN2) um 37% bzw. 33% und ein leichter Anstieg von C_max (18% bzw. 19%).Obwohl im vitro Dabrafenib und seine Metaboliten (Hydroxydabrafenib, Carboxydabrafenib und Desmethydabrafenib) zeigten die Eigenschaften von Inhibitoren humaner Polypeptidträger organischer Anionen OATP1B1, OATP1B3 sowie von Trägern organischer Anionen OBEIM1 und HAFER, basierend auf den Daten, die in klinischen Studien gewonnen wurden, ist das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten minimal. Im vitro Dabrafenib und Desmethyldabrafenib sind milde Hemmer BCRP, Basierend auf den Daten aus klinischen Studien ist das Risiko von Wechselwirkungen mit Medikamenten jedoch minimal. Weder Dufrafenib, noch haben seine drei Metaboliten eine inhibitorische Wirkung auf P-Glykoprotein im vitro.

Indikationen:Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit einer Genmutation BRAF V600.

Kontraindikationen:

Schwangerschaft und Stillen;
Kinder bis 18 Jahre alt.

Vorsichtig:

Dabrafenib sollte bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung und schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Fruchtbarkeit

Daten zur Wirkung von Dabrafenib auf die menschliche Fertilität liegen nicht vor. Die Tiere beobachteten unerwünschte Phänomene aus dem männlichen Fortpflanzungssystem. Männliche Patienten sollten über das Risiko einer Spermatogenese informiert werden, die irreversibel sein kann.

Schwangerschaft

Kontrollierte klinische Studien von angemessener Qualität für die Anwendung von Dabrafenib bei Schwangeren wurden nicht durchgeführt. Tierversuche haben die Reproduktionstoxizität von Dabrafenib gezeigt. Die Droge Rapinlar sollte nicht von schwangeren Frauen und Frauen während des Stillens verwendet werden. Wenn die Schwangerschaft während der Einnahme des Medikaments Rapinlar aufgetreten ist, sollte der Patient über das mögliche Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Ausscheidung des Arzneimittels Rapinlar mit Muttermilch bei Frauen vor. Das Risiko für einen gestillten Säugling ist jedoch nicht ausgeschlossen, da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es sollte entschieden werden, ob das Stillen zu beenden oder die Therapie mit dem MedikamentRafinlar zu stoppen, unter Berücksichtigung der Bedeutung der Einnahme des Medikaments für die Mutter.

Dosierung und Verabreichung:

Innerhalb.

Bestätigung der Genmutation BRAF V600 mit einem zugelassenen oder validierten Test ist für die Auswahl der Patienten für Dabrafenib Therapie notwendig. Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar bei der Behandlung von Melanomen mit einer Genmutation BRAF Wildtyp nicht etabliert. Das Medikament Tafinlar sollte nicht bei der Behandlung von Melanomen mit verwendet werden Wildtyp BRAF.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamttagesdosis von 300 mg). Das Medikament Tafinlar sollte nicht später als eingenommen werden 1 Stunde vor den Mahlzeiten oder nicht früher als 2 Stunden nach dem Essen, beobachten ein 12-Stunden-Intervall zwischen den Dosen. Das Medikament Tafinlar sollte jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Wenn die nächste Dosis vergessen wurde und die nächste Dosis weniger als 6 Stunden beträgt, sollte die vergessene Dosis nicht eingenommen werden.

Änderung der Dosis

Wenn unerwünschte Reaktionen auftreten, kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein (siehe Tabellen 1 und 2). Änderung der Dosis oder Unterbrechung der Behandlung wird nicht empfohlen beim solche Nebenwirkungen wie Plattenepithelkarzinome der Haut oder ein neuer Fall von primären Melanomen. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die Körpertemperatur des Patienten erhöht sich > 38,5 ° C. Es sollte eine regelmäßige Überwachung des Zustands der Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion durchgeführt werden. Das empfohlene Dosisreduktionsschema und Empfehlungen zur Dosismodifikation sind in Tabelle 1 bzw. Tabelle 2 aufgeführt. Es wird empfohlen, dass nach jeder Korrektur die Dosis ist nicht weniger als 50 mg 2 mal am Tag.

