Die Wirkung von Begleitmedikationen auf Atorvastatin.
Die Ergebnisse der spezifischsten Studien im vitro bei Verwendung von menschlichen Zellen und Lebermikrosomen bestätigen Cytochrom-P450-Isoenzyme, dass der Metabolismus von Atorvastatin, wie auch von anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern, auf das Cytochrom P450 ZA4 zurückzuführen ist, was die Möglichkeit der Wechselwirkung mit Arzneimitteln anzeigt, deren Metabolismus ebenfalls auftritt aufgrund dieses Isoenzyms. Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin mit anderen Arzneimitteln, die Substrate dieses Isoenzyms sind (z. B. Immunmodulatoren, viele Antiarrhythmika, einige Blocker "langsamer" Calciumkanäle und bestimmte Derivate von Benzodiazepinen), sollte die Möglichkeit der Veränderung des Spiegels von irgendwelchen berücksichtigt werden der Medikamente im Blutplasma. In klinischen Studien, in denen die Anwendung von Atorvastatin mit antihypertensiven Arzneimitteln (einschließlich ACE-Hemmern, Betablockern, "langsamen" Kalziumkanälen und Diuretika) oder hypoglykämischen Arzneimitteln kombiniert wurde, wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen beobachtet.
Aufgrund der Ergebnisse von Studien zur Einnahme von HMG-CoA-Reduktasehemmern sollte auch bei der Anwendung von Atorvastatin mit Cytochrom-P450-ZA4-Inhibitoren (z. B. bestimmte Makrolid-Antibiotika und Azolderivate) Vorsicht walten gelassen werden. Die Ergebnisse von Studien, die den Anstieg und Abfall des Phenytoinspiegels im Blutplasma bestätigten, wurden vorgestellt, aber der Charakter der Interaktionen mit Atorvastatin ist nicht bekannt.
Inhibitor-Inhibitoren CYP3EIN4
Es wurde gezeigt, dass starke Inhibitoren von Isoenzym CYP3EIN4 (z.B, Ciclosporin, Clarithromycin, Delavirdin, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und HIV-Protease-Inhibitoren, einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir und andere) verursachen eine signifikante Erhöhung der Atorvastatin-Konzentration, daher sollte ihre kombinierte Verwendung mit Atorvastatin vermieden werden. In Fällen, in denen eine Kombinationstherapie erforderlich ist, sollte die Möglichkeit in Erwägung gezogen werden, niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosen der oben genannten Mittel in Kombination mit einer regelmäßigen Beobachtung des Patienten zu verwenden.
Moderate Inhibitoren von Isoenzym CYP3EIN4 (z.B, Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) kann die Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma erhöhen. Ein erhöhtes Risiko für Myopathie wurde bei der Verwendung von Erythromycin in Kombination mit Statinen beobachtet. Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Amiodaron und Verapamil auf Atorvastatin nicht durchgeführt. Es ist bekannt, dass Amiodaron und Verapamil hemmen Isoenzym CYP3EIN4, daher kann ihre Kombination mit Atorvastatin zu einer Erhöhung der Konzentration von Atorvastatin führen. Daher sollte die Möglichkeit, niedrigere Erhaltungsdosen der oben genannten Mittel zu verwenden, in Kombination mit einer regelmäßigen Beobachtung des Patienten in Betracht gezogen werden.
Clarithromycin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Erythromycin (500 mg 4-mal täglich) oder Clarithromycin (500 mg zweimal täglich), bekannten Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4, wurde eine Erhöhung der Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma um das 4,4-fache beobachtet. In Fällen der Notwendigkeit einer Kombinationstherapie mit einer Dosis von Atorvastatin ist mehr als 20 mg / Tag durch regelmäßige Beobachtung des Patienten erforderlich.
Erythromycin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Erythromycin (500 mg 4-mal täglich) wurde eine Erhöhung der Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma um 33% beobachtet.
Azithromycin: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Azithromycin (500 mg einmal täglich) hat keinen Einfluss auf die Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma.
