Diflucan - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: acide citrique anhydre - 4,20 mg / 4,21 mg, benzoate de sodium - 2,37 mg / 2,38 mg, gomme de xanthane - 2,03 mg / 2,01 mg, dioxyde de titane (E 171) 1,0 mg / 0,98 mg, saccharose - 576,23 mg / 546,27 mg, dioxyde de silicium colloïdal anhydre 1,0 mg / 0,98 mg, citrate de sodium dihydraté 3,17 mg / 3,17 mg, arôme d'orange 10,0 mg / 10,0 mg.

* contient de l'huile essentielle d'orange, de la maltodextrine et de l'eau.

La description:

Poudre blanche ou presque blanche, qui ne contient pas de contaminants visibles.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antifongique

ATX: & nbsp

J.02.A.C Dérivés de triazole

J.02.A.C.01 Fluconazole

Pharmacodynamique:

Le fluconazole, un agent antifongique triazole, est un puissant inhibiteur sélectif de la synthèse des stérols dans une cellule fongique.

Fluconazole a démontré une activité dans in vitro et dans les infections cliniques contre la plupart des micro-organismes suivants: Candidose albicans, Candidose glabrata (de nombreuses souches sont modérément sensibles), Candidose parapsilose, Candidose tropicalis, Cryptococcus néoformans.

L'activité du fluconazole a été démontrée dans in vitro pour les micro-organismes suivants, cependant, la signification clinique de ceci est inconnue: Candidose dubliniensis, Candidose guilliermondii, Candidose Kefyr, Candidose lusitaniae.

Ingestion fluconazole était actif sur divers modèles d'infections fongiques chez les animaux. L'activité du médicament a été démontrée pour les mycoses opportunistes, y compris ceux provoqués par Candidose spp. (y compris candidose généralisée chez les animaux immunodéprimés); Cryptococcus néoformans (y compris les infections intracrâniennes); Microsporum spp. et Trychophyton spp. L'activité du fluconazole sur les modèles de mycoses endémiques chez les animaux, y compris les infections causées par Blastomyces dermatites, Coccidioides immitis (y compris les infections intracrâniennes) et Histoplasma capsulatum la les animaux ayant une immunité normale et supprimée.

Le fluconazole est hautement spécifique des enzymes fongiques qui dépendent du cytochrome P450. Le traitement par le fluconazole à la dose de 50 mg / jour pendant 28 jours n'affecte pas la concentration de testostérone dans le plasma sanguin chez l'homme ni la concentration de corticoïdes chez les femmes en âge de procréer. Fluconazole dans une dose de 200-400 mg / jour n'a pas un effet cliniquement significatif sur les niveaux de stéroïdes endogènes et leur réponse à la stimulation de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) chez les volontaires sains masculins.

Les mécanismes du développement de la résistance au fluconazole

La résistance au fluconazole peut se développer dans les cas suivants: une modification qualitative ou quantitative de l'enzyme cible du fluconazole (lanostérol 14-a-déméthylase), une diminution de l'accès à la cible du fluconazole ou une combinaison de ces mécanismes.

Mutations ponctuelles dans le gène ERG11, qui code pour l'enzyme cible, conduit à une modification de la cible et à une diminution de l'affinité pour les azoles. Expression génétique accrue ERG11 conduit à la production de concentrations élevées de l'enzyme cible, ce qui nécessite une augmentation de la concentration de fluconazole dans le liquide intracellulaire pour supprimer toutes les molécules d'enzyme dans la cellule.

Le second mécanisme significatif de résistance est l'élimination active du fluconazole de l'espace intracellulaire en activant les deux types de transporteurs impliqués dans l'excrétion active des médicaments de la cellule fongique. Ces transports incluent le médiateur principal, codé par des gènes MDR (multirésistance), et la superfamille de la cassette ATP-binding du transporteur, codée par des gènes CDR (gènes de résistance des champignons Candidose aux antimycotiques azolés).

Hyperexpression du gène MDR conduit à la résistance au fluconazole, alors que dans le même temps la surexpression des gènes CDR peut conduire à la résistance à divers azoles. Résistance à Candidose glabrata est habituellement médiée par la surexpression du gène CDR, ce qui conduit à la résistance à de nombreux azoles. Pour les souches dans lesquelles la concentration minimale inhibitrice (CMI) est définie comme intermédiaire (16-32 μg / ml), il est recommandé d'appliquer les doses maximales de fluconazole.

Candidose Krusei devrait être considéré comme résistant au fluconazole. Le mécanisme de résistance est associé à une sensibilité réduite de l'enzyme cible à l'effet inhibiteur du fluconazole.

