Während der Behandlung mit HMG-CoA-seltenen Zytasehemmern, unter Verwendung von Cyclosporin, Fibraten, Nicotinsäure in lipidsenkenden Dosen (mehr als 1 g / Tag) oder Inhibitoren des Isoenzyms CYP3EIN4 (zum Beispiel, Erythromycin, Clarithromycin, Antimykotika - Azol-Derivate) erhöht das Risiko von Myopathie.
Inhibitor-Inhibitoren CYP3EIN4
Weil das Atorvastatin wird durch Isoenzym metabolisiert CYP3EIN4, die kombinierte Verwendung von Atorvastatin mit Isozym-Inhibitoren CYP3EIN4 kann zu einer Erhöhung der Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma führen. Der Grad der Wechselwirkung und der Effekt der Potenzierung wird durch die Variabilität der Wirkung auf das Isoenzym bestimmt CYP3EIN4.
Es wurde gefunden, dass starke Inhibitoren von Isoenzym CYP3EIN4 führen zu einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatinkonzentration im Blutplasma. Wenn möglich, sollte die gleichzeitige Anwendung von starken Isoenzym-Inhibitoren vermieden werden CYP3EIN4 (z.B. Ciclosporin, Telithromycin, ClarithromycinDelavirdin, Styipentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazolund HIV-Protease-Inhibitoren, einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir und ETC.). Wenn eine gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollte erwogen werden, die Therapie mit einer minimalen Dosis einzuleiten, und die Möglichkeit einer Reduzierung der maximalen Dosis von Atorvastatin sollte evaluiert werden.
Moderate Inhibitoren von Isoenzym CYP3EIN4 (z.B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) kann zu einer Erhöhung der Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma führen. Vor dem Hintergrund der gleichzeitigen Anwendung von HMG-CoA-Rarekutase (Statinen) und Erythromycin bestand ein erhöhtes Myopathie-Risiko. Studien zur Interaktion von Amiodaron oder Verapamil und Atorvastatin wurden nicht durchgeführt. Es ist bekannt, dass Sie u Amiodaron und Verapamil hemmen die Isoenzymaktivität CYP3EIN4 und gleichzeitige Verwendung dieser Medikamente mit Atorvastatin kann zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Atorvastatin führen. In diesem Zusammenhang wird empfohlen, die maximale Dosis von Atorvastatin zu reduzieren und eine angemessene Überwachung des Zustands des Patienten unter Verwendung von moderaten Isoenzym-Inhibitoren durchzuführen CYP3EIN4. Die Kontrolle sollte nach Beginn der Therapie und vor dem Hintergrund einer Änderung der Dosis des Inhibitors durchgeführt werden.
Inhibitoren des Transportproteins OATP1B1
Atorvastatin und seine Metaboliten sind Transportprotein-Substrate OATP1BJ. Inhibitoren OADP1 B1 (nBeispielsweise, Ciclosporin) kann die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Somit führt die kombinierte Verwendung von 10 mg Atorvastatin und Cyclosporin in einer Dosis von 5,2 mg / kg / Tag zu einem Anstieg der Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma um das 7,7-fache. Die Wirkung der Hemmung der Lebertransportfunktion auf die Konzentration von Atorvastatin in Hepatozyten ist unbekannt. Für den Fall, dass die gleichzeitige Anwendung solcher Medikamente nicht vermieden werden kann, wird empfohlen, die Dosis zu reduzieren und die Wirksamkeit der Therapie zu kontrollieren.
Gemfibrosil / Fibrate
Vor dem Hintergrund der Verwendung von Fibraten in der Monotherapie wurden periodisch unerwünschte Reaktionen, einschließlich Rhabdomyolyse, bezüglich des Muskel-Skelett-Systems beobachtet. Das Risiko, solche Reaktionen zu entwickeln, steigt mit der gleichzeitigen Verwendung von Fibraten und Atorvastatin. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel nicht vermieden werden kann, sollte eine minimale wirksame Dosis von Atorvastatin angewendet werden und eine regelmäßige Überwachung des Patientenzustands durchgeführt werden.
Ezetimib
Die Verwendung von Ezetimib ist mit der Entwicklung von unerwünschten Reaktionen, einschließlich Rhabdomyolyse, des Bewegungsapparates verbunden. Das Risiko, solche Reaktionen zu entwickeln, steigt mit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin. Für solche Patienten wird eine sorgfältige Beobachtung empfohlen.
Erythromycin / Clarithromycin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Erythromycin (500 mg 4-mal pro Tag) oder Clarithromycin (500 mg zweimal täglich), Inhibitoren von Isoenzym CYP3EIN4 wurde eine Erhöhung der Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma beobachtet.