Tabelle 1. Das empfohlene Dosisreduktionsschema für Tafinlar

Dosis ändern	Dosis / Aufnahmezeitplan
Erste Dosisreduktion	100 mg oral 2 mal am Tag
Zweite Dosisreduktion	75 mg oral 2 mal am Tag
Dritte Dosisreduktion	50 mg oral 2 mal am Tag
Bei Intoleranz 50 mg 2 mal täglich	Aufhebung des Medikaments Tafinlar

Tabelle 2. Empfohlenes Schema zur Modifikation der Dosis von Tafinlar

Schweregrad der unerwünschten Reaktion¹	Änderung der Dosis²
PYRETISCHE REAKTIONEN
- Fieber von 37,3 bis 40 ° C	Pause
- Fieber von 37,3 bis 40 ° C	die Verwendung von Tafinlar Medikament vor dem Auflösen der unerwünschten Reaktion, dann wieder die Verwendung des Medikaments Tafinlar in gleicher oder reduzierter Dosierung.
- Fieber über 40 ° C - Fieber durch Zittern, Senkung des arteriellen Drucks, Dehydratation oder Niereninsuffizienz kompliziert	- Pause Arzneimittelverabreichung vor der Auflösung der unerwünschten Reaktion, dann wieder die Verwendung des Medikaments Tafinlar in einer reduzierten Dosis. Oder - Völlig aufhören Anwendung von Tafinlar.
*Hautreaktionen*
- Intolerable Hauttoxizität 2 Grad - Hauttoxizität 3 oder 4	Suspend das Medikament Tafinlar für bis zu 3 Wochen. - Im Falle der Besserung, Wiederaufnahme des Präparates Tafinlar in der kleineren Dosis. Wenn es keine Verbesserung gibt, verwenden Sie Tafinlar nicht mehr vollständig.
*Reaktionen vom Herzen*
- Asymptomatische, absolute Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion um 10% oder mehr im Vergleich zu dem vor Beginn der Behandlung bestimmten Ausgangsniveau und unter der festgelegten Untergrenze der Norm (NGN)	Ändern Sie nicht die Dosis von Tafinlar.
- Herzinsuffizienz, begleitet von charakteristischen Symptomen - Absolute Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion um mehr als 20% des Grundlinienniveaus, die niedriger ist als die in der Einrichtung von NGV festgelegte	Suspend den Gebrauch des Rauschgifts Tafinlar. Im Falle der Verbesserung, Wiederaufnahme des Rauschgifts Tafinlar in der gleichen Dosis.
*Thromboembolie der Venen*
- Unkomplizierte tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie	Ändern Sie nicht die Dosis von Tafinlar.
- Lebensbedrohliche Lungenembolie	Beenden Sie vollständig die Verwendung des Medikaments Tafinlar.
*Reaktionen von der Seite des Sehorgans*
- Ablösung von retinalen Pigmentepithel von 2-3 Grad	Ändern Sie nicht die Dosis von Tafinlar.
- Netzhautvenenverschluss	Ändern Sie nicht die Dosis von Tafinlar.
- Uveitis oder Iritis	Suspend Tafinlar für bis zu 6 Wochen. - Im Falle der Auflösung der unerwünschten Reaktion auf 0-1 Grad - nehmen Sie den Gebrauch des Rauschgifts Tafinlar in der gleichen Dosis wieder auf. - Wenn es keine Verbesserung gibt, verwenden Sie Tafinlar nicht mehr vollständig.
*Reaktionen von der Seite der Lunge*
- Interstitielle Lungenerkrankung / Pneumonitis	Ändern Sie nicht die Dosis von Tafinlar.
*Andere Reaktionen*
- Unerträgliche Nebenwirkungen des 2. Grades - Irgendwelche unerwünschten Reaktionen des 3. Grades	Suspend den Gebrauch des Rauschgifts Tafinlar. - Im Falle der Lösung der unerwünschten Reaktion auf 0-1 Grad - nehmen Sie die Anwendung des Präparates Tafinlar in der kleineren Dosis wieder auf. - Wenn es keine Verbesserung gibt, verwenden Sie Tafinlar nicht mehr vollständig.
- Das erste Vorkommen irgendwelcher unerwünschten Reaktionen des 4. Grades	- Suspendieren Sie den Gebrauch des Rauschgifts Tafinlar, bevor Sie die unerwünschte Reaktion zu 0-1 Grad auflösen, nehmen Sie dann den Gebrauch des Rauschgifts Tafinlar in einer kleineren Dosis wieder auf. Oder - Beenden Sie vollständig die Verwendung des Medikaments Tafinlar.
- Wiederholte Nebenwirkungen des 4. Grades	Beenden Sie vollständig die Verwendung des Medikaments Tafinlar.

