Diflucan - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Fluconazole a démontré une activité dans in vitro et dans les infections cliniques contre la plupart des micro-organismes suivants: Candidose albicans, Candidose glabrata (de nombreuses souches sont modérément sensibles), Candidose parapsilose, Candidose tropicalis, Cryptococcus néoformans.

L'activité du fluconazole a été démontrée dans in vitro pour les micro-organismes suivants, cependant, la signification clinique de ceci est inconnue: Candidose dubliniensis, Candidose guilliermondii, Candidose Kefyr, Candidose lusitaniae.

Avec administration intraveineuse fluconazole était actif sur divers modèles d'infections fongiques chez les animaux. L'activité du médicament a été démontrée pour les mycoses opportunistes, y compris ceux provoqués par Candidose spp. (y compris candidose généralisée chez les animaux immunodéprimés); Cryptococcus néoformans (y compris les infections intracrâniennes); Microsporum spp. et Trychophyton spp. L'activité du fluconazole sur les modèles de mycoses endémiques chez les animaux, y compris les infections causées par Blastomyces dermatites, Coccidioides immitis (y compris les infections intracrâniennes) et Histoplasma capsulatum la les animaux ayant une immunité normale et supprimée.

Le fluconazole est hautement spécifique des enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450. La thérapie avec le fluconazole à la dose de 50 mg / jour pendant 28 jours n'affecte pas la concentration de testostérone dans le plasma sanguin chez l'homme ni la concentration de stéroïdes chez la femme. l'âge de procréer. Fluconazole dans une dose de 200-400 mg / jour n'a pas un effet cliniquement significatif sur les niveaux de stéroïdes endogènes et leur réponse à la stimulation de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) chez les volontaires sains masculins.

Les mécanismes du développement de la résistance au fluconazole

La résistance au fluconazole peut se développer dans les cas suivants: une modification qualitative ou quantitative de l'enzyme cible du fluconazole (lanostérol 14-a-déméthylase), une diminution de l'accès à la cible du fluconazole ou une combinaison de ces mécanismes.

Mutations ponctuelles dans le gène ERG11, qui code pour l'enzyme cible, conduit à une modification de la cible et à une diminution de l'affinité pour les azoles. Expression génétique accrue ERG11 conduit à la production de fortes concentrations de l'enzyme cible, ce qui nécessite une augmentation de la concentration de fluconazole dans le liquide intracellulaire pour suppression de toutes les molécules de l'enzyme dans la cellule.

Le deuxième mécanisme significatif de résistance est l'élimination active du fluconazole de l'espace intracellulaire en activant deux types de transporteurs, impliqués dans l'excrétion active des médicaments de la cellule fongique. Ces transports incluent le médiateur principal, codé par des gènes MDR (multirésistance), et la superfamille de la cassette ATP-binding du transporteur, codée par des gènes CDR (gènes de résistance des champignons Candidose aux antimycotiques azolés).

Hyperexpression du gène MDR conduit à la résistance au fluconazole, alors que dans le même temps la surexpression des gènes CDR peut conduire à la résistance à divers azoles.

Résistance à Candidose glabrata est habituellement médiée par la surexpression du gène CDR, ce qui conduit à la résistance à de nombreux azoles. Pour les souches dans lesquelles la concentration minimale inhibitrice (CMI) est définie comme intermédiaire (16-32 μg / ml), il est recommandé d'appliquer les doses maximales de fluconazole.

Candidose Krusei devrait être considéré comme résistant au fluconazole. Le mécanisme de résistance est associé à une sensibilité réduite de l'enzyme cible à l'effet inhibiteur du fluconazole.

Pharmacocinétique

Le fluconazole est un inhibiteur sélectif des isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4, Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19. La pharmacocinétique du fluconazole est similaire pour l'administration intraveineuse et l'ingestion. La concentration dans le plasma sanguin est proportionnelle à la dose et atteint un maximum (C_m_Oh) 0,5 à 1,5 heures après la prise de fluconazole à jeun, et sa demi-vie est d'environ 30 heures. 90% de la concentration d'équilibre est atteinte 4-5 jours après le début du traitement (avec administration répétée du médicament une fois par jour).

L'introduction d'une dose de choc (au jour 1), deux fois la dose journalière habituelle, permet d'atteindre 90% de la concentration d'équilibre au 2ème jour. Le volume de distribution se rapproche de la teneur totale en eau dans le corps. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11-12%).

Le fluconazole pénètre bien dans tous les fluides corporels. Les concentrations de fluconazole dans la salive et les expectorations sont similaires à celles du plasma. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien sont d'environ 80% de ses concentrations dans le plasma sanguin.

Dans la couche cornée, l'épiderme, le derme et le liquide sudoral, des concentrations élevées dépassent les taux sériques. Fluconazole s'accumule dans la couche cornée.Lorsqu'elle est administrée à la dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après 12 jours est de 73 μg / g et, après 7 jours après l'arrêt du traitement, de 5,8 μg / g seulement. semaine, la concentration de fluconazole dans la couche cornée au jour 7 est de 23,4 μg / g, et 7 jours après la deuxième dose - 7,1 μg / g. La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois d'utilisation à la dose de 150 mg une fois par semaine est de 4,05 μg / g en bonne santé et de 1,8 μg / g chez les ongles atteints; 6 mois après l'achèvement du traitement fluconazole est encore déterminé dans les ongles.

Le médicament est excrété principalement par les reins; environ 80% de la dose administrée est détectée dans l'urine inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Aucun métabolite circulant n'a été détecté.

Une longue demi-vie du plasma permet fluconazole une fois par jour ou une fois par semaine - avec d'autres indications.

Pharmacocinétique chez les enfants

Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus chez les enfants.