Inhibitoren von Proteasen
Die gleichzeitige Verwendung von Atorvastatin mit Proteaseinhibitoren, bekannt als Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN4, wird von einer Erhöhung der Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma begleitet.
Diltiazem
Die gemeinsame Anwendung von Atorvastatin in einer Dosis von 40 mg mit Diltiazem in einer Dosis von 240 mg führt zu einer Erhöhung der Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma.
Cimetidin
Eine klinisch signifikante Interaktion von Atorvastatin mit Cimetidin wurde nicht nachgewiesen.
Itraconazol
Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin in Dosen von 20 bis 40 mg und von Itraconazol in einer Dosis von 200 mg führte zu einem Anstieg AUC Atorvastatin.
Grapefruitsaft
Denn Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die das Isoenzym hemmen CYP3EIN4, seine übermäßige Verwendung (mehr als 1,2 pro Tag) kann eine Erhöhung der Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma verursachen.
Induktoren von Isoenzym CYP3EIN4
Kombinierte Anwendung von Atorvastatin mit Isoenzym-Induktoren CYP3EIN4 (z. B. Efavirenz, Rifampicin oder Johanniskrautpräparate) kann zu einer Abnahme der Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma führen.
Aufgrund des dualen Mechanismus der Interaktion mit Rifampicin (Isoenzyminduktor CYP3EIN4 und Inhibitor des Hepatozytentransportproteins OATP1B1), gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Rifampicin wird empfohlen, da eine verzögerte Gabe von Atorvastatin nach Einnahme von Rifampicin zu einer signifikanten Reduktion der Atorvastatinkonzentration im Blutplasma führt. Die Wirkung von Rifampicin auf die Konzentration von Atorvastatin in Hepatozyten ist jedoch unbekannt, und wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte die Wirksamkeit einer solchen Therapie sorgfältig überwacht werden.
Antazida
Gleichzeitige Aufnahme einer Suspension, die Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid enthielt, reduzierte die Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma um ungefähr 35%, aber der Grad der Abnahme der Konzentration von LDL-C wurde nicht verändert.
Fenazon
Atorvastatin beeinflusst die Pharmakokinetik von Phenazon nicht, daher ist eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die durch die gleichen Isoenzyme von Cytochrom metabolisiert werden, nicht zu erwarten.
Kolestypol
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Colestipol nahm die Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma um etwa 25% ab. Der hypolipidämische Effekt der Kombination von Atorvastatin und Colestipol war jedoch dem der einzelnen Arzneimittel allein überlegen.
Digoxin
Bei wiederholter Verabreichung von Digoxin und Atorvastatin in einer Dosis von 10 mg änderten sich die Gleichgewichtskonzentrationen von Digoxin im Blutplasma nicht. Bei Verwendung von Digoxin in Kombination mit Atorvastatin in einer Dosis von 80 mg / Tag erhöhte sich die Digoxinkonzentration jedoch um etwa 20%. Patienten erhalten Digoxin in Kombination mit Atorvastatin eine angemessene Überwachung erfordern.
Azithromycin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 10 mg einmal täglich und Azithromycin 500 mg einmal täglich veränderte sich die Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma nicht.
Orale Kontrazeptiva
Die Verabreichung von Atorvastatin in Kombination mit einem oralen Kontrazeptivum Norethisteron und Ethinylestradiol, verursachte einen signifikanten Anstieg AUC Norethisteron und Ethinylestradiol um ungefähr 30% bzw. 20%. Dieser Effekt sollte bei der Wahl eines oralen Kontrazeptivums für eine Frau berücksichtigt werden Atorvastatin.
Terfenadin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Terfenadin wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Terfenadin festgestellt.
Warfarin
In klinischen Studien führten Patienten, die regelmäßig Warfarin-Therapie mit gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin in einer Dosis von 80 mg pro Tag erhielten, zu einem leichten Anstieg der Prothrombinzeit um etwa 1,7 Sekunden. während der ersten 4 Tage der Therapie. Der Indikator kehrte innerhalb von 15 Tagen nach der Therapie mit Atorvastatin auf den Normalwert zurück. Trotz der Tatsache, dass nur in seltenen Fällen eine signifikante Beeinflussung der Antikoagulansfunktion vorlag, sollte die Prothrombinzeit vor Beginn der Therapie mit Atorvastatin bei Patienten, die eine Cumarin-Antikoagulantientherapie erhielten, und oft genug während der Therapie zur Verhinderung einer signifikanten Änderung der Prothrombinzeit bestimmt werden. Sobald eine stabile Prothrombinzeit festgestellt wurde, kann sie wie für Patienten, die Cumarin-Antikoagulanzien erhalten, empfohlen werden. Wenn die Dosis von Atorvastatin geändert oder die Therapie beendet wird, sollte die Prothrombinzeit gemäß den oben beschriebenen Prinzipien überwacht werden. Die Therapie mit Atorvastatin war bei Patienten, die keine Antikoagulanzien erhielten, nicht mit der Entwicklung von Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit assoziiert.