¹ - Die Schwere unerwünschter Reaktionen wird gemäß den Standardkriterien für die Bewertung unerwünschter Reaktionen (STS-AE), Version 4.0, bewertet.

²- siehe Tabelle 1. Empfohlenes Schema zur Dosisreduktion des Arzneimittels Tafinlar.

Nach der Kontrolle unerwünschter Reaktionen ist eine Dosiserhöhung möglich. Die Dosiserhöhung erfolgt nach dem gleichen Schema wie die Reduktion, aber in umgekehrter Reihenfolge. Dosis Medikament Tafinlar sollte 150 mg 2 mal täglich nicht überschreiten.

Hyperthermie

Die Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Körpertemperatur des Patienten> 38,5 ° C und beginnen mit der Verwendung von Antipyretika, wie z Ibuprofen (vorzugsweise) oder Acetaminophen / Paracetamol. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion untersucht werden. Die Verabreichung von Tafinlar kann nach der Normalisierung der Körpertemperatur in Verbindung mit einer angemessenen Prävention von Antipyretika wieder aufgenommen werden:

- in der gleichen Dosis;

- oder in reduzierter Dosis, wenn Hyperthermie wieder auftritt und / oder von anderen schweren Symptomen wie Dehydratation, Hypotonie begleitet wird oder Nierenversagen.

Im Falle einer unzureichenden Wirkung bei der Verwendung von Antipyretika sollte die Möglichkeit der oralen Einnahme von Glukokortikosteroiden in Betracht gezogen werden.

Spezielle Patientengruppen

Kinder

Die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments Tafinlar bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist nicht erwiesen.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Fehlfunktion der Nierenkorrekturdosis nicht benötigt. Nach populationspharmakokinetischer Analyse, Licht und Medium Grad Nierenfunktionsstörung hat keinen Einfluss auf die Clearance von Dabrafenib oder die Konzentration seiner Metaboliten bei oraler Verabreichung. Klinische Daten zur Anwendung des Arzneimittels Tafinlar mit schwerem Nierenfunktionsstörung fehlen und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung ist nicht erwiesen. Vorsicht sollte verwendet werden, Arzneimittel Tafinlar mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Gemäß einer pharmakokinetischen Populationsanalyse hat der leichte Grad der Leberfunktionsstörung bei oraler Verabreichung keinen Einfluss auf die Clearance von Dabrafenib oder die Konzentration seiner Metaboliten. Klinische Daten über den Gebrauch des Rauschgifts Tafinlar mit einem durchschnittlichen oder strengen Grad der Leberdysfunktion fehlen; Die Notwendigkeit einer Dosisanpassung ist nicht erwiesen. Dabrafenib und seine Metaboliten werden hauptsächlich durch die Leber eliminiert (Metabolismus und Ausscheidung mit Galle), daher ist bei einem durchschnittlichen oder schweren Grad der Leberfunktionsstörung eine Zunahme der systemischen Wirkung möglich. Verwenden Sie mit Vorsicht das Medikament Tafinlar mit mäßiger oder schwerer Dysfunktion.

Nebenwirkungen:

Kombinierte Sicherheitsdaten dabrafenaba wurden auf der Grundlage von fünf klinischen Studien (Monotherapie mit Dabrafenib) erhalten, die 578 Patienten mit Melanom umfassten.

Ungefähr 30% der Patienten erhielten Dufrafenib mehr als 6 Monate. BEIM von der allgemeinen Bevölkerung für die Bewertung der Sicherheit von Dabrafenib waren die häufigsten (> 15%) Nebenwirkungen Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Arthralgie, Müdigkeit, Übelkeit, Hautpapillome, Alopezie, Hautausschlag und Erbrechen. Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Reaktionen sind entsprechend der Schädigung von Organen und Organsystemen und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Häufigkeit des Auftretens ist wie folgt definiert: Häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 und <1/10), selten (> 1/1 000 und <1/100), selten (> 1/10 000 und <1/1 000), selten (<1/10 000). Häufigkeitskategorien wurden auf der Grundlage von klinischen Studien des Arzneimittels gebildet.

Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Reaktionen

Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen)

Häufig:	Papillom.
Häufig:	Akrochordon (Papillom), Plattenepithelkarzinom, einschließlich Plattenepithelkarzinom der Haut, Krebs im situ (Bowen-Krankheit) und Keratoakanthom, seborrhoische Keratose.
Selten:	ein neuer Fall von primären Melanomen.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten:	Überempfindlichkeit, Pannikulitis.
Infektiöse und parasitäre Krankheiten
Häufig:	Nasopharyngitis.
Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung
Häufig: Häufig:	verminderter Appetit. Hypophosphatämie, Hyperglykämie.
Störungen aus dem Nervensystem
Häufig:	Kopfschmerzen.
Störungen seitens des Sehorgans
Häufig:	irit.
Selten:	Uveitis (Entzündung der Choroidea des Augapfels).
Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe
Häufig:	Husten.
Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt
Häufig: Häufig:	Übelkeit, Erbrechen, Durchfall. Verstopfung.
Selten:	Pankreatitis.
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig:	Erkrankungen der Haut (Hautausschlag, Hyperkeratose), Alopezie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.
Häufig:	Erkrankungen der Haut (aktinische Keratose, Hautschäden, trockene Haut, Erythem, Pruritus).
Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes
Häufig:	Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen.
Störungen der Nieren und der Harnwege
Selten:	Nierenversagen, akutes Nierenversagen.
Selten:	tubulointerstitielle Nephritis.
Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort
Häufig:	Asthenie, Schüttelfrost, Müdigkeit, Hyperthermie.
Häufig:	grippeähnliches Syndrom.
Labor- und instrumentelle Daten
Häufig:	erhöhte Aktivität von alkalischer Phosphatase.
Häufig:	Hyponatriämie.

Beschreibung der einzelnen Nebenwirkungen

Intervallverlängerung QT In der kombinierten Bevölkerung hatte ein Patient bei der Beurteilung der Sicherheit eine Intervalllänge QTcB > 500 ms und nur 3% der Patienten die maximale aufgezeichnete Verlängerung des Intervalls QTc überschritten 60 ms.

Verminderte LVEF

Die Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) wurde bei 1% der Patienten registriert, wobei die Mehrzahl der Fälle asymptomatisch und reversibel war. Patienten mit LVEF unterhalb der Untergrenze des in der Einrichtung akzeptierten Standards wurden nicht in klinische Studien mit Dabrafenib eingeschlossen.

Überdosis:

Symptome

Bislang sind die Daten zur Überdosierung von Dabrafenib extrem gering. Die maximale Dosis von Dabrafenib, die Patienten in klinischen Studien verabreicht wurde, betrug 600 mg (300 mg zweimal täglich).

Behandlung

Eine spezifische Behandlung (Antidot) mit einer Überdosis Dabrafenib fehlt. Wenn unerwünschte Reaktionen auftreten, sollte eine symptomatische Therapie gegeben werden. Wenn Sie eine Überdosierung vermuten, brechen Sie sofort ab Dufrafenib und beginne die Therapie zu unterstützen. In Zukunft sollte das Management der Patienten in Übereinstimmung mit dem klinischen Bild oder den Empfehlungen des nationalen Toxikologiezentrums (wenn möglich) angepasst werden.

Interaktion:

Die Wirkung anderer Medikamente auf Dufrafenib

In präklinischen Studien im vitro es wurde gezeigt, dass Dufrafenib wird überwiegend durch Isoenzyme metabolisiert CYP2C8 und CYP3EIN4. Gemeinsame Verabreichung von Ketoconazol (Inhibitor CYP3EIN4) und Gemfibrozil (Inhibitor CYP2C8) erhöht AUC dubrafeniba auf 71% und 47%, beziehungsweise. Medizinische Produkte Drogen, welche potente Inhibitoren oder Induktoren sind CYP2C8 oder CYP3EIN4, sind in der Lage, die Konzentrationen von Dabrafenib zu erhöhen oder zu verringern, beziehungsweise. Daher sollten während der Therapie mit Dabrafenib, wenn möglich, alternative Medikamente verwendet werden. Vorsicht ist geboten, wenn starke Inhibitoren verwendet werden (z. B. KetoconazolNefazodon, Clarithromycin, Ritonavir, Gemfibrozil, Saquinavir, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Atazanavir, Telithromycin) oder Induktivitäten (zum Beispiel: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut entsteint) CYP2C8 oder CYP3EIN4 zusammen mit Dabrafenib.