Âge	Dose (mg / kg)	Demi-vie (heure)	AUC (μg / ml)
11 jours - 11 mois	Une fois dans / dans 3 mg / kg	23	110,1
5 ans - 15 ans	À plusieurs reprises - dans / dans 2 mg / kg	17,4*	67,4*
5 ans - 15 ans	À plusieurs reprises - iv 4 mg / kg	15,2*	139,1*
5 ans - 15 ans	Dose multiple - IV de 8 mg / kg	17,6*	196,7*

* l'indicateur marqué le dernier jour

Nourrissons prématurés (environ 28 semaines de développement) fluconazole a été administré par voie intraveineuse à la dose de 6 mg / kg chaque Le troisième jour avant l'introduction d'un maximum de 5 doses pendant que les enfants restaient dans l'unité de soins intensifs. La demi-vie moyenne était de 74 h (dans les 44-185 h) le 1er jour, avec une diminution le 7e jour en moyenne à 53 h (entre 30 et 131 h) et le 13 e jour en moyenne à 47 h ( dans les limites de 27-68 heures).

La valeur de l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC) était de 271 μg / mL (entre 173-385 μg / mL) 1 jour, puis a augmenté à 490 μg / ml (entre 292 et 734 μg / ml) le 7e jour et a diminué à une moyenne de 360 μg h / ml (de l'ordre de 167 à 566 μg / ml) au 13e jour. journée.

Le volume de distribution était de 1183 ml / kg (entre 1070 et 1470 ml / kg) le jour 1, puis a augmenté jusqu'à une moyenne de 1 184 ml / kg (plage 510-2130 ml / kg) au jour 7 et plus à 1328 ml / kg (entre 1040 et 1680 ml / kg) le 13e jour.

Pharmacocinétique chez les patients âgés

On a trouvé qu'avec une seule dose de 50 mg de fluconazole par voie orale chez des patients âgés de 65 ans et plus, dont certains recevaient des diurétiques en même temps, la concentration maximale était atteinte 1,3 heure après l'ingestion et était de 1,54 μg / ml, le signifie que la zone sous la courbe concentration-temps est de 76,4 ± 20,3 μg / ml, et la demi-vie moyenne est de 46,2 heures. Les valeurs de ces paramètres pharmacocinétiques sont plus élevées que chez les patients jeunes, ce qui est probablement associé à une diminution de la fonction rénale caractéristique des personnes âgées. L'accueil simultané de diurétiques n'a pas entraîné de changement prononcé de la surface sous la courbe concentration-temps et maximum concentration. Clairance de la créatinine (74 ml / min), le pourcentage de fluconazole excrété par les reins inchangé (0-24 h, 22%) et la clairance rénale du fluconazole (0,124 ml / min / kg) est plus faible chez les patients âgés que chez les patients jeunes.

Les indications:

- la cryptococcose, y compris la cryptococcose méningée et d'autres infections de localisation (par exemple, les poumons, la peau), y compris celles ayant une réponse immunitaire normale et les patients atteints du SIDA, les receveurs de greffe et les patients présentant d'autres formes d'immunodéficience; Thérapie de soutien pour la prévention de la récurrence de la cryptococcose chez les patients atteints du SIDA;

- candidose généralisée, y compris candidémie, candidose disséminée et autres formes d'infection candidose invasive telles que infections péritonéales, endocardiques, oculaires, respiratoires et urinaires, y compris chez des patients atteints de tumeurs malignes dans des unités de soins intensifs recevant des agents cytotoxiques ou immunosuppresseurs, ainsi que chez des patients avec d'autres facteurs prédisposant au développement de la candidose;

- candidose des muqueuses, y compris muqueuse buccale et pharyngée, œsophage, infections bronchopulmonaires non invasives, candidurie, candidose mucocutanée et atrophique chronique de la cavité buccale (associée au port de prothèses), y compris chez les patients ayant une fonction immunitaire normale et supprimée; la prévention de la récurrence de la candidose oropharyngée chez les patients atteints du SIDA;

- candidose génitale; candidose vaginale aiguë ou récidivante; prévention pour réduire la fréquence de récurrence de la candidose vaginale (3 épisodes ou plus par an); Candidose balanite;

- la prévention des infections fongiques chez les patients atteints de tumeurs malignes, prédisposés à ces infections à la suite d'une chimiothérapie cytotoxique ou d'une radiothérapie;

- mycose de la peau, y compris la mycose des pieds, du corps, de la région inguinale, de la pityriasis, de l'onychomycose et des infections de la candidose cutanée;

- mycoses endémiques profondes chez les patients ayant une immunité normale, coccidioïdomycose.

Contre-indications

- hypersensibilité au fluconazole, à d'autres composants du médicament ou à des substances azolées ayant une structure similaire au fluconazole;

- la réception simultanée de la terfénadine pendant l'utilisation multiple du fluconazole à la dose de 400 mg / jour ou plus (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»);

- utilisation simultanée avec des médicaments qui augmentent l'intervalle QT et métabolisé par l'isoenzyme CYP3UNE4, comme le cisapride, astémizole, l'érythromycine, pimozide et quinidine (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Soigneusement:

- violation de la fonction hépatique;

- altération de la fonction rénale;

- l'apparition d'éruptions cutanées sur le fond du fluconazole chez des patients présentant une infection fongique superficielle et des infections fongiques invasives / systémiques;

- application simultanée de terfénadine et de fluconazole à une dose inférieure à 400 mg / jour;

- conditions potentiellement pro-arythmiques chez les patients présentant de multiples facteurs de risque (maladie cardiaque organique, déséquilibre électrolytique et traitement concomitant contribuant au développement de tels troubles).

Grossesse et allaitement:

Des études adéquates et contrôlées sur les femmes enceintes n'ont pas été menées. On décrit des cas de malformations congénitales multiples chez les nouveau-nés, dont les mères ont reçu du fluconazole à fortes doses (400-800 mg / jour) pour la coccidioïdomycose pendant la majeure partie ou la totalité du premier trimestre. Les troubles du développement suivants ont été notés: brachycéphalie, développement de la partie faciale du crâne, violation de la formation de la voûte crânienne, bouche de loup, flexion des fémurs, amincissement et allongement des côtes, arthrogrypose et malformations cardiaques congénitales. À l'heure actuelle, il n'existe aucune preuve d'un lien entre les anomalies congénitales répertoriées et l'utilisation de faibles doses de fluconazole (150 mg une fois pour le traitement de la candidose vulvo-vaginale) au cours du premier trimestre de la grossesse. Pendant la grossesse, l'utilisation du fluconazole doit être évitée, sauf en cas d'infections fongiques graves et potentiellement mortelles, lorsque le bénéfice attendu du traitement pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception. Fluconazole se trouve dans le lait maternel à des concentrations proches du plasma, de sorte que sa nomination chez les femmes pendant l'allaitement n'est pas recommandée.