Pharmacocinétique

Le fluconazole est un inhibiteur sélectif des isoenzymes CYP2C9 et CYP3UNE4, Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19. La pharmacocinétique du fluconazole est similaire pour l'administration intraveineuse et l'ingestion. Après administration orale fluconazole est bien absorbé, ses taux plasmatiques (et sa biodisponibilité totale) dépassent 90% de ceux administrés par voie intraveineuse. L'apport alimentaire simultané n'affecte pas l'absorption du fluconazole. La concentration dans le plasma sanguin est proportionnelle à la dose et atteint un maximum (C_m_Oh) 0,5 à 1,5 heures après la prise de fluconazole à jeun, et sa demi-vie est d'environ 30 heures. 90% de la concentration d'équilibre est atteinte 4-5 jours après le début du traitement (avec administration répétée du médicament une fois par jour). L'introduction d'une dose de choc (le jour 1), deux fois la dose quotidienne habituelle, le rend possible d'atteindre 90% de la concentration d'équilibre au 2ème jour. Le volume de distribution se rapproche de la teneur totale en eau dans le corps. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11-12%).

Le fluconazole pénètre bien dans tous les fluides corporels. La concentration de fluconazole dans la salive et les expectorations est similaire à sa concentration dans le plasma sanguin.Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien sont d'environ 80% de ses concentrations dans le plasma sanguin.

Dans la couche cornée, l'épiderme, le derme et le liquide sudoral, des concentrations élevées dépassent les taux sériques. Fluconazole s'accumule dans la couche cornée. Lorsqu'elle est administrée à la dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après 12 jours est de 73 μg / g, et après 7 jours après l'arrêt du traitement, seulement 5,8 μg / g. Quand 150 mg une fois par semaine, la concentration de fluconazole dans le stratum corneum le 7ème jour est de 23,4 μg / g, et 7 jours après la deuxième dose, 7,1 μg / g. La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois d'utilisation à la dose de 150 mg une fois par semaine est de 4,05 μg / g en bonne santé et de 1,8 μg / g chez les ongles atteints; 6 mois après l'achèvement du traitement fluconazole est encore déterminé dans les ongles. Le médicament est excrété principalement par les reins; environ 80% de la dose administrée est détectée dans l'urine inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Aucun métabolite circulant n'a été détecté.

Une demi-vie prolongée du plasma permet fluconazole une fois pour la candidose vaginale et une fois par jour ou une fois par semaine - avec d'autres indications.

Lorsque les concentrations dans la salive et le plasma sanguin ont été comparées après une dose unique de 100 mg de fluconazole sous forme de capsule et de suspension (rinçage, conservation dans la bouche pendant 2 minutes et ingestion), il a été constaté que la concentration maximale de fluconazole dans la salive avec la suspension a été observée 5 minutes après l'administration et 182 fois plus élevé que celui après la prise de la capsule (atteint après 4 heures). Après environ 4 heures, les concentrations de fluconazole dans la salive étaient les mêmes. L'aire moyenne sous la courbe concentration-temps (AUC (0-96)) dans la salive était significativement plus élevé avec l'administration de la suspension que les capsules. Des différences significatives dans le taux d'excrétion de la salive ou des indices de pharmacocinétique dans le plasma sanguin avec l'utilisation de deux formes posologiques n'ont pas été révélées.

Pharmacocinétique chez les enfants

Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus chez les enfants.

Âge	Dose (mg / kg)	Demi-vie (heure)	AUC (μg-h / ml)
9 mois - 13 ans	Une fois - à l'intérieur de 2 mg / kg	25,0	94,7
9 mois - 13 ans	Une fois - à l'intérieur de 8 mg / kg	19,5	362,5
Moyenne d'âge 7 ans	À plusieurs reprises - à l'intérieur de 3 mg / kg	15,5	41,6

Pharmacocinétique chez les patients âgés

On a trouvé qu'avec une seule dose de 50 mg de fluconazole par voie orale chez des patients âgés de 65 ans et plus, dont certains sont simultanément pris des diurétiques, la concentration maximale a été atteint 1,3 heures après l'administration et était de 1,54 μg / ml, les valeurs moyennes AUC - 76,4 ± 20,3 μg-h / ml et la demi-vie moyenne est de 46,2 heures. Les valeurs de ces paramètres pharmacocinétiques sont plus élevées que chez les patients jeunes, ce qui est probablement associé à une diminution de la fonction rénale caractéristique des personnes âgées. L'accueil simultané des diurétiques n'a pas provoqué de changement prononcé de la courbe concentration-temps et concentration maximale. La clairance de la créatinine (74 ml / min), le pourcentage de fluconazole excrété inchangé par les reins (0-24 h, 22%) et la clairance rénale du fluconazole (0,124 ml / min / kg) sont plus faibles chez les patients âgés.