Drogen, die den pH-Wert von Magensaft beeinflussen

Arzneimittel, die den pH-Wert des oberen Gastrointestinaltrakts verändern (z. B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten, Antazida), können die Löslichkeit von Dabrafenib verändern und seine Bioverfügbarkeit verringern. Klinische Studien zur Beurteilung der Wirkung von Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magensaftes verändern, wurden jedoch bei systemischer Exposition von Dabrafenib nicht durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung Dabrafeniba und Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida, die systemische Exposition von Dabrafenib kann reduziert werden, und die Wirkung auf die Wirksamkeit Dabrafeniba in diesem Fall ist nicht festgestellt.

Wirkung von Dabrafenib auf Stoffe des Transportsystems

Im vitro Dabrafenib ist ein Inhibitor humane Polypeptid-Träger der organischen Anionen OATP1B1 und OATP1B3, und die klinische Bedeutung dieses Phänomens kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund ist Vorsicht geboten, während die Verwendung von Dabrafeniba und Substraten oder OATV1V1 OATR1VZ wie Statine. Obwohl im vitro Dabrafenib und seine Metaboliten (Gidroksidabrafenib und Karboksidabrafenib Dezmetildabrafenib) zeigen Eigenschaften von humanen organischen Anionentransporter OAT1-Inhibitoren und OATZ basierend auf Daten in klinischen Studien erhalten, ist das Risiko der Arzneimittelwechselwirkung minimal. Es wurde auch gezeigt, dass Dufrafenib und Dezmetildabrafenib sind moderate Inhibitoren von menschlichem proteinresistentem Brustkrebs; Angesichts der klinischen Exposition ist das Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen jedoch minimal.

Wirkung von Dabrafenib auf andere Drogen

Dabrafenib stärkt CYP3EIN4 und CYP2C9-vermittelten Metabolismus und kann die Aktivität anderer Enzyme, einschließlich Isozyme, erhöhen CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19 und UDP-Glucuronosyltransferase, und kann auch die Aktivität von Transportern erhöhen (z. B. P-Glycoprotein (P-gp)). Beim Teilen von Dufrafenib AUC Midazolam (Substrat CYP3EIN4) und S-Warfarin (Substrat CYP2C9) nimmt ab. Kombinierte Verwendung von Dabrafenib und Arzneimittel Drogen, Empfindlichkeit gegenüber der Induktion dieser Enzyme (z. B. hormonelle Kontrazeptiva, Warfarin oder Dexamethason), kann zu einer Verringerung ihrer Konzentration und Verlust der Wirksamkeit führen. Wenn die Verwendung solcher Arzneimittel erforderlich ist, sollte ihre Wirksamkeit überwacht oder die Verwendung alternativer Arzneimittel erwogen werden. Vorbereitungen. Es wird erwartet, dass die Anzahl der betroffenen Medikamente groß sein wird; Die Intensität der Interaktion kann jedoch unterschiedlich sein. Gruppen von betroffenen Medikamenten können unter anderem Folgendes umfassen:

- Analgetika (zum Beispiel FentanylMethadon);

- Antibiotika (zum Beispiel Clarithromycin, Doxycyclin);

- antineoplastische Mittel (zB Cabazitaxel);

- Antikoagulantien (zum Beispiel Acenocoumarol, Warfarin);

- Antiepileptika (zum Beispiel Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure);

- Antipsychotika (zB Haloperidol);

- Kalziumkanalblocker (zB Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Verapamil);

- Herzglykoside (zum Beispiel Digoxin);

- Glukokortikosteroide (zum Beispiel Dexamethason, Methylprednisolon);

- antivirale Medikamente zur Behandlung von HIV-Infektionen (zum Beispiel Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Delavirdin, Efavirenz, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Tipranavir);

- hormonelle Kontrazeptiva;

- Hypnotika (zum Beispiel Diazepam, Midazolam, zolpidem);

- Immunsuppressiva (zB Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus).

- Statine metabolisiert CYP3EIN4 (z.B. Atorvastatin, Simvastatin).

Spezielle Anweisungen:

Frauen im gebärfähigen Alter sollten hochwirksam sein nicht hormonell Methoden der Kontrazeption während der Behandlung und innerhalb von 2 Wochen nach Abschaffung der Therapie, wie Dufrafenib kann reduzieren die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva. Patienten sollten dem behandelnden Arzt über eine während der Behandlung mit Dabrafenib vermutete Schwangerschaft oder Schwangerschaft informiert werden.

