L'administration unique ou multiple de fluconazole à la dose de 50 mg n'affecte pas le métabolisme de la phénazone (antipyrine) lorsqu'ils sont pris de façon concomitante.
L'utilisation simultanée du fluconazole avec les médicaments suivants est contre-indiquée
Cisapoïde: dans l'application à valeur unique du fluconazole et du cisapride, des réactions indésirables du cœur sont possibles, incl. arythmie tachysystolique ventriculaire type "pirouette" (torsade de pointes). L'utilisation de fluconazole à la dose de 200 mg une fois par jour et de cisapride à la dose de 20 mg 4 fois par jour entraîne une augmentation marquée des concentrations plasmatiques de cisapride et une augmentation de l'intervalle QT sur l'ECG.
L'administration simultanée de cisapride et de fluconazole est contre-indiquée.
Terfenadine: l'utilisation simultanée d'agents antifongiques azolés et de terfénadine peut provoquer des arythmies graves à la suite d'une augmentation de l'intervalle QT.
Lors de la prise de Fluconazole, 200 mg / jour d'intervalle QT croissant n'est pas fixé, mais l'utilisation de fluconazole à des doses de 400 mg / jour et plus provoque une augmentation significative de la concentration de terfénadine dans le plasma sanguin. L'administration concomitante de fluconazole à la dose de 400 mg / jour ou plus avec la terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). «Le traitement par fluconazole à des doses inférieures à 400 mg / jour en association avec la terfénadine doit être étroitement surveillé.
Astémizole: l'utilisation simultanée du fluconazole avec l'astémizole ou d'autres médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450 peut s'accompagner d'une augmentation des concentrations sériques de ces agents. Des concentrations élevées d'astémizole dans le plasma sanguin peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT et, dans certains cas, le développement d'une arythmie tachycystolique de type torsade de pointes ventriculaire. L'utilisation simultanée d'astémizole et de fluconazole est contre-indiquée.
Quinidine: Bien qu'aucune étude in vitro ou in vivo appropriée n'ait été réalisée, l'utilisation simultanée du fluconazole et de la quinidine peut également entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de la quinidine est associée à une prolongation de l'intervalle QT et, dans certains cas, développement de torsades de pointes, une arythmie de type tachysystolique ventriculaire. L'utilisation simultanée de la quinidine et du fluconazole est contre-indiquée.
Erythromycine: l'application simultanée de fluconazole et d'érythromycine entraîne potentiellement un risque accru de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsade de pointes) et, par conséquent, mort subite d'origine cardiaque. L'utilisation simultanée de fluconazole et d'érythromycine est contre-indiquée.
Des précautions doivent être prises et, éventuellement, des ajustements de dose doivent être faits en utilisant les médicaments suivants et le fluconazole
Médicaments affectant le fluconazole
Hydrochlorothiazide: l'application répétée d'hydrochlorothiazide simultanément avec le fluconazole entraîne une augmentation de 40% de la concentration de fluconazole dans le plasma sanguin. L'effet de ce degré d'expression n'exige pas de modifier le régime posologique du fluconazole chez les patients recevant des diurétiques en même temps, mais le médecin devrait en tenir compte.
Rifampicine: l'application simultanée de fluconazole et de rifampicine conduit à une diminution de la surface sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC) de 25% et la durée de la demi-vie (T1/2) de fluconazole de 20%. Chez les patients qui prennent simultanément rifampicine, il est nécessaire d'examiner l'opportunité d'augmenter la dose de fluconazole.
Médicaments affectés par le fluconazole
Le fluconazole est un puissant inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP2C19 du cytochrome P450 et un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4. En outre, en plus des effets énumérés ci-dessous, il existe un risque de concentrations élevées dans le plasma sanguin et d'autres médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 pendant l'administration du fluconazole. À cet égard, la prudence devrait être exercée en utilisant ces drogues en même temps, et si nécessaire, ces combinaisons devraient être soigneusement surveillées par des patients. Il convient de noter que l'effet inhibiteur du fluconazole persiste pendant 4-5 jours après l'arrêt du médicament en raison de la1/2.