Les indications:

- la cryptococcose, y compris la méningite cryptococcique et les infections d'autres endroits (p. ex., les poumons, la peau), y compris ceux qui ont une réponse immunitaire normale et les patients atteints du SIDA, les receveurs d'organes transplantés et les autres formes d'immunodéficience; Thérapie de soutien pour la prévention de la récurrence de la cryptococcose chez les patients atteints du SIDA;

- candidose généralisée, y compris candidémie, candidose disséminée et autres formes d'infection candidose invasive telles que infections péritonéales, endocardiques, oculaires, respiratoires et urinaires, y compris chez les patients atteints de tumeurs malignes dans les unités de soins intensifs recevant des agents cytotoxiques ou immunosuppresseurs, ainsi que chez les patients avec d'autres facteurs prédisposant au développement de la candidose;

- Candidose des muqueuses, y compris les membranes muqueuses de la bouche et du pharynx, oesophage, infections bronchopulmonaires non invasives, candidurie, candidose cutanéo-muqueuse chronique et atrophique de la cavité buccale (associée au port de dentiers), y compris chez les patients ayant une fonction immunitaire normale et supprimée ; la prévention de la récurrence de la candidose oropharyngée chez les patients atteints du SIDA;

- candidose génitale; candidose vaginale aiguë ou récidivante; prévention pour réduire la fréquence de récurrence de la candidose vaginale (3 épisodes ou plus par an); Candidose balanite;

- la prévention des infections fongiques chez les patients atteints de tumeurs malignes, prédisposés à ces infections à la suite d'une chimiothérapie cytotoxique ou d'une radiothérapie;

- mycose de la peau, y compris la mycose des pieds, du corps, de la région inguinale, de la pityriasis, de l'onychomycose et des infections de la candidose cutanée;

- mycoses endémiques profondes chez les patients ayant une immunité normale, coccidioïdomycose.

Contre-indications

- hypersensibilité au fluconazole, à d'autres composants du médicament ou à des substances azolées ayant une structure similaire au fluconazole;

- l'accueil simultané de la terfénadine pendant l'utilisation multiple du fluconazole à la dose de 400 mg par jour ou plus (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»);

- utilisation simultanée avec des médicaments qui augmentent l'intervalle QT et métabolisé par l'isoenzyme CYP3UNE4, comme le cisapride, astémizole, l'érythromycine, pimozide et quinidine (voir la section "Interaction avec d'autres médicaments");

- carence en sucre / isomaltase, intolérance au fructose, malabsorption du glucose-galactose.

Soigneusement:

- violation de la fonction hépatique;

- altération de la fonction rénale;

- l'apparition d'éruptions cutanées sur le fond du fluconazole chez des patients présentant une infection fongique superficielle et des infections fongiques invasives / systémiques;

- application simultanée de terfénadine et de fluconazole à une dose inférieure à 400 mg / jour;

- conditions potentiellement pro-arythmiques chez les patients présentant de multiples facteurs de risque (maladie cardiaque organique, déséquilibre électrolytique et traitement concomitant contribuant au développement de tels troubles).

Grossesse et allaitement:

Des études adéquates et contrôlées sur les femmes enceintes n'ont pas été menées. Des cas de malformations congénitales multiples chez les nouveau-nés dont la mère a reçu du fluconazole à fortes doses (400-800 mg / jour) pour la coccidioïdomycose pendant la majeure partie ou la totalité du premier trimestre ont été signalés. Les troubles du développement suivants ont été notés: brachycéphalie, développement de la partie faciale du crâne, violation de la formation de la voûte crânienne, bouche de loup, flexion des fémurs, amincissement et allongement des côtes, arthrogrypose et malformations cardiaques congénitales. À l'heure actuelle, il n'y a aucune preuve d'un lien entre les anomalies congénitales répertoriées avec l'utilisation de faibles doses de fluconazole (150 mg une fois pour le traitement de la candidose vulvo-vaginale) dans le premier trimestre de la grossesse. Pendant la grossesse, le fluconazole doit être évité, sauf en cas d'infections fongiques graves et potentiellement mortelles, lorsque le bénéfice attendu du traitement pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception. Fluconazole se trouve dans le lait maternel à des concentrations proches du plasma, de sorte que sa nomination chez les femmes pendant l'allaitement n'est pas recommandée.

Dosage et administration:

À l'intérieur.

Instructions pour préparer la suspension: au contenu d'un seul flacon de poudre pour la suspension, ajouter 24 ml d'eau et bien agiter. Agiter avant chaque utilisation.