Dosage et administration:

Perfusion intraveineuse.

La thérapie peut commencer avant les résultats des semis et d'autres tests de laboratoire. Cependant, le traitement antifongique doit être modifié en conséquence lorsque les résultats de ces études sont connus. Fluconazole peut être pris ou injecté par voie intraveineuse par perfusion à une vitesse ne dépassant pas 10 ml / min; Le choix de la méthode d'administration dépend de l'état clinique du patient. Lors du transfert d'un patient d'un apport intraveineux à un apport oral du médicament ou vice versa, un changement de dose quotidien n'est pas requis. En solution, le fluconazole pour administration intraveineuse contient une solution de chlorure de sodium à 0,9%; dans chaque 200 mg (flacon pour 100 ml) contient 15 mmol d'ions de sodium et de chlore. Par conséquent, chez les patients qui ont besoin de limiter l'apport de sodium ou de liquide, il est nécessaire de prendre en compte le taux d'administration de liquide.

La dose quotidienne de Diflucan® dépend de la nature et de la gravité de l'infection fongique. Avec la candidose vaginale, dans la plupart des cas, une seule dose est efficace. Dans les infections nécessitant l'utilisation répétée d'un médicament antifongique, le traitement doit se poursuivre jusqu'à la disparition des signes cliniques ou biologiques d'une infection fongique active. Les personnes atteintes du SIDA et de méningite cryptococcique ou candidose oropharyngée récurrente ont généralement besoin d'un traitement d'entretien pour prévenir la récidive.

Application chez les adultes

- Dans la méningite cryptococcique et les infections cryptococciques d'autres localisations, 400 mg sont habituellement administrés le premier jour, puis le traitement se poursuit à la dose de 200 à 400 mg une fois par jour. La durée du traitement des infections cryptococciques dépend de la présence d'un effet clinique et mycologique; Dans la méningite cryptococcique, le traitement dure habituellement au moins 6-8 semaines.

Pour prévenir la récurrence de la méningite cryptococcique chez les patients atteints du SIDA, après avoir terminé le traitement primaire complet, une thérapie avec Diflucan® dans une dose de 200 mg / jour peut continuer indéfiniment.

- Avec la candidémie, la candidose disséminée et d'autres infections candidoses invasives, la dose est habituellement de 400 mg le jour 1, puis 200 mg / jour. Selon la gravité de l'effet clinique, la dose peut être augmentée à 400 mg / jour. La durée du traitement dépend de l'efficacité clinique.

- Avec la candidose oropharyngée, le médicament est habituellement administré à 50-100 mg une fois par jour pendant 7-14 jours. Si nécessaire, le traitement avec une suppression prononcée du traitement de la fonction immunitaire peut être poursuivi pendant plus longtemps. Avec la candidose atrophique de la cavité buccale associée au port de prothèses dentaires, le médicament est généralement appliqué à la dose de 50 mg une fois par jour pendant 14 jours en association avec des antiseptiques locaux pour le traitement des prothèses.

Dans d'autres infections candidoses des muqueuses (à l'exception de la candidose génitale, voir ci-dessous), par exemple l'œsophagite, les infections bronchopulmonaires non invasives, la candidurie, la candidose de la peau et des muqueuses, etc., la dose efficace est habituellement de 50- 100 mg / jour avec une durée de traitement de 14-30 jours.

Pour prévenir la récurrence de la candidose oropharyngée chez les patients atteints du SIDA, après l'achèvement du traitement complet par Diflucan®, 150 mg une fois par semaine peuvent être utilisés.

- Dans la candidose vaginale, Diflucan® est appliqué une fois à l'intérieur à la dose de 150 mg. Pour réduire la fréquence des récidives de candidose vaginale, le médicament peut être utilisé à une dose de 150 mg une fois par semaine. La durée du traitement anti-rechute est déterminée individuellement et, en règle générale, est de 6 mois. L'utilisation d'une dose unique chez les enfants de moins de 18 ans et les patients de plus de 60 ans sans recommandation d'un médecin n'est pas recommandée.

Avec la balanite causée par Candidose, Diflucan® est utilisé une fois à la dose de 150 mg par voie orale.

- Pour la prévention de la candidose chez les patients atteints de tumeurs malignes, la dose recommandée de Diflucan est de 50 à 400 mg une fois par jour, en fonction du degré de risque d'infection fongique. Pour les patients présentant un risque élevé d'infection généralisée, par exemple avec une neutropénie sévère ou persistante, la dose recommandée est de 400 mg une fois par jour. Diflucan® est utilisé plusieurs jours avant le développement attendu de neutropénie et, après une augmentation du nombre de neutrophiles de plus de 1000 mm³, le traitement se poursuit pendant 7 jours supplémentaires.

- En cas d'infections de la peau, y compris la mycose des pieds, la peau lisse, la région inguinale et la candidose, la dose recommandée est de 150 mg une fois par semaine ou de 50 mg une fois par jour. La durée du traitement est habituellement de 2 à 4 semaines, mais avec des mycoses du pied, un traitement plus long (jusqu'à 6 semaines) peut être nécessaire.

Avec le pityriasis, la dose recommandée est de 300 mg une fois par semaine pendant 2 semaines; certains patients nécessitent une troisième dose de 300 mg par semaine, pour certains patients, une dose unique de 300 à 400 mg suffit. Un régime de traitement alternatif est l'utilisation du médicament à 50 mg une fois par jour pendant 2-4 semaines.