Alfentanil: il y a une diminution de la clairance et du volume de distribution (Vré), une augmentation de T1/2 alfentanil. Peut-être est-ce dû à l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4 par le fluconazole. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose d'alfentanil
Amitriptyline, nortriptyline: augmente l'effet. La concentration de 5-nortriptyline et / ou de S-amitriptyline peut être mesurée au début du traitement d'association avec le fluconazole et une semaine après l'initiation.Si nécessaire, ajuster la dose d'amitriptyline / nortriptyline
Amphotépicine B: Dans les études sur les souris (y compris l'immunosuppression), les résultats suivants ont été observés: léger effet additif antifongique dans l'infection systémique causée par Candida albicans, absence d'interaction avec l'infection intracrânienne causée par Cryptococcus neoformans et antagonisme dans l'infection systémique causée par A. fumigatus . La signification clinique de ces résultats n'est pas claire.
Anticoagulants: comme les autres agents antifongiques (dérivés azolés), fluconazole avec l'application simultanée avec la warfarine augmente le temps de prothrombine (de 12%), en relation avec laquelle le saignement peut se développer (hématomes, saignements de nez et tube digestif, hématurie, melena). Chez les patients recevant des anticoagulants coumariniques et fluconazole Il est nécessaire de surveiller constamment le temps de prothrombine pendant le traitement et dans les 8 jours suivant l'utilisation simultanée. En outre, l'opportunité de corriger la dose de warfarine doit être évaluée.
Azithromycine: application unique de fluconazole dans une dose unique de 800 mgs avec azithromycin dans une dose simple de 1200 mg d'interaction pharmacokinetic prononcée n'est pas établie.
Benzodiazépines (à action rapide): après ingestion de midazolam fluconazole augmente significativement la concentration des effets midazolam et psychomoteurs, et cet effet est plus prononcé après la prise de fluconazole par voie orale qu'avec son utilisation par voie intraveineuse. Si un traitement concomitant par benzodiazépines est nécessaire chez les patients fluconazole devrait être observé pour évaluer l'opportunité d'une réduction de dose appropriée pour la benzodiazépine. Avec l'administration simultanée d'une dose unique de triazolam, fluconazole augmente l'ASC du triazolam d'environ 50%, la concentration maximale dans le sérum (Cmax) - de 25 à 50% et T1/2 de 25 à 50% en raison de l'inhibition du métabolisme du triazolam. Vous devrez peut-être ajuster la dose de triazolam.
Carbamazépine: Fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et augmente la concentration de carbamazépine dans le plasma de 30%. Il est nécessaire de prendre en considération le risque du développement de la toxicité de la carbamazépine. Il est nécessaire d'évaluer la nécessité de corriger la dose de carbamazépine en fonction de la concentration / effet.
Bloqueurs de canaux calciques: certains antagonistes des canaux calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4. Fluconazole augmente l'exposition systémique des antagonistes des canaux calciques. Il est recommandé de contrôler le développement des effets secondaires.
Cyclosporine: Chez les patients ayant un rein transplanté, l'utilisation du fluconazole à la dose de 200 mg / jour entraîne une augmentation lente de la concentration de cyclosporine. Cependant, avec l'administration répétée de fluconazole à une dose de 100 mg / jour, les changements dans la concentration de cyclosporine dans les receveurs de moelle osseuse n'ont pas été observés. Avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de cyclosporine, il est recommandé de surveiller la concentration de cyclosporine dans le sang.
Cyclophosphamide: avec l'utilisation simultanée de cyclophosphamide et de fluconazole, il y a une augmentation des concentrations sériques de bilirubine et de créatinine. Cette association est acceptable compte tenu du risque d'augmentation des concentrations de bilirubine et de créatinine.
Fentanyl: il y a un rapport d'une issue fatale, possiblement associée à l'administration simultanée de fentanyl et de fluconazole. On suppose que les violations sont associées à une intoxication au fentanyl. Il a été montré que fluconazole prolonge significativement le temps d'excrétion du fentanyl. Il convient de garder à l'esprit qu'une augmentation de la concentration de fentanyl peut entraîner une inhibition de la fonction respiratoire.
Halofantrine: fluconazole peut augmenter la concentration d'halophanthine dans le plasma sanguin en rapport avec l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4. Le développement d'une arythmie de type pirouette ventriculaire (torsade de pointes) avec une application simultanée avec le fluconazole, ainsi qu'avec d'autres agents azolés, et leur application conjointe n'est pas recommandée.