La thérapie peut commencer avant les résultats des semis et d'autres tests de laboratoire. Cependant, le traitement antifongique doit être modifié en conséquence lorsque les résultats de ces études sont connus.

Lors du transfert d'un patient d'un apport intraveineux à un apport oral du médicament ou vice versa, un changement de dose quotidien n'est pas requis.

La dose quotidienne de Diflucan® dépend de la nature et de la gravité de l'infection fongique. Avec la candidose vaginale, dans la plupart des cas, une seule dose est efficace. Dans les infections nécessitant l'utilisation répétée d'un médicament antifongique, le traitement doit se poursuivre jusqu'à la disparition des signes cliniques ou biologiques d'une infection fongique active. Les personnes atteintes du SIDA et de la méningite cryptococcique ou de la candidose oropharyngée récurrente ont généralement besoin d'un traitement d'entretien pour prévenir la récurrence de l'infection.

Application chez les adultes

- Dans la méningite cryptococcique et les infections cryptococciques d'autres localisations, 400 mg sont habituellement administrés le premier jour, puis le traitement se poursuit à la dose de 200 à 400 mg une fois par jour. La durée du traitement des infections cryptococciques dépend de la présence d'un effet clinique et mycologique; Dans la méningite cryptococcique, le traitement dure habituellement au moins 6-8 semaines.

Pour prévenir la récidive de la méningite cryptococcique chez les patients atteints du SIDA, après avoir terminé le traitement primaire complet, le traitement par Diflucan® à la dose de 200 mg / jour peut se poursuivre indéfiniment.

- Avec la candidémie, la candidose disséminée et d'autres infections candidoses invasives, la dose est habituellement de 400 mg le premier jour, puis 200 mg / jour. Selon la gravité de l'effet clinique, la dose peut être augmentée à 400 mg / jour. La durée du traitement dépend de l'efficacité clinique.

- Avec la candidose oropharyngée, le médicament est habituellement administré à 50-100 mg une fois par jour pendant 7-14 jours. Si nécessaire, le traitement avec une suppression prononcée du traitement de la fonction immunitaire peut être poursuivi pendant plus longtemps. Avec la candidose atrophique de la cavité buccale associée au port de prothèses dentaires, le médicament est généralement appliqué à la dose de 50 mg une fois par jour pendant 14 jours en association avec des antiseptiques locaux pour le traitement des prothèses.

Dans d'autres infections candidoses des muqueuses (à l'exception de la candidose génitale, voir ci-dessous), par exemple l'œsophagite, les infections bronchopulmonaires non invasives, la candidurie, la candidose de la peau et des muqueuses, etc., la dose efficace est habituellement de 50- 100 mg / jour avec une durée de traitement de 14-30 jours. Pour prévenir la récurrence de la candidose oropharyngée chez les patients atteints du SIDA après avoir terminé le traitement complet, Diflucan® peut être administré à raison de 150 mg une fois par semaine.

- Dans la candidose vaginale, Diflucan® est appliqué une fois à l'intérieur à la dose de 150 mg. Pour réduire la fréquence des récidives de candidose vaginale, le médicament peut être utilisé à une dose de 150 mg une fois par semaine. La durée du traitement anti-rechute est déterminée individuellement et, en règle générale, est de 6 mois. L'utilisation d'une dose unique pour les enfants de moins de 18 ans et les patients de plus de 60 ans sans recommandation d'un médecin n'est pas recommandée.

Avec la balanite causée par Candidose spp., Diflucan® est utilisé une fois à la dose de 150 mg par voie orale.

- Pour la prévention de la candidose chez les patients atteints de tumeurs malignes, la dose recommandée de Diflucan® est de 50 à 400 mg une fois par jour, en fonction du degré de risque d'infection fongique. Pour les patients à haut risque d'infection généralisée, tels que les neutropénies sévères ou persistantes, la dose recommandée est de 400 mg une fois par jour.Diflucan® est utilisé plusieurs jours avant le développement attendu de neutropénie et, après une augmentation du nombre de neutrophiles de plus de 1000 mm³, le traitement se poursuit pendant 7 jours supplémentaires.

- En cas d'infections cutanées, y compris mycose des pieds, peau lisse, zone inguinale et candidose, la dose recommandée est de 150 mg une fois par semaine ou de 50 mg une fois par jour. La durée du traitement est généralement de 2 à 4 semaines, mais avec mycoses du pied, une thérapie plus longue (jusqu'à 6 semaines) peut être nécessaire.