Colchicin
Trotz der Tatsache, dass keine gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Atorvastatin durchgeführt wurde, gibt es Berichte über Myopathie, die sich mit dieser Kombination entwickelt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Colchicin ist Vorsicht geboten.
Amlodipin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin in einer Dosis von 80 mg und Amlodipin in einer Dosis von 10 mg änderte sich die Pharmakokinetik von Atorvastatin im Gleichgewichtszustand nicht.
Fusidinsäure
Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure wurden Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unbekannt.Wenn eine weitere Behandlung mit Fusidinsäure erforderlich ist, sollte die Behandlung mit Statinen für die gesamte Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure beendet werden. Die Behandlung mit Statinen kann 7 Tage nach der letzten Einnahme von Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmefällen, in denen eine länger andauernde systemische Therapie mit Fusidinsäure erforderlich ist, z. B. zur Behandlung schwerer Infektionen, sollte in jedem Fall und unter strenger ärztlicher Überwachung die Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure in Betracht gezogen werden. Der Patient sollte unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch nehmen, wenn Symptome einer Muskelschwäche der Empfindlichkeit oder Schmerzen auftreten.
Andere Begleittherapie
In klinischen Studien Atorvastatin wurden im Rahmen einer Hormonersatztherapie in Kombination mit Antihypertensiva und Östrogenen eingesetzt. Es gab keine Anzeichen einer klinisch signifikanten unerwünschten Wechselwirkung. Studien zur Wechselwirkung mit bestimmten Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Darüber hinaus kam es zu einer Erhöhung der Konzentration von Atorvastatin bei gleichzeitiger Anwendung mit HIV-Proteasehemmern (Kombinationen von Lopinavir und Ritonavir, Saquinavir und Ritonavir, Darunavir und Ritonavir). Fosamprenavir mit Ritonavir und Nelfinavir), Hepatitis-C-Proteaseinhibitoren (Boceprevir), Clarithromycin und Itraconazol. Vorsicht ist geboten, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden und die niedrigste wirksame Dosis von Atorvastatin angewendet werden sollte.
Tabelle 1. Wirkung der gleichzeitigen Verwendung von Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin
| Eine Droge | Atorvastatin |
| Dosis (mg) | Veränderung AUC& | Veränderung VONmax& |
| Cyclosporin 5,2 mg / kg / Tag, eine konstante Dosis | 10 mg einmal täglich für 28 Tage | ↑ 8,7 | ↑ 10,7 |
| Tipranavir 500 mg zweimal täglich / Ritonavir 200 mg 2-mal täglich für 7 Tage | 10 mg, einmal | ↑ 9,4 | ↑ 8,6 |
| Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden, für 10 Tage | 20 mg, einmal | ↑ 7,88 | ↑ 10,6 |
| Boceprevir 800 mg 3-mal täglich für 7 Tage | 40 mg, einmal | ↑ 2,30 | ↑ 2,66 |
| Lopinavir 400 mg zweimal täglich / Ritonavir 100 mg 2-mal täglich für 14 Tage | 20 mg einmal täglich für 4 Tage | ↑ 5,9 | ↑ 4,7 |
| ‡ Saquinavir 400 mg zweimal täglich / Ritonavir 400 mg zweimal täglich für 15 Tage | 40 mg einmal täglich für 4 Tage | ↑ 3,9 | ↑ 4,3 |
| Clarithromycin 500 mg 2 mal täglich für 9 Tage | 80 mg einmal täglich für 8 Tage | ↑ 4,4 | ↑ 5,4 |
| Darunavir 300 mg zweimal täglich / Ritonavir 100 mg 2-mal täglich für 9 Tage | 10 mg einmal täglich für 4 Tage | ↑ 3,4 | ↑ 2,25 |
| Itraconazol 200 mg einmal täglich für 4 Tage | 40 mg, einmal | ↑ 3,3 | ↑ 20% |
| Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich / Ritonavir 100 mg 2-mal täglich für 14 Tage | 10 mg einmal täglich für 4 Tage | ↑ 2,53 | ↑ 2,84 |