Hyperthermie

Episoden von Fieber wurden in klinischen Studien festgestellt wenn Dabrafenib verwendet wird. Hyperthermie kann von begleitet werden starke Schüttelfrost, Dehydration und Hypotonie, die in einigen Fällen kann verursachen bis zum akuten Nierenversagen. Während und nach schweren Hyperthermie-Episoden sollte die Serum-Kreatinin-Konzentration und andere Nierenfunktion überwacht werden. Es gab schwere Fälle Fieber, das nicht mit Infektionskrankheiten verbunden ist, welche sich normalerweise während des ersten Behandlungsmonats entwickelt. In klinischen Studien wirksame Interventionen für diese Nebenwirkung waren eine Unterbrechung der Behandlung und / oder eine Dosisreduktion Dabrafenib, und unterstützend Therapie.

Plattenepithelkarzinom der Haut (PRK)

Es gibt Berichte über Fälle von Plattenepithelkarzinomen der Haut (einschließlich Keratoacantham und gemischtem Keratoakanthom) bei Patienten, die diese Behandlung einnehmen Dufrafenib. Unter Verwendung von Dabrafenib entwickelten sich etwa 70% der während der ersten 12 Behandlungswochen entwickelten Phänomene mit einer mittleren Zeit vor Beginn des Phänomens auf 8 Wochen. Mehr als 90% der Patienten, die erhalten haben Dufrafenib, in denen PRK entwickelt, Fortsetzung der Behandlung ohne die Dosis zu ändern. Vor Beginn der Behandlung und während der Therapie mit Dabrafenib sollte die Haut regelmäßig überwacht werden: alle 2 Monate während der gesamten Behandlung. Nach der Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib oder vor Beginn einer weiteren Antitumortherapie sollten nach 6 Monaten alle 2-3 Monate Nachuntersuchungen durchgeführt werden. Bei einem Plattenepithelkarzinom sollte eine Resektion des betroffenen Hautareals durchgeführt und die Dabrafenib-Therapie ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden. Patienten sollten gewarnt werden, wenn neue Hautläsionen auf der Haut erscheinen, Informiere sofort deinen Arzt darüber.

Neue Fälle von primärem Melanom

Es gibt Berichte über neue Fälle von primären Melanomen bei Patienten, die dieses Medikament einnehmen Dufrafenib. Diese Fälle wurden während der ersten 5 Behandlungsmonate entdeckt und erforderten keine Änderung der Behandlung, mit Ausnahme der Resektion des betroffenen Bereichs. Es ist eine regelmäßige Überwachung des Hautzustands erforderlich (gemäß dem für das Plattenepithelkarzinom der Haut beschriebenen Schema).

Sekundäre / rezidivierende maligne Läsionen anderer Lokalisationen

In Experimenten im vitro Paradoxe Aktivierung der MAP-Kinase-Signalkaskade in Zellen wurde beobachtet mit einem wilden Typ BRAF, von RAS eine Mutation und gegenüber Inhibitoren ausgesetzt BRAF, was zu einer Erhöhung führen kann Risiko der Entwicklung von bösartigen Tumoren anderer Lokalisation bei Patienten, die Dufrafenib. Bei Verwendung von Inhibitoren BRAF Fälle von Entwicklung von bösartigen Tumoren, die eine Mutation tragen RAS. Es muss sichergestellt werden, dass die Patienten entsprechend den klinischen Indikationen überwacht werden. Nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib ist es notwendig, die Entwicklung von sekundären / rezidivierenden malignen Neoplasien anderer Lokalisation bis zu 6 Monaten oder bis zum Beginn einer anderen Antitumortherapie fortzusetzen.

Pankreatitis

Bei weniger als 1% der Patienten wurde Pankreatitis berichtet Dufrafenib. Ein Fall der Entwicklung von Pankreatitis am ersten Tag der Behandlung mit Dabrafenib und Wiederauftreten einer Episode von Pankreatitis nach Wiederaufnahme von Dabrafenib in einer reduzierten Dosis wird beschrieben. Es ist notwendig, Patienten mit unerklärlichen Bauchschmerzen dringend zu untersuchen; Die Untersuchung sollte die Bestimmung der Aktivität von Amylase und Lipase im Serum einschließen. Patienten sollten nach Wiederaufnahme der Dabrafenib-Behandlung nach einer Pankreatitis-Episode genau überwacht werden.