Avec le pityriasis, la dose recommandée est de 300 mg une fois par semaine pendant 2 semaines; certains patients nécessitent une troisième dose de 300 mg par semaine, tandis que pour certains patients, une dose unique de 300 à 400 mg suffit. Un régime de traitement alternatif est l'utilisation du médicament à 50 mg une fois par jour pendant 2-4 semaines.Avec l'onychomycose, la dose recommandée est de 150 mg une fois par semaine. Le traitement doit se poursuivre jusqu'au remplacement de l'ongle infecté (croissance de l'ongle non infecté). Pour la croissance répétée des ongles sur les doigts et les orteils, il prend habituellement 3-6 mois et 6-12 mois, respectivement. Cependant, le taux de croissance peut varier considérablement d'une personne à l'autre et selon l'âge. Après un traitement réussi des infections chroniques de longue durée, la forme des ongles est parfois observée.

- Avec les mycoses endémiques profondes, il peut être nécessaire d'utiliser le médicament à une dose de 200-400 mg / jour. La thérapie peut durer jusqu'à 2 ans. La durée du traitement est déterminée individuellement; il est de 11-24 mois avec coccidioïdomycose.

Utiliser chez les enfants

Comme pour les infections similaires chez les adultes, la durée du traitement dépend de l'effet clinique et mycologique. Pour les enfants, la dose quotidienne du médicament ne doit pas dépasser celle des adultes. La dose quotidienne maximale est de 400 mg. Diflucan® est utilisé quotidiennement une fois par jour.

Dans la candidose muqueuse, la dose recommandée de Diflucan® est de 3 mg / kg / jour. Le premier jour, pour atteindre une concentration d'équilibre plus rapide, une dose de choc de 6 mg / kg peut être utilisée.

Pour le traitement de la candidose généralisée et de l'infection cryptococcique, la dose recommandée est de 6 à 12 mg / kg / jour, selon la gravité de la maladie.

Pour supprimer la récurrence de la méningite cryptococcique chez les enfants atteints du SIDA, la dose recommandée de Diflucan® est de 6 mg / kg une fois par jour.

Pour la prévention des infections fongiques chez les patients immunodéprimés, dans lesquels le risque d'infection est associé à une neutropénie résultant d'une chimiothérapie cytotoxique ou d'une radiothérapie, le médicament est utilisé à raison de 3 à 12 mg / kg / jour, selon la gravité durée de conservation neutropénie induite (voir Fig.dose pour les adultes, pour les enfants atteints d'insuffisance rénale - voir la dose pour les patients atteints d'insuffisance rénale).

Utilisation chez les enfants âgés de 4 semaines et moins

Chez les nouveau-nés fluconazole sortir lentement. Au cours des deux premières semaines de vie, le médicament est administré à la même dose (en mg / kg) que chez les enfants plus âgés, mais à des intervalles de 72 heures. Les enfants âgés de 3 et 4 semaines reçoivent la même dose à des intervalles de 48 heures.

Application chez les personnes âgées

En l'absence de signes d'insuffisance rénale, le médicament est utilisé à la dose habituelle. Les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml / min) du médicament sont corrigés, comme décrit ci-dessous.

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale

Avec une seule dose d'admission, des changements ne sont pas nécessaires. Chez les patients (y compris les enfants) atteints d'insuffisance rénale, l'administration répétée du médicament doit d'abord recevoir une dose de choc de 50 mg à 400 mg, après quoi la dose quotidienne (en fonction de l'indication) est établie selon le tableau suivant:

Clairance de la créatinine (ml / min)

Pourcentage de dose recommandée

> 50

<50 (sans dialyse) Dialyse de routine

100 %

50 %

100% après chaque dialyse

Les patients sous dialyse régulière devraient recevoir 100% de la dose recommandée après chaque séance de dialyse. Les jours où la dialyse n'est pas effectuée, les patients devraient recevoir une dose réduite (en fonction de la clairance de la créatinine) du médicament.

Utilisez chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Les données sur l'utilisation du fluconazole chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées. À cet égard, avec l'utilisation de Diflucan ® dans cette catégorie de patients devrait être prudent.

Effets secondaires:

La tolérance aux médicaments est généralement très bonne.