Inhibitoren von Proteasen: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10 mg / sug und einer Kombination von Tipranavir / Ritonavir in einer täglichen Dosis von 1000 mg / 400 mg führt zu einer Erhöhung der Atorvastatinkonzentration im Blutplasma um das 9,4-fache und gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin in einer Dosis von 20 mg / Tag und Telaprevir in einer Dosis von 2250 mg / Tag führt zu einer Erhöhung der Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma um das 7,9-fache (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung"). Wenn eine gemeinsame Anwendung mit Ciclosporin erforderlich ist, sollte die Dosis von Atorvastatin 10 mg / Tag nicht überschreiten, Patienten müssen regelmäßig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und anderen Proteasehemmern, bekannt als Cytochrom-P450-Inhibitoren von ZA4, führt zu einer etwa 2-fach erhöhten Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Proteasehemmern sollte eine reduzierte Dosis von Atorvastatin gegeben werden.
Diltiazem: Die kombinierte Anwendung von Atorvastatin 40 mg mit Diltiazem in einer Dosis von 240 mg führt zu einer Erhöhung der Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma.
Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin in Dosen von 20 bis 40 mg und von Itraconazol in einer Dosis von 200 mg führte zu einer Erhöhung der Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma. In Fällen der Notwendigkeit einer Kombinationstherapie mit einer Dosis von Atorvastatin mehr als 40 mg / Tag erfordert regelmäßige Beobachtung des Patienten.
GRAugensaft Saft: enthält eine oder mehrere Isozym-inhibierende Komponenten CYP3EIN4, und kann die Konzentration im Blutplasma von Arzneimitteln erhöhen, deren Metabolisierung bedingt ist CYP3EIN4. Der Erhalt von 240 ml Grapefruitsaft führte zu einer Erhöhung des Wertes AUC um 37% und eine Verringerung des Wertes AUC um 20,4% für den aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Die Einnahme von Grapefruitsaft in großen Mengen (mehr als 1,2 Liter pro Tag für 5 Tage) führte jedoch zu einer Erhöhung des Wertes AUC Atorvastatin 2,5-mal und die Werte AUC aktive Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase (Atorvastatin und Metaboliten) - in 1,3-mal. Daher wird die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft in großen Mengen und Atorvastatin nicht empfohlen.
Induktoren CYP3EIN4
Gemeinsame Anwendung mit Induktoren von Cytochrom P450 OA (wie z Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut perforiert) kann zu einer Abnahme der Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma führen. Aufgrund der dualen Mechanismus der Interaktion mit Rifampicin (Isoenzym-Induktor CYP3EIN4 und der Inhibitor des Hepatozytentransportproteins OATP1B1), gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Rifampicin wird empfohlen, da eine verzögerte Verabreichung von Atorvastatin nach der Einnahme von Rifampicin zu einer signifikanten Reduktion der Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma führt. Die kombinierte Anwendung mit Rifampicin ist möglich, erfordert jedoch eine sorgfältige Überwachung in Bezug auf die Wirksamkeit.
Inhibitoren von Transportproteinen
Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des Transportproteins OATP1B1. Inhibitoren von OATP1B1 (zum Beispiel Ciclosporin) kann die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Daher führt die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Atorvastatin und Cyclosporin in einer Dosis von 5,2 mg / kg / Tag zu einer Erhöhung der Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma um das 8,7-fache (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung"). Wenn eine gemeinsame Anwendung mit Ciclosporin erforderlich ist, sollte die Dosis von Atorvastatin 10 mg / Tag nicht überschreiten, Patienten müssen regelmäßig überwacht werden.
Gemfibrozil / Derivate der Fibromsäure: Bei der Behandlung von Fibraten gibt es manchmal Muskel-Nebenwirkungen, einschließlich Rhabdomyolyse. Das Risiko, diese Phänomene zu entwickeln, kann durch Kombination der Derivate von Fibrolsäure und Atorvastatin erhöht werden. Präklinische Daten bestätigen auch die Möglichkeit der Wechselwirkung von Gemfibrozil mit Atorvastatin durch Hemmung des Prozesses der Glucuronisierung von Atorvastatin. In Fällen, in denen eine Kombinationstherapie erforderlich ist (insbesondere mit Gemfibrozil), sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosen der zuvor genannten Mittel in Kombination mit einer regelmäßigen Beobachtung des Patienten zu verwenden.