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase: avec l'utilisation simultanée du fluconazole avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (tels que atorvastatine et simvastatine) ou l'isoenzyme CYP2D6 (telle que fluvastatine), le risque de développer une myopathie et une rhabdomyolyse augmente. Si une thérapie simultanée avec ces médicaments est nécessaire, les patients doivent être observés pour identifier les symptômes de la myopathie et de la rhabdomyolyse. Il est nécessaire de surveiller la concentration de la créatinine kinase. Dans le cas d'une augmentation significative de la concentration de créatinine kinase ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie ou de rhabdomyolyse, le traitement par les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être interrompu.
Losartan: fluconazole inhibe le métabolisme du losartan en son métabolite actif (E-31 74), responsable de la plupart des effets associés à l'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine-P. Un suivi régulier de la pression artérielle est nécessaire.
Méthadone: fluconazole peut augmenter la concentration plasmatique de méthadone. Un ajustement de la dose de méthadone peut être nécessaire.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): Cmax et l'ASC du flurbiprofène a augmenté de 23% et de 81%, respectivement. De même, Cmax et l'ASC de l'isomère pharmacologiquement actif [S - (+) - ibuprofène] a augmenté de 15% et de 82%, respectivement, avec l'application simultanée de fluconazole et d'ibuprofène racémique (400 mg). Avec l'utilisation simultanée du fluconazole à la dose de 200 mg / jour et du célécoxib à la dose de 200 mg Cmax et AUC de célécoxib ont augmenté de 68% et de 134%, respectivement. Dans cette combinaison, une réduction de la dose de célécoxib peut être réduite de moitié.
Malgré le manque de recherche ciblée, fluconazole peut augmenter l'exposition systémique d'autres AINS métabolisés par l'isoenzyme CYP2C9 (p. naproxène, lornoxicam, meloxicam, diclofénac). Vous devrez peut-être ajuster la dose d'AINS.
Avec l'utilisation simultanée d'AINS et de fluconazole, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter et de contrôler les événements indésirables et la toxicité associés aux AINS.
Contraceptifs oraux: avec l'application simultanée du contraceptif oral combiné avec le fluconazole à la dose de 50 mg, il n'y a pas d'effet significatif sur les taux hormonaux, alors qu'avec l'administration quotidienne de 200 mg de fluconazole, l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel augmente de 40% et 24% respectivement, et lorsque 300 mg de fluconazole sont administrés 1 fois par semaine, l'ASC de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone augmente respectivement de 24% et 13%. Ainsi, l'utilisation répétée de fluconazole à ces doses est peu susceptible d'affecter l'efficacité du contraceptif oral combiné.
Phénytoïne: l'application simultanée de fluconazole et de phénytoïne peut s'accompagner d'une augmentation cliniquement significative de la concentration de phénytoïne.Si l'utilisation simultanée des deux médicaments est nécessaire, la concentration de phénytoïne doit être surveillée et sa dose ajustée en conséquence afin de fournir une concentration thérapeutique dans le plasma sanguin.
Prednisone: il y a un rapport sur le développement de l'insuffisance surrénalienne aiguë chez le patient après une transplantation hépatique avec un retrait de fluconazole après un traitement de trois mois.Peut-être, l'arrêt du traitement par fluconazole a provoqué une augmentation de l'activité de l'isoenzyme CYP3A4, qui conduit à une augmentation du métabolisme de la prednisone.
Les patients recevant une association médicamenteuse avec la prednisone et le fluconazole doivent faire l'objet d'une surveillance médicale étroite avec le retrait du fluconazole afin d'évaluer l'état du cortex surrénalien.
Rifabutine: l'application simultanée de fluconazole et de rifabutine peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de ce dernier jusqu'à 80%. Avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de rifabutine, des cas d'uvéite sont décrits. Les patients recevant simultanément rifabutine et fluconazole, doit être soigneusement observé.
Saquinavir: L'ASC est augmentée d'environ 50%, Cmax - de 55%, la clairance du saquinavir est réduite d'environ 50% en raison de l'inhibition du métabolisme hépatique de l'isoenzyme CYP3A4 et de l'inhibition de la P-glycoprotéine. Vous devrez peut-être ajuster la dose de saquinavir.
Sirolimus: une augmentation de la concentration de sirolimus dans le plasma sanguin, vraisemblablement due à l'inhibition du métabolisme du sirolimus par l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Cette association peut être appliquée avec une correction appropriée de la dose de sirolimus en fonction de la effet / concentration.