Dans les études cliniques et post-commercialisation (*) de Diflucan®, les réactions défavorables suivantes ont été notées:

du système nerveux: maux de tête, étourdissements *, convulsions *, changement de goût *, paresthésie, insomnie, somnolence, tremblements;

du système digestif: douleur abdominale, diarrhée, flatulence, nausée, dyspepsie * * vomissements, sécheresse muqueuse de la bouche, constipation;

du système hépatobiliaire: hépatotoxicité dans certains cas mortels, augmentation de la concentration de bilirubine, transaminases sériques (alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (ACT)), phosphatase alcaline, dysfonctionnement hépatique *, hépatite *, nécrose hépatocellulaire *, ictère *, cholestase, lésion hépatocellulaire;

de la peau: éruption cutanée, alopécie *, lésions cutanées exfoliatives *, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, transpiration accrue, éruption cutanée;

des organes de l'hématopoïèse et du système lymphatique *: la leucopénie, y compris la neutropénie et l'agranulocytose, la thrombocytopénie, l'anémie;

dedu côté du système immunitaire *: anaphylaxie (y compris angioedème, œdème facial, urticaire, démangeaisons);

du système cardio-vasculaire *: augmentation de l'intervalle QT sur ECG, arythmie tachysystolique ventriculaire de type «pirouette» (torsade de pointes) (voir la section «Instructions spéciales»), arythmie;

du côté du métabolisme *: augmentation de la concentration de cholestérol et de triglycérides dans le plasma sanguin, hypokaliémie;

du système musculo-squelettique: myalgie.

Autre: faiblesse, asthénie, fatigue, fièvre, vertiges.

Chez certains patients, en particulier atteints de maladies graves telles que le SIDA ou le cancer, des modifications de la numération globulaire, rénale et hépatique ont été observées avec Diflucan® et des préparations similaires (voir rubrique «Instructions spéciales»), mais leur signification clinique et leur relation avec traitement non établi.

Surdosage:

Des cas de surdosage de fluconazole ont été rapportés, et dans un cas, un patient de 42 ans infecté par le virus de l'immunodéficience humaine a présenté des hallucinations et un comportement paranoïaque après avoir pris 8200 mg de médicament. Le patient a été hospitalisé; son état est revenu à la normale dans les 48 heures.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique (comprenant des mesures de soutien et un lavage gastrique) est effectué.

Le fluconazole est excrété principalement par les reins, de sorte que la diurèse forcée, probablement, peut accélérer l'élimination du médicament. Une séance d'hémodialyse d'une durée de 3 heures réduit la concentration de fluconazole dans le plasma sanguin d'environ 50%.

Interaction:

L'administration unique ou multiple de fluconazole à la dose de 50 mg n'affecte pas le métabolisme de la phénazone (antipyrine) lorsqu'ils sont pris de façon concomitante.

L'utilisation simultanée du fluconazole avec les médicaments suivants est contre-indiquée:

Cisapride: avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de cisapride, des réactions cardiaques indésirables sont possibles, y compris des torsades de pointes, une arythmie ventriculaire de type tachysystolique. L'utilisation de fluconazole à la dose de 200 mg une fois par jour et de cisapride à la dose de 20 mg 4 fois par jour entraîne une augmentation marquée des concentrations plasmatiques de cisapride et une augmentation de l'intervalle QT sur l'ECG.Administration simultanée de cisapride et le fluconazole est contre-indiqué.

Terfénadine: avec l'utilisation simultanée d'agents antifongiques azolés et de terfénadine, des arythmies graves peuvent survenir à la suite d'une augmentation de l'intervalle QT. Lors de la prise de Fluconazole, 200 mg / jour d'intervalle QT croissant n'est pas fixé, mais l'utilisation de fluconazole à des doses de 400 mg / jour et plus provoque une augmentation significative de la concentration de terfénadine dans le plasma sanguin. L'administration simultanée de fluconazole à la dose de 400 mg / jour ou plus avec la terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). Le traitement par le fluconazole à des doses inférieures à 400 mg / jour en association avec la terfénadine doit être surveillé attentivement.

Astémizole: application simultanée de fluconazole et d'astémizole ou d'autres médicaments dont le métabolisme du cytochrome P450 peut s'accompagner d'une augmentation des concentrations sériques de ces agents. Astémizole concentrations plasmatiques élevées peuvent conduire à un allongement de l'intervalle QT, et dans certains cas, au développement d'arythmies ventriculaires tahisistolicheskoy type "pirouette" (torsade de pointes). L'utilisation simultanée d'astémizole et de fluconazole est contre-indiquée.

Pimozide: malgré le fait qu'aucune étude pertinente n'a été menée in vitro ou in vivol'application simultanée de fluconazole et de pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide. À son tour, une augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut entraîner une extension de l'intervalle QT et, dans certains cas, le développement d'une torsion de pointes d'arythmie ventriculaire de type tachycystolique. L'utilisation simultanée de pimozide et de fluconazole est contre-indiquée.