Avec l'onychomycose, la dose recommandée est de 150 mg une fois par semaine. Le traitement doit se poursuivre jusqu'au remplacement de l'ongle infecté (croissance de l'ongle non infecté). Pour la croissance répétée des ongles sur les doigts et les orteils, il prend habituellement 3-6 mois et 6-12 mois, respectivement. Cependant, le taux de croissance peut varier considérablement d'une personne à l'autre et selon l'âge. Après un traitement réussi des infections chroniques de longue durée, la forme des ongles est parfois observée.

- Avec les mycoses endémiques profondes, il peut être nécessaire d'utiliser le médicament à une dose de 200-400 mg / jour. La thérapie peut durer jusqu'à 2 ans. La durée du traitement est déterminée individuellement; il est de 11-24 mois avec coccidioïdomycose.

Utiliser chez les enfants

Comme pour les infections similaires chez les adultes, la durée du traitement dépend de l'effet clinique et mycologique. Pour les enfants, la dose quotidienne du médicament ne doit pas dépasser celle des adultes. La dose quotidienne maximale est de 400 mg. Diflucan® est utilisé quotidiennement une fois par jour.

Dans la candidose muqueuse, la dose recommandée de Diflucan® est de 3 mg / kg / jour. Le premier jour, pour atteindre une concentration d'équilibre plus rapide, une dose de choc de 6 mg / kg peut être utilisée.

Pour le traitement de la candidose généralisée et de l'infection cryptococcique, la dose recommandée est de 6 à 12 mg / kg / jour, selon la gravité de la maladie.

Pour supprimer la récurrence de la méningite cryptococcique chez les enfants atteints du SIDA, la dose recommandée de Diflucan® est de 6 mg / kg une fois par jour.

Pour la prévention des infections fongiques chez les patients immunodéprimés, dans lesquels le risque d'infection est associé à une neutropénie résultant d'une chimiothérapie cytotoxique ou d'une radiothérapie, le médicament est utilisé à raison de 3 à 12 mg / kg / jour, selon la gravité durée de conservation de la neutropénie induite (dose de cm pour les adultes, pour les enfants avec l'insuffisance rénale - voir la dose pour les patients avec l'insuffisance rénale).

Utilisation chez les enfants âgés de 4 semaines et moins

Chez les nouveau-nés fluconazole sortir lentement. Au cours des 2 premières semaines de vie, le médicament est administré à la même dose (en mg / kg) que chez les enfants plus âgés, mais à des intervalles de 72 heures. Les enfants âgés de 3 et 4 semaines de la même dose administrée à intervalle de 48 heures.

Application chez les personnes âgées

En l'absence de signes d'insuffisance rénale, le médicament est utilisé à la dose habituelle. Les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml / min) du médicament sont corrigés, comme décrit ci-dessous.

Application la les patients atteints d'insuffisance rénale

Avec une seule dose d'admission, des changements ne sont pas nécessaires. Chez les patients (y compris les enfants) ayant une fonction rénale altérée, l'administration répétée du médicament doit initialement recevoir une dose de choc de 50 mg à 400 mg, après quoi la dose quotidienne (en fonction de l'indication) est déterminée selon le tableau suivant.

Clairance de la créatinine (ml / min)

Pourcentage de dose recommandée

> 50

<50 (sans dialyse) Dialyse de routine

100 %

50 %

100% après chaque dialyse

Les patients sous dialyse régulière devraient recevoir 100% de la dose recommandée après chaque séance de dialyse. Les jours où la dialyse n'est pas effectuée, les patients doivent recevoir une dose réduite (en fonction de la clairance de la créatinine) du médicament.

Utilisez chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Il existe des données limitées sur l'utilisation du fluconazole chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. À cet égard, avec l'utilisation de Diflucan ® dans cette catégorie de patients doit être prudent.

Effets secondaires:

La tolérance aux médicaments est généralement très bonne.

Dans les études cliniques et post-commercialisation (*) de Diflucan®, les effets indésirables suivants ont été observés.

Du système nerveux: maux de tête, étourdissements *, convulsions *, changement de goût *, paresthésie, insomnie, somnolence, tremblements.

Du système digestif: douleurs abdominales, diarrhée, flatulence, nausées, dyspepsie *, vomissements *, sécheresse de la muqueuse buccale, constipation.

Du système hépatobiliaire: hépatotoxicité, dans certains cas avec issue fatale, augmentation de la concentration de bilirubine, activité sérique des aminotransférases (alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase) (ACTE)), phosphatase alcaline, violation de la fonction hépatique *, hépatite *, nécrose hépatocellulaire *, jaunisse *, cholestase, atteinte hépatocellulaire.

De la peau: téméraire, alopécie *, lésions cutanées exfoliatives *, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aiguë généralisée.

De la part des organes de l'hématopoïèse et du système lymphatique *: leucopénie, y compris neutropénie et agranulocytose, thrombocytopénie, anémie.

Du système immunitaire *: anaphylaxie (y compris angioedème, œdème du visage, urticaire, démangeaisons).

Du système cardiovasculaire *: augmentation de l'intervalle QT sur l'ECG, tachycardie ventriculaire en pirouette (voir rubrique "Instructions spéciales").

Du côté du métabolisme *: augmentation de la concentration de cholestérol et de triglycérides dans le plasma sanguin, hypokaliémie.

Du système musculo-squelettique: myalgie.

Autre: faiblesse, asthénie, fatigue, fièvre, augmentation transpiration, vertige.

Chez certains patients, en particulier atteints de maladies graves telles que le SIDA ou le cancer, des modifications de la numération globulaire, rénale et hépatique ont été observées avec Diflucan® et des préparations similaires (voir rubrique «Instructions spéciales»), mais leur signification clinique et leur relation avec traitement non établi.

Surdosage:

Des cas de surdosage de fluconazole ont été signalés. Dans un cas, un patient de 42 ans infecté par le virus de l'immunodéficience humaine a présenté des hallucinations et un comportement paranoïaque après avoir pris 8200 mg de ce médicament. Le patient a été hospitalisé; son état est revenu à la normale dans les 48 heures.