Préparations à base de sulfonylurée: fluconazole avec la réception simultanée conduit à une augmentation de T1/2 préparations orales de sulfonylurée (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide). Les patients atteints de diabète sucré peuvent se voir administrer conjointement du fluconazole et des sulfonylurées orales, mais la possibilité de développer une hypoglycémie doit également être prise en compte, une surveillance régulière de la glycémie et, si nécessaire, un ajustement posologique des sulfonylurées.
Tacrolimus: l'application d'une dose unique de fluconazole et de tacrolimus (vers l'intérieur) entraîne une augmentation des concentrations sériques de ce dernier jusqu'à 5 fois en inhibant le métabolisme du tacrolimus dans l'intestin via l'isoenzyme CYP3A4. Des modifications significatives de la pharmacocinétique des médicaments n'ont pas été observées avec le tacrolimus par voie intraveineuse. Les cas de néphrotoxicité sont décrits. Les patients qui prennent simultanément tacrolimus à l'intérieur et fluconazole, doit être soigneusement observé. La dose de tacrolimus doit être ajustée en fonction du degré d'augmentation de sa concentration dans le sang.
Théophylline: en application simultanée avec fluconazole à la dose de 200 mg pendant 14 jours, le taux moyen de clairance plasmatique de la théophylline est réduit de 18%. Dans l'administration de fluconazole aux patients recevant Théophylline à fortes doses, ou chez les patients présentant un risque accru de théophylline toxique, il convient d'observer les symptômes de surdose de théophylline et, si nécessaire, d'ajuster la thérapie en conséquence.
Tofacitinib: l'exposition au tofacitinib augmente avec son utilisation combinée avec des médicaments qui sont à la fois des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 et des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP2C19 (par exemple, fluconazole). Il peut être nécessaire de corriger la dose de tofacitinib.
Alcaloïde de Vinca: malgré le manque de recherche ciblée, on suppose que fluconazole peut augmenter la concentration de vinca-alcaloïdes (par exemple, la vincristine et la vinblastine) dans le plasma sanguin et, par conséquent, entraîner une neurotoxicité, qui peut être due à l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4.
Vitamine A: Il y a un rapport d'un cas de réactions défavorables dans le CNS en tant que cerveau pseudotumorale tout en appliquant l'acide all-trans rétinoïque et le fluconazole, qui ont disparu après l'arrêt du fluconazole. L'utilisation de cette combinaison est possible, mais il faut se souvenir de la possibilité de réactions indésirables du SNC.
Zidovudine: l'utilisation simultanée avec fluconazole marquée augmentation de Cmax et zidovudine AUC de 84% et 74% respectivement. Cet effet est probablement dû à une diminution du métabolisme de ce dernier en son principal métabolite. Avant et après le traitement par fluconazole à la dose de 200 mg / jour pendant 15 jours, les patients atteints du SIDA et de l'ARC (complexe apparenté au SIDA) présentaient une augmentation significative de l'AZOD (20%).
Les patients recevant cette combinaison devraient être observés pour identifier les effets secondaires de la zidovudine. Voriconazole (CYP2C9 inhibiteur du CYP2C19 izosermentov et CYP3A41 :. Concourrant voriconazole (400 mg, 2 fois par jour le premier jour suivi de 200 mg 2 fois par jour pendant 2,5 jours) et le fluconazole (400 mg le premier jour, suivi de 200 mg par jour). jour pendant 4 jours) augmente la concentration et l'ASC du voriconazole respectivement de 57% et 79%. Il a été montré que cet effet persiste avec une réduction de la dose et / ou une diminution de la fréquence d'administration de l'un des médicaments. L'utilisation du voriconazole et du fluconazole n'est pas recommandée.
Des études sur l'interaction des formes orales du fluconazole avec l'administration simultanée de nourriture, de cimétidine, d'antiacides et après irradiation corporelle totale pour la préparation de la greffe de moelle osseuse ont montré que ces facteurs n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'absorption du fluconazole.
L'interaction ci-dessus a été établie avec l'application répétée de fluconazole; les interactions avec les médicaments à la suite d'une dose unique de fluconazole sont inconnues.
Les médecins devraient prendre en compte que l'interaction avec d'autres médicaments n'a pas été spécifiquement étudiée, mais c'est possible.