Quinidine: malgré le fait qu'aucune étude pertinente n'a été réalisée in vitro ou in vivol'application simultanée de fluconazole et de quinidine peut également entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de la quinidine est associée à une prolongation de l'intervalle QT et, dans certains cas, au développement de torsades de pointes, une arythmie ventriculaire de type tachysystolique. L'utilisation simultanée de la quinidine et du fluconazole est contre-indiquée.

Erythromycine: l'application simultanée de fluconazole et d'érythromycine entraîne potentiellement un risque accru de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsade de pointes) et, par conséquent, mort subite d'origine cardiaque. L'utilisation simultanée de fluconazole et d'érythromycine est contre-indiquée.

Des précautions doivent être prises et, éventuellement, des ajustements de dose doivent être faits en utilisant les médicaments suivants et le fluconazole.

Médicaments affectant le fluconazole:

Hydrochlorothiazide: l'administration répétée d'hydrochlorothiazide en même temps que le fluconazole entraîne une augmentation de 40% de la concentration de fluconazole dans le plasma sanguin. L'effet de ce degré d'expression n'exige pas de modifier le régime posologique du fluconazole chez les patients recevant des diurétiques en même temps, mais le médecin devrait en tenir compte.

Rifampicine: l'application simultanée de fluconazole et de rifampicine entraîne une réduction de 25% de l'ASC et une diminution de 20% de la demi-vie du fluconazole. Chez les patients qui prennent simultanément rifampicine, il est nécessaire d'examiner l'opportunité d'augmenter la dose de fluconazole.

Médicaments affectés par le fluconazole: fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C9 et CYP2C19 cytochrome P450 et un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4. En outre, outre les effets énumérés ci-dessous, il existe un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 lors de l'administration de fluconazole. À cet égard, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de ces médicaments. en même temps, et si nécessaire, ces combinaisons doivent être soigneusement surveillées par les patients. Il convient de garder à l'esprit que l'effet inhibiteur du fluconazole persiste pendant 4-5 jours après l'arrêt du médicament en raison d'une demi-vie prolongée.

Alfentanil: il y a une diminution de la clairance et du volume de distribution, une augmentation de la demi-vie de l'alfentanil. Peut-être est-ce dû à l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4 par le fluconazole. Alfventanyl ajustement de la posologie peut être nécessaire.

Amitriptyline, nortriptyline: effet accru.La concentration de 5-nortriptyline et / ou de S-amitriptyline peut être mesurée au début du traitement combiné traitement avec le fluconazole et une semaine après le début. Si nécessaire, ajuster la dose d'amitriptyline / nortriptyline.

Amphotéricine B: Dans les études sur les souris (y compris l'immunosuppression), les résultats suivants ont été notés: un léger effet antifongique additif en cas d'infection systémique causée par C. albicans, manque d'interaction avec l'infection intracrânienne causée par Cryptococcus neoformans et l'antagonisme en cas d'infection systémique causée par A. fumigatus. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire.

Anticoagulants: comme les autres antifongiques (dérivés azolés), fluconazole, avec l'utilisation simultanée avec la warfarine augmente le temps de prothrombine (de 12%), ce qui explique pourquoi le saignement peut se développer (hématomes, saignements de nez et tractus gastro-intestinal, hématurie, melena). Chez les patients recevant de la coumarine anticoagulants, il est nécessaire de surveiller constamment le temps de prothrombine. En outre, l'opportunité de corriger la dose de warfarine doit être évaluée.

Azithromycine: avec l'administration simultanée de fluconazole en une seule dose de 800 mg d'azithromycine en une dose unique de 1200 mg d'interaction pharmacocinétique prononcée entre les deux médicaments n'est pas établie.

Benzodiazépines (à action brève): après l'ingestion de midazolam, fluconazole augmente considérablement la concentration midazolam et les effets psychomoteurs, et cet effet est plus prononcé après la prise de fluconazole par voie orale qu'avec son utilisation par voie intraveineuse. Si un traitement concomitant par benzodiazépines est nécessaire chez les patients fluconazole, devrait être surveillée pour évaluer l'opportunité d'une réduction de dose appropriée pour la benzodiazépine.

À la réception simultanée de la dose unique le triazolam, fluconazole augmente la surface sous la courbe "concentration-temps" du triazolam d'environ 50%, la concentration maximale - de 25 à 32% et demi-vie de 25 à 50% en raison de l'inhibition du métabolisme du triazolam. Vous devrez peut-être ajuster la dose de triazolam.

Carbamazépine: fluconazole Il inhibe le métabolisme de la carbamazépine et augmente la concentration sérique de carbamazépine de 30%. Il est nécessaire de prendre en considération le risque du développement de la toxicité de la carbamazépine. Il est nécessaire d'évaluer la nécessité de corriger la dose de carbamazépine en fonction de la concentration / effet.