En cas de surdosage, une thérapie symptomatique (comprenant des mesures de soutien et un lavage gastrique) est réalisée.

Le fluconazole est excrété principalement par les reins, de sorte que la diurèse forcée, probablement, peut accélérer l'élimination du médicament. La séance d'hémodialyse de 3 heures réduit la concentration de fluconazole dans le plasma sanguin d'environ 50%.

Interaction:

Une application unique ou multiple de fluconazole à la dose de 50 mg n'affecte pas le métabolisme de la phénazone (antipyrine) lorsqu'ils sont utilisés simultanément.

L'utilisation simultanée du fluconazole avec les médicaments suivants est contre-indiquée:

Cisapride: avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de cisapride, des réactions indésirables du coeur sont possibles, y compris une arythmie du type tachysystolique ventriculaire "pirouette" (torsade de pointes). L'utilisation du fluconazole à la dose de 200 mg 1 fois par jour et du cisapride à la dose de 20 mg 4 fois par jour entraîne une augmentation marquée concentrations plasmatiques de cisapride et augmenter l'intervalle QT sur l'ECG. L'utilisation simultanée de cisapride et de fluconazole est contre-indiquée.

Terfenadine: avec l'utilisation simultanée d'agents antifongiques azolés et de terfénadine, des arythmies graves peuvent survenir à la suite d'une augmentation de l'intervalle QT. Lors de l'utilisation de fluconazole à une dose de 200 mg / jour d'augmenter l'intervalle QT Cependant, l'utilisation du fluconazole à des doses de 400 mg / jour et plus entraîne une augmentation significative de la concentration de terfénadine dans le plasma sanguin. L'utilisation simultanée de fluconazole 400 mg / jour ou plus avec la terfénadine est contre-indiquée (voir la section «Contre-indications»). Le traitement par le fluconazole à des doses inférieures à 400 mg / jour en association avec la terfénadine doit être surveillé attentivement.

Astémizole: l'utilisation simultanée du fluconazole avec l'astémizole ou d'autres médicaments métabolisés par le système du cytochrome P450 peut s'accompagner d'une augmentation des concentrations sériques de ces agents. Des concentrations élevées d'astémizole dans le plasma sanguin peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT et dans certains cas au développement de l'arythmie ventriculaire type tahisystolique "pirouette" (torsade de pointes). L'utilisation simultanée d'astémizole et de fluconazole est contre-indiquée.

Pimozide: Malgré le fait qu'aucune étude pertinente n'a été réalisée dans in vitro ou dans vivo, L'application simultanée de fluconazole et de pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide. À son tour, une augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut conduire à un allongement de l'intervalle QT et dans certains cas au développement de l'arythmie ventriculaire de type tachysystolique "pirouette" (torsade de pointes). L'utilisation simultanée de pimozide et de fluconazole est contre-indiquée.

Quinidine: Malgré le fait qu'aucune étude pertinente n'a été réalisée dans in vitro ou dans vivo, l'application simultanée de fluconazole et de quinidine peut également entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de la quinidine est associée à l'allongement de l'intervalle QT et dans certains cas avec le développement de l'arythmie du type tachysystolique ventriculaire "pirouette" (torsade de pointes). L'utilisation simultanée de la quinidine et du fluconazole est contre-indiquée.

Erythromycine: application simultanée de fluconazole et d'érythromycine potentiellement conduire à un risque accru de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsade de pointes) et, par conséquent, la mort cardiaque soudaine. L'utilisation simultanée de fluconazole et d'érythromycine est contre-indiquée.

Des précautions doivent être prises et, éventuellement, des ajustements de dose doivent être faits en utilisant les médicaments suivants et le fluconazole:

Médicaments affectant le fluconazole:

Hydrochlorothiazide: plusieurs l'utilisation de l'hydrochlorothiazide simultanément avec le fluconazole conduit à une augmentation de la concentration de fluconazole dans le plasma sanguin de 40%.L'effet de ce degré d'expression n'exige pas de modifier le régime posologique du fluconazole chez les patients recevant des diurétiques en même temps, mais le médecin devrait en tenir compte.

Rifampicine: l'application simultanée de fluconazole et de rifampicine entraîne une diminution les valeurs de l'aire sous la courbe "concentration-temps" de 25% et la durée de demi-vie du fluconazole de 20%. Chez les patients, simultanément hôte rifampicine, il est nécessaire d'examiner l'opportunité d'augmenter la dose de fluconazole.

Médicaments affectés par le fluconazole:

Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C9 et CYP2C19 cytochrome P450 et un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP3UNE4. De plus, en plus des effets énumérés ci-dessous, il existe un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques et d'autres médicaments métabolisés isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3UNE4 avec application simultanée avec fluconazole. A cet égard, il faut faire attention quand application simultanée médicaments énumérés, et si nécessaire, de telles combinaisons patients devraient être sous surveillance médicale prudente. Il convient de garder à l'esprit que l'effet inhibiteur du fluconazole persiste pendant 4-5 jours après l'arrêt du médicament en raison d'une demi-vie prolongée.

Alfentanil: il y a une diminution clairance et distribution en volume, augmentation de la demi-vie de l'alfentanil. Peut-être est-ce dû à l'inhibition de l'isoenzyme CYP3UNE4 fluconazole. Alfventanyl ajustement de la posologie peut être nécessaire.

Amitriptyline, nortriptyline: augmenter en effet. La concentration de 5-nortryptiline et / ou S-amitriptyline peut être mesurée au début combiné thérapie avec fluconazole et une semaine après le début. Si nécessaire, ajuster la dose amitriptyline / nortriptyline.

Amphotéricine B: dans les études sur les souris (y compris, avec immunosuppression), les résultats suivants ont été notés: petit effet antifongique additif dans l'infection systémique causée par C. albicans, manque d'interaction avec l'infection intracrânienne causée par Cryptococcus néoformans et l'antagonisme en cas d'infection systémique causée par UNE. fumigatus. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire.