Ezetimib: Bei der Behandlung mit Ezetimib gibt es manchmal muskuläre unerwünschte Phänomene, einschließlich Rhabdomyolyse. Das Risiko, diese Phänomene zu entwickeln, kann mit der Kombination von Ezetimib und Atorvastatin zunehmen. Eine regelmäßige Überwachung des Patienten wird empfohlen.
Colestipol: Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Colestipol wurde eine Abnahme der Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma (ca. 25%) beobachtet. Bei der kombinierten Verwendung von Atorvastatin und Colestipol war der hypolipidämische Effekt jedoch ausgeprägter als bei jedem dieser Medikamente allein.
Fusidinsäure: Klinische Studien zur Interaktion von Atorvastatin und Fusidinsäure wurden nicht durchgeführt. Es gibt spontane Berichte über das Auftreten von Muskel-Nebenwirkungen bei der kombinierten Verwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist unbekannt. Patienten, die eine kombinierte Behandlung erhalten, müssen von einem Arzt überwacht werden. Es kann ratsam sein, die Anwendung von Atorvastatin gegebenenfalls mit Fusidinsäure vorübergehend zu beenden.
Cimetidin: Die Studie der gleichzeitigen Verwendung von Cimetidin und Atorvastatin ergab keine signifikante Wechselwirkung zwischen diesen Medikamenten.
Amlodipin: die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Amlodipin 10 mg in einem stabilen Zustand änderte die Pharmakokinetik von Atorvastatin nicht.
Antazida: die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und die Einnahme einer Antacida-Suspension, die Magnesium- und Aluminiumhydroxide enthält, verringert die Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma ungefähr 35%; aber die Wirkung der Senkung des LDL-Cholesterins blieb unverändert.
Die Auswirkungen von Atorvastatin auf gleichzeitig verabreichte Medikamente
Phenazon (Antipyrin): ist ein unspezifisches Modell zur Beurteilung des Metabolismus eines Medikaments mit einem System mikrosomaler Leberenzyme. Die Einnahme von hohen Dosen von Atorvastatin Phenazon hat keinen oder einen unbedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Phenazon bei gesunden Patienten (Änderungen in der Clearance von Phenazon fehlen, die Bildung von 4-Gidroksifenazona Clearance ist um 20% erhöht und die Bildung von Clearance normalisierten Phenazon ist um 8 erhöht %).
Digoxin: bei wiederholter Verabreichung von Digoxin und 10 mg Atorvastatin gab es keinen Effekt auf den Gleichgewichtszustand der Digoxinkonzentrationen im Blutplasma. Bei Verwendung von Digoxin in Kombination mit Atorvastatin in einer Dosis von 80 mg / Tag wurde die Digoxinkonzentration jedoch um etwa 20% erhöht. Angemessene Überwachung der Einnahme von Patienten Digoxin.
Orale Kontrazeptiva: Verwendung von Atorvastatin mit einem oralen Kontrazeptivum, das Norethisteron und Ethinylestradiolführt zu einer Erhöhung der Konzentration von Norethisteron und Ethinylestradiol im Blutplasma um etwa 30% bzw. 20%. Dieser Anstieg der Konzentration sollte bei der Wahl eines oralen Kontrazeptivums für eine Frau berücksichtigt werden Atorvastatin.
Warfarin: Die Anwendung von Atorvastatin mit Warfarin führte zu einer minimalen Abnahme der Prothrombinzeit um etwa 1,7 Sekunden während der ersten 4 Tage nach der Einnahme von 80 mg Atorvastatin. Die Aufnahme dieser Dosis dauerte 15 Tage und die Prothrombinzeit kehrte am Ende der Behandlung mit Atorvastatin wieder auf den Normalwert zurück. Trotzdem Patienten erhalten Warfarin, sollte sorgfältig überwacht werden, wenn Atorvastatin dem Behandlungsverlauf hinzugefügt wird.
Terfenadin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Terfenadin wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Terfenadin festgestellt.
Colchizin: Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin mit Colchicin, da Fälle von Myopathie beschrieben wurden.
Andere Begleittherapie: In klinischen Studien Atorvastatin in Kombination mit blutdrucksenkenden Mitteln und Östrogenen im Rahmen von Substitutionsbehandlung; Anzeichen einer klinisch signifikanten unerwünschten Wechselwirkung wurden nicht beobachtet; Studien zur Interaktion mit anderen spezifischen Medikamenten wurden nicht durchgeführt.