| Fosamprenavir 1400 mg 2 mal täglich für 14 Tage | 10 mg einmal täglich für 4 Tage | ↑ 2,3 | ↑ 4,04 |
| Nelfinavir 1250 mg 2 mal täglich, für 14 Tage | 10 mg einmal täglich für 28 Tage | ↑ 0,74 | ↑ 2,2 |
| Grapefruitsaft, 240 ml einmal täglich * | 40 mg, einmal | ↑ 0,37 | ↑ 0,16 |
| Diltiazem 240 mg einmal täglich für 28 Tage | 40 mg, einmal | ↑ 0,51 | 0 |
| Erythromycin 500 mg 4 mal täglich für 7 Tage | 10 mg, einmal | ↑ 0,33 | ↑ 0,38 |
| Amlodipin 10 mg, einmal | 80 mg, einmal | ↑ 0,15 | ↓0,12 |
| Cimetidin 300 mg 4 mal am Tag, für 2 Wochen | 10 mg einmal täglich für 2 Wochen | ↓0,001 | ↓0,11 |
| Colestipol 10 mg zweimal täglich für 28 Wochen | 40 mg einmal täglich für 28 Wochen | nicht installiert | ↓ 0,26 ** |
| maalox tc® 30 ml einmal täglich für 17 Tage | 10 mg einmal täglich für 15 Tage | ↓ 0,33 | ↓0,34 |
| Efavirenz 600 mg einmal täglich für 14 Tage | 10 mg, für 3 Tage | ↓0,41 | ↓0,01 |
| Rifampicin 600 mg einmal täglich für 7 Tage (gleichzeitige Anwendung)† | 40 mg, einmal | ↑ 0,30 | ↑ 2,7 |
| Rifampicin 600 mg einmal täglich für 5 Tage (separate Einnahme)† | 40 mg, einmal | ↓ 0,80 | ↓0,40 |
| Gemfibrozil 600 mg 2 mal täglich für 7 Tage | 40 mg, einmal | ↑ 0,35 | ↓ weniger als 1% |
| Fenofibrat 160 mg einmal täglich für 7 Tage | 40 mg, einmal | ↑ 0,03 | ↑ 0,02 |
& Koeffizient der Änderung [(1-in) / in], wobei i = pharmakokinetische Werte während der Interaktion und in = pharmakokinetische Werte sind normal;
* Bei einem signifikanten Verzehr von Grapefruitsaft (> 750 ml - 1,2 Liter pro Tag) wurde ein größerer Anstieg festgestellt auc (bis zu 1,5 mal) und / oder mitmOh (bis zu 0,71 mal);
** Die Probe wurde nur einmal 8-16 Stunden nach der Einnahme des Medikaments genommen.
†wie Rifampicin hat einen doppelten Mechanismus der Wechselwirkung, es wird empfohlen, einzuführen Atorvastatin und Rifampicin Gleichzeitig. die spätere Anwendung von Atorvastatin nach Rifampicin ist mit einer signifikanten Abnahme der Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma verbunden;
‡ Die in dieser Studie verwendeten Dosen von Saquinavir und Ritonavir unterscheiden sich von denen in der klinischen Praxis. Es sollte berücksichtigt werden, dass der Anstieg der Exposition gegenüber Atorvastatin in der klinischen Anwendung wahrscheinlich höher ist als in dieser Studie beobachtet. Daher sollte die niedrigste Dosis von Atorvastatin verwendet werden.
Tabelle 2. Die Wirkung von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Medikamente
| Atorvastatin | ein Medikament, das gleichzeitig mit Atorvastatin eingenommen wird, Dosierung |
| Vorbereitung / Dosis (mg) | Veränderung auc& | Veränderung vonmax& |
| 80 mg einmal täglich für 15 Tage | Antipyrin, 600 mg, einmal | ↑0,03 | ↑0,11 |
| 80 mg einmal täglich für 14 Tage | Digoxin 0,25 mg einmal täglich für 20 Tage | ↑ 0,15 | ↑ 0,20 |
| 40 mg einmal täglich für 22 Tage | orale Kontrazeptiva einmal täglich für 2 Monate - Norethindron 1 mg - Ethinylestradiol 35 ug | ↑ 0,28 ↑ 0,19 | ↑ 0,23 ↑ 0,30 |
| 10 mg einmal täglich für 4 Tage | Fosamprenavir 1400 mg 2 mal am Tag, für 14 Tage | ↓0,27 | ↓0,18 |
| 10 mg einmal täglich für 4 Tage | Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich / Ritonavir 100 mg 2-mal täglich für 14 Tage | ändert sich nicht | ändert sich nicht |
| 10 mg, einmal | Tipranavir 500 mg 2 mal täglich für 7 Tage | ändert sich nicht | ändert sich nicht |
&Koeffizient der Veränderung [(1-in) / in], wobei i = pharmakokinetische Werte während der Interaktion und in = pharmakokinetische Werte sind normal.