Anticoagulants comme les autres agents antifongiques (dérivés azolés), fluconazole, avec une application simultanée de warfarine, augmente le temps de prothrombine (de 12%), ce qui peut entraîner un saignement (hématomes, saignements de nez et tractus gastro-intestinal, hématurie, méléna). Les patients sous anticoagulants coumariniques doivent constamment surveiller le temps de prothrombine. En outre, l'opportunité de corriger la dose de warfarine doit être évaluée.

Azithromycine: avec simultanée application de fluconazole dans une dose unique de 800 mg d'azithromycine en une seule dose de 1200 mg exprimé l'interaction pharmacocinétique entre les deux médicaments n'est pas établie.

Benzodiazépines (à action rapide): après ingestion de midazolam, fluconazole augmente considérablement la concentration de midazolam et effets psychomoteurs, et cet effet est plus prononcé après la prise de fluconazole par voie orale qu'avec son utilisation par voie intraveineuse. Si nécessaire traitement concomitant avec des benzodiazépines de patients, hôte fluconazole, il s'ensuit que Observer aux fins de l'estimation de l'opportunité de la réduction correspondante de la dose benzodiazepina. Avec l'utilisation simultanée d'une dose unique de triazolam, le fluconazole augmente le l'aire sous la courbe concentration-temps et la concentration maximale triazolam environ 50% et 25-32%, respectivement, demi-vie - de 25-50% en raison de l'oppression métabolisme du triazolam. Pouvez ajustement de dosage est nécessaire le triazolam.

Carbamazépine: fluconazole déprime métabolisme de la carbamazépine et augmente la concentration sérique carbamazépine de 30%. Champs obligatoires prendre en compte le risque de développement de la toxicité de la carbamazépine. Il est nécessaire d'évaluer la nécessité de corriger la dose de carbamazépine en fonction de la concentration / effet.

Bloqueurs de canaux calciques: certains antagonistes des canaux calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4. Fluconazole augmente l'exposition systémique des antagonistes des canaux calciques. Il est recommandé de contrôler le développement des effets secondaires.

Cyclosporine: Chez les patients ayant un rein transplanté, l'utilisation de fluconazole à la dose de 200 mg / jour entraîne une augmentation lente de la concentration de cyclosporine. Cependant, avec l'utilisation répétée du fluconazole à la dose de 100 mg / jour, des modifications de la concentration de cyclosporine chez les receveurs de moelle osseuse n'ont pas été observés. Avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de cyclosporine, il est recommandé de surveiller la concentration de cyclosporine dans le sang.

Cyclophosphamide: avec l'utilisation simultanée de cyclophosphamide et de fluconazole, il y a une augmentation des concentrations sériques de bilirubine et la créatinine. Cette association est acceptable compte tenu du risque d'augmentation des concentrations de bilirubine et de créatinine.

Fentanyl: il y a un rapport d'une issue fatale, possiblement associée à l'utilisation simultanée de fentanyl et de fluconazole. On suppose que les violations sont associées à une intoxication au fentanyl. Il a été montré que fluconazole prolonge significativement le temps d'excrétion du fentanyl.Il convient de garder à l'esprit qu'une augmentation de la concentration de fentanyl peut entraîner une inhibition de la fonction respiratoire.

Halofantrine: fluconazole pouvez augmenter la concentration d'halophanthine dans le plasma sanguin en rapport avec l'inhibition de l'isoenzyme CYP3UNE4.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: à application simultanée de fluconazole avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, isoenzyme métabolisée CYP3UNE4 (tel que atorvastatine et simvastatine) ou isoenzyme CYP2ré6 (tel que fluvastatine), le risque de développer une myopathie et une rhabdomyolyse augmente. En cas de besoin d'une thérapie simultanée avec ces médicaments, les patients doivent être observés pour identifier les symptômes de la myopathie et de la rhabdomyolyse. Champs obligatoires concentration de contrôle créatinine kinase. Quand augmentation significative de la concentration de créatinine kinase ou si est diagnostiqué ou soupçonné de développer une myopathie ou une rhabdomyolyse, une thérapie inhibiteurs HMG-CoA réductase devrait être arrêté.

Losartan: fluconazole déprime le métabolisme du losartan en son métabolite actif (E-3174), responsable de la plupart des effets associés à l'antagonisme de l'angiotensine.II récepteurs Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire.

Méthadone: fluconazole peut augmenter la concentration plasmatique de méthadone. Un ajustement de la dose de méthadone peut être nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): l'aire sous la courbe concentration-temps et la concentration maximale de flurbiprofène ont augmenté de 81% et 23%, respectivement. De même l'aire sous la courbe concentration-temps et la concentration maximale l'isomère pharmacologiquement actif [8 - (+) - ibuprofène] a augmenté de 82% et de 15%, respectivement, avec l'application simultanée de fluconazole et d'ibuprofène racémique (400 mg). Avec l'utilisation simultanée du fluconazole à la dose de 200 mg / jour et du célécoxib à la dose de 200 mg, la concentration maximale et zone sous la courbe "concentration-temps" le célécoxib a augmenté de 68% et de 134%, respectivement. Dans ce combinaison, une réduction de la dose de célécoxib peut être réduite de moitié.

Malgré le manque de recherche ciblée, le fluconazole peut augmenter exposition systémique d'autres AINS métabolisés par l'isoenzyme CYP2C9 (par exemple, naproxène, lornoxicam, meloxicam, diclofénac). Vous devrez peut-être ajuster la dose d'AINS.

Avec l'utilisation simultanée des AINS et du fluconazole, les patients doivent être surveillance médicale pour identifier et contrôler les indésirables phénomènes et manifestations de toxicité, associés aux AINS.