Uveitis (Entzündung der Choroidea des Augapfels)

Bei der Behandlung mit Dabrafenib kam es zu einer Entwicklung von Uveitis, einschließlich Iritis (Entzündung der Iris des Auges). Während der Therapie ist die Kontrolle ophthalmischer Symptome, wie Sehstörungen, Photophobie, Schmerzen im Augenbereich, notwendig.

Intervallverlängerung QT

Das maximale aufgezeichnete Verlängerungsintervall QTc, über 60 msec, wurde bei 3% der mit Dabrafenib behandelten Patienten beobachtet (in der Allgemeinbevölkerung, nach der Sicherheitsbewertung, bei einem Patienten die Länge QTc war> 500 ms). Die Behandlung mit Dabrafenib wird nicht für Patienten mit nicht korrigierbaren Patienten empfohlen Verstöße gegen das Gleichgewicht der Elektrolyte (einschließlich Magnesium), das Syndrom der Verlängerung des Intervalls QTsowie Patienten, die Medikamente nehmen, die das Intervall verlängern können QT.

Die Überwachungsparameter des Elektrokardiogramms (EKG) und der Elektrolyte (einschließlich Magnesium) sollten bei allen Patienten vor der Behandlung mit Dabrafenib einen Monat nach Beginn der Behandlung und nach einer Dosisänderung durchgeführt werden. Des Weiteren Hyperglykämie entwickeln. In einer klinischen Studie, 5 von 12 Patienten mit einer Geschichte von Diabetes mellitus Dabrafeniba Es bestand ein Bedarf, die Intensität der hypoglykämischen Therapie zu erhöhen. Die Häufigkeit der Entwicklung von Hyperglykämie der Klasse 3, basierend auf Labor Forschung, betrug 6% (12/187) bei Patienten, die erhielten Dufrafenib, im Gegensatz zu Patienten, die erhalten haben Dacarbazinin denen solche Fälle nicht registriert sind. In der Behandlung Dufrafenib Patienten mit zuvor diagnostiziertem Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sollten überwacht werden Konzentrationen Glukose im Serum, normalerweise in der klinischen Praxis verwendet. Den Patienten wird geraten, den behandelnden Arzt über Symptome einer schweren Hyperglykämie, wie übermäßigen Durst oder erhöhtes Volumen, zu informieren und Häufigkeit des Urinierens.

Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase

Dabrafenib, Sulfonamid-Gruppe enthält, erhöht das potenzielle Risiko einer hämolytischen Anämie bei Patienten mit Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PDG).

Es ist notwendig, eine sorgfältige medizinische Kontrolle von Patienten mit G6PDH-Mangel für Anzeichen einer hämolytischen Anämie durchzuführen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Studien über die Wirkung von Dabrafenib auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren oder mit Mechanismen zu arbeiten, wurden nicht durchgeführt. Die pharmakologischen Eigenschaften von Dabrafenib deuten darauf hin, dass diese Art von Aktivität nicht beeinträchtigt wird. Bei der Beurteilung der Fähigkeit, Handlungen durchzuführen, die eine schnelle Entscheidungsfindung, besondere motorische und kognitive Fähigkeiten erfordern, ist es notwendig, den allgemeinen Zustand des Patienten und das Profil unerwünschter Reaktionen von Dabrafenib zu berücksichtigen.

Formfreigabe / Dosierung:

Kapseln 50 mg, 75 mg.

Verpackung:Für 28, 120 Kapseln in einer Flasche aus hochdichtem opaken weißen Polyethylen mit einem Trockenmittel, mit einem Deckel aus Polypropylen mit einer Vorrichtung zum Öffnen gegen Kinder geschlossen und mit einer Membran ausgestattet. 1 Flasche mit Gebrauchsanweisung in einer Pappschachtel.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern. Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.

Haltbarkeit:2 Jahre. Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002274

Datum der Registrierung:11.10.2013

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:GlaxoSmithKline Trading, ZAO GlaxoSmithKline Trading, ZAO Russland

Hersteller: & nbsp;

GlaxoSmithKline Trading, ZAO Russland

Darstellung: & nbsp;GlaxoSmithKline Unternehmensgruppe GlaxoSmithKline Unternehmensgruppe unbekannte

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;09.01.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Tafinlar (Tafinlar)