Contraceptifs oraux: à application simultanée combiné oral contraceptif avec le fluconazole à la dose de 50 mg n'a pas d'effet significatif sur le taux d'hormones, alors qu'avec l'utilisation quotidienne de 200 mg de fluconazole l'aire sous la courbe concentration-temps de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel est augmentée de 40% et 24%, respectivement, et lorsque 300 mg de fluconazole sont administrés une fois par semaine, l'aire sous la courbe concentration-temps de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone augmente de 24% et 13% respectivement. Ainsi, l'utilisation répétée de fluconazole à ces doses est peu susceptible d'avoir un effet sur l'efficacité contraceptif oral combiné.

Phénytoïne: l'application simultanée de fluconazole et de phénytoïne peut s'accompagner d'une augmentation cliniquement significative de la concentration de phénytoïne. Si l'utilisation simultanée des deux médicaments est nécessaire, la concentration de phénytoïne doit être surveillée et sa dose ajustée en conséquence pour assurer la concentration sérique thérapeutique.

Prednisone: il y a un rapport sur le développement de l'insuffisance surrénalienne aiguë chez le patient après la transplantation du foie avec un retrait de fluconazole après un cours de trois mois de thérapie. Probablement, l'arrêt du traitement de fluconazole a provoqué une augmentation de l'activité d'isoenzyme CYP3UNE4, ce qui a conduit à une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients recevant un traitement combiné avec la prednisone et le fluconazole doivent faire l'objet d'une surveillance médicale étroite lorsque le fluconazole est retiré afin d'évaluer l'état du cortex surrénalien.

Rifabutine: L'application simultanée de fluconazole et de rifabutine peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de ce dernier jusqu'à 80%. Quand l'utilisation simultanée de fluconazole et de rifabutine a décrit des cas d'uvéite. Les patients recevant simultanément rifabutine et fluconazole, doit être soigneusement observé.

Saquinavir: l'aire sous la courbe "concentration-temps" augmente environ 50%, la concentration maximale - de 55%, la clairance du saquinavir diminue d'environ 50% en raison de l'inhibition hépatique métabolisme des isoenzymes CYP3UNE4 et l'inhibition de la P-glycoprotéine.

Vous devrez peut-être ajuster la dose de saquinavir.

Sirolimus: augmentation de la concentration sirolimus dans le plasma sanguin, vraisemblablement en rapport avec l'inhibition du métabolisme sirolimus par inhibition de l'isoenzyme CYP3UNE4 et P-glycoprotéine. Cette association peut être appliquée avec une correction appropriée de la dose de sirolimus en fonction de l'effet / concentration.

Préparations à base de sulfonylurée Le fluconazole, avec application simultanée, entraîne une augmentation de la demi-vie des sulfonylurées orales (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide). Les patients diabétiques peuvent recevoir une association de fluconazole et sulfonylurées orales, mais il devrait prendre en compte la possibilité de développer une hypoglycémie, en plus, un suivi régulier de la glycémie et, si nécessaire, l'ajustement de la dose de sulfonylurées.

Tacrolimus: l'application simultanée de fluconazole et tacrolimus (vers l'intérieur) conduit à une augmentation des concentrations sériques de ce dernier jusqu'à 5 fois en inhibant le métabolisme du tacrolimus se produisant dans l'intestin par l'intermédiaire de l'isoenzyme CYP3UNE4. Des modifications significatives de la pharmacocinétique des médicaments n'ont pas été observées avec le tacrolimus par voie intraveineuse. Les cas de néphrotoxicité sont décrits. Les patients qui prennent simultanément tacrolimus à l'intérieur et fluconazole, devrait être soigneusement observé. La dose de tacrolimus doit être ajustée en fonction du degré d'augmentation de sa concentration dans le sang.

Théophylline: tout en l'application simultanée avec fluconazole à une dose de 200 mg pendant 14 jours, le taux de clairance plasmatique moyen de la théophylline est réduit de 18%. Dans l'administration de fluconazole aux patients recevant Théophylline à fortes doses, ou chez les patients présentant un risque accru de développer des effets toxiques theophylline, on devrait observer l'apparition des symptômes d'un surdosage de theophylline et, si nécessaire, ajuster la thérapie en conséquence.

Tofacitinib: l'exposition au tofacitinib augmente avec son utilisation simultanée avec des médicaments qui sont à la fois des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 et des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP2C19 (par exemple, fluconazole). Il peut être nécessaire de corriger la dose de tofacitinib.

Alcaloïde de Vinca: Malgré le manque de recherche ciblée, on suppose que fluconazole peut augmenter la concentration de vinca-alcaloïdes (par exemple, la vincristine et la vinblastine) dans le plasma sanguin et, par conséquent, entraîner une neurotoxicité, qui peut être due à l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4.

Vitamine A: il y a un rapport d'un cas de développement de réactions indésirables du côté du SNC sous la forme d'un pseudotumeur du cerveau avec l'application simultanée de tout l'acide transrétinique et du fluconazole qui ont disparu après le retrait du fluconazole. L'utilisation de cette combinaison est possible, mais devrait être conscient de la possibilité de réactions indésirables du côté du système nerveux central.

Zidovudine: avec simultanée avec fluconazole valeurs de la concentration maximale de l'aire sous la courbe "concentration-temps" zidovudine de 84% et 74%, respectivement. Cet effet est probablement dû à une diminution du métabolisme de ce dernier en son principal métabolite. Avant et après le traitement par le fluconazole à une dose 200 mg / jour pendant 15 jours avec le SIDA et ARC (Complexe lié au SIDA), une augmentation significative les valeurs de l'aire sous la courbe "concentration-temps" zidovudine (20%). Les patients, recevoir tel que une combinaison doit être observée pour identifier les effets secondaires zidovudine.

Voriconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9. CYP2C19 et CYP3UNE4): application simultanée le voriconazole (400 mg deux fois par jour le premier jour, puis 200 mg deux fois par jour pendant 2,5 jours) et le fluconazole (400 mg le premier jour, puis 200 mg par jour pendant 4 jours) entraîne une augmentation de la concentration et les valeurs de l'aire sous la courbe "concentration-temps" voriconazole de 57% et 79%, respectivement. Il a été montré que cet effet persiste avec une réduction de la dose et / ou une diminution de la fréquence d'administration de l'un quelconque des médicaments. L'utilisation simultanée de voriconazole et de fluconazole n'est pas recommandée.

Des études sur l'interaction des formes orales du fluconazole avec l'administration simultanée de nourriture, de cimétidine, d'antiacides et après irradiation corporelle totale pour la préparation de la greffe de moelle osseuse ont montré que ces facteurs n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'absorption du fluconazole.

Les interactions ci-dessus ont été établies avec l'application répétée de fluconazole; les interactions avec les médicaments à la suite d'une dose unique de fluconazole sont inconnues.

Les médecins devraient prendre en compte que l'interaction avec d'autres médicaments n'a pas été spécifiquement étudiée, mais c'est possible.

Instructions spéciales:

On a signalé des cas de surinfection causés par Candidose albicans souches Candidose, qui ont souvent une résistance naturelle au fluconazole (par exemple, Candidose Krusei). Dans de tels cas, une thérapie antifongique alternative peut être nécessaire.

Dans de rares cas, l'utilisation du fluconazole s'est accompagnée de modifications toxiques du foie, y compris de décès, principalement chez les patients atteints de maladies concomitantes graves. Dans le cas des effets hépatotoxiques associés à l'utilisation du fluconazole, leur dépendance apparente à la dose quotidienne totale du médicament, la durée du traitement, le sexe et l'âge du patient n'ont pas été notés. L'effet hépatotoxique du médicament était habituellement réversible; les signes de disparition ont disparu après l'arrêt du traitement.

Les patients qui, au moment du traitement médicamenteux, sont altérés par des indicateurs de fonction foie, il est nécessaire d'observer afin de révéler des signes de lésions hépatiques plus graves. S'il y a des signes cliniques ou des symptômes de dommages au foie pouvant être associés à l'utilisation du fluconazole, le médicament doit être jeté.

Comme avec l'utilisation d'autres azoles, fluconazole dans de rares cas, peut provoquer des réactions anaphylactiques.

Au cours du traitement par le fluconazole, des lésions cutanées exfoliatives se sont rarement manifestées chez les patients, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. Les patients atteints du SIDA sont plus susceptibles de développer des réactions cutanées sévères avec de nombreux médicaments. Lorsque le patient développe une infection fongique superficielle de l'éruption au cours du traitement, qui peut être associée à l'utilisation de fluconazole, le médicament doit être mis au rebut. Lorsque des éruptions cutanées apparaissent chez des patients atteints d'infections fongiques invasives ou systémiques, elles doivent être soigneusement surveillées et annulées le médicament avec l'apparition de lésions bulleuses ou exsudative multiforme érythème.

L'administration concomitante de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg / jour et de terfénadine doit être effectuée sous étroite surveillance (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Comme les autres azoles, fluconazole peut provoquer une augmentation de l'intervalle QT sur l'ECG. Lors de l'utilisation de fluconazole, l'augmentation de l'intervalle QT et fibrillation ou flutter des ventricules était très rare chez les patients atteints de maladies graves avec de multiples facteurs de risque, tels que les maladies cardiaques organiques, déséquilibre électrolytique, et la thérapie d'accompagnement contribuant au développement de ces troubles.Par conséquent, chez ces patients avec des conditions potentiellement proarythmiques, fluconazole Avec précaution.

Les patients atteints de maladies du foie, du cœur et des reins sont invités à consulter un médecin avant d'utiliser le médicament. Lorsque fluconazole 150 mg est utilisé pour la candidose vaginale, les patients doivent être avertis que l'amélioration des symptômes survient généralement après 24 heures, mais pour disparaître complètement, cela prend parfois plusieurs jours. Si les symptômes persistent pendant plusieurs jours, consultez un médecin.

Diflucan® - solution pour administration intraveineuse est compatible avec les solutions suivantes:

- 20% de solution de dextrose

- La solution de Ringer

- La solution de Hartmann

- solution de chlorure de potassium dans le dextrose

- Solution à 4,2% de bicarbonate de sodium

- aminofusine

- Solution à 0,9% de chlorure de sodium.

Diflucan® peut être injecté dans le système de perfusion avec l'une des solutions énumérées ci-dessus. Bien que les cas d'incompatibilité spécifique du fluconazole avec d'autres agents ne soient pas décrits, il n'est toutefois pas recommandé de le mélanger avec d'autres médicaments avant la perfusion.

Les preuves de l'efficacité du fluconazole dans le traitement d'autres mycoses endémiques telles que la paracoccidioïdomycose, la sporotrichose et l'histoplasmose sont limitées, ce qui ne permet pas de déterminer des recommandations spécifiques pour l'administration. Fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C9 et un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP3UNE4. Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19. Avec une thérapie simultanée avec des médicaments ayant un profil thérapeutique étroit, les isoenzymes métabolisées CYP2C9, CYP2C19 et CYP3UNE4, la prudence est recommandée.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Lors de l'utilisation du médicament, la possibilité de développer des étourdissements et des convulsions.

Forme de libération / dosage:Solution pour l'administration intraveineuse 2 mg / ml.

Emballage:

Solution pour l'administration intraveineuse 2 mg / ml; 25 ml, 50 ml, 100 ml ou 200 ml de solution dans une bouteille transparente en verre de type I incolore avec un bouchon en caoutchouc et sertie d'un capuchon en aluminium avec un insert en plastique "flip de". La bouteille est équipée d'un support en plastique. Une bouteille ainsi que les instructions d'utilisation sont placées dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

À des températures ne dépassant pas 30 ° C, hors de la portée des enfants. Ne pas congeler.

Durée de conservation:

5 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:N ° N013546 / 03

Date d'enregistrement:06.11.2007

Le propriétaire du certificat d'inscription: Pfizer Inc. Pfizer Inc. Etats-Unis

Fabricant: & nbsp

Fareva Amboise France

Représentation: & nbspPfizer H. Si. Pi. sociétéPfizer H. Si. Pi. société

Date de mise à jour de l'information: & nbsp05.05.2015

Instructions illustrées

Instructions

Diflucan® (Diflucan®)