Bloqueurs des canaux calciques: certains antagonistes des canaux calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4. Fluconazole augmente l'exposition systémique des antagonistes des canaux calciques. Il est recommandé de contrôler le développement des effets secondaires.

Cyclosporine: chez les patients ayant un rein transplanté, l'utilisation de fluconazole à la dose de 200 mg / jour entraîne une augmentation lente de la concentration de cyclosporine. Cependant, avec l'administration répétée de fluconazole à la dose de 100 mg / jour, la concentration de cyclosporine dans les receveurs de moelle osseuse n'a pas été observée. Avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de cyclosporine, il est recommandé de surveiller la concentration de cyclosporine dans le sang.

Cyclophosphamide: avec l'utilisation simultanée de cyclophosphamide et de fluconazole, il y a une augmentation des concentrations sériques de bilirubine et de créatinine. Cette association est acceptable compte tenu du risque d'augmentation des concentrations de bilirubine et de créatinine.

Fentanyl: un cas d'issue fatale a été rapporté, possiblement associé à l'administration simultanée de fentanyl et de fluconazole. On suppose que les violations sont associées à une intoxication au fentanyl. Il a été montré que fluconazole prolonge significativement le temps d'excrétion du fentanyl. Il convient de garder à l'esprit qu'une augmentation de la concentration de fentanyl peut entraîner une inhibition de la fonction respiratoire.

Halofantrine: fluconazole peut augmenter la concentration d'halophanthine dans le plasma sanguin en rapport avec l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: lorsque le fluconazole est simultanément utilisé avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (tels que atorvastatine et simvastatine) ou l'isoenzyme CYP2D6 (telle que fluvastatine), le risque de développer une myopathie et une rhabdomyolyse augmente. S'il est nécessaire de traiter simultanément ces médicaments, les patients doivent être observés pour identifier les symptômes de la myopathie et de la rhabdomyolyse. Il est nécessaire de surveiller la concentration de la créatinine kinase. En cas d'augmentation significative de la concentration en créatinine kinase ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie ou de rhabdomyolyse, la thérapie les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doivent être arrêtés.

Losartan: fluconazole inhibe le métabolisme du losartan en son métabolite actif (E-31 74), responsable de la plupart des effets associés à l'antagonisme de l'angiotensine.II récepteurs Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire.

Méthadone: fluconazole peut augmenter la concentration plasmatique de méthadone. Un ajustement de la dose de méthadone peut être nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): concentration maximale et aire sous la courbe concentration-temps de flurbiprofène ont augmenté de 23% et 81%, respectivement. De même concentration maximale et surface sous la courbe "concentration-temps"de l'isomère pharmacologiquement actif [8 - (+) - ibuprofène] ont augmenté respectivement de 15% et 82% avec l'application simultanée de fluconazole et d'ibuprofène racémique (400 mg). Avec l'utilisation simultanée du fluconazole à la dose de 200 mg / jour et du célécoxib à la dose de 200 mg concentration maximale et surface sous la courbe "concentration-temps" le célécoxib a augmenté de 68% et de 134%, respectivement. Dans cette combinaison, une réduction de la dose de célécoxib peut être réduite de moitié.

Malgré le manque de recherche ciblée fluconazole peut augmenter l'exposition systémique d'autres AINS métabolisés par l'isoenzyme CYP2C9 (p. naproxène, lornoxicam, meloxicam, diclofénac). Vous devrez peut-être ajuster la dose d'AINS.

Avec l'utilisation simultanée d'AINS et de fluconazole, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter et de contrôler les événements indésirables et la toxicité associés aux AINS.

Contraceptifs oraux: avec l'utilisation simultanée d'un contraceptif oral combiné avec du fluconazole à la dose de 50 mg, il n'y a pas d'effet significatif sur le taux d'hormones, alors qu'avec un apport quotidien de 200 mg de fluconazole zone sous la courbe "concentration-temps" l'éthinylestradiol et le lévonorgestrel sont augmentés respectivement de 40% et 24% et lorsque 300 mg de fluconazole sont pris une fois par semaine, zone sous la courbe "concentration-temps" L'éthinylestradiol et la noréthindrone augmentent respectivement de 24% et de 13%. Ainsi, l'utilisation répétée de fluconazole à ces doses est peu susceptible d'affecter l'efficacité du contraceptif oral combiné.

Phénytoïne: l'utilisation simultanée de fluconazole et de phénytoïne peut s'accompagner d'une augmentation cliniquement significative de la concentration de phénytoïne. Si l'utilisation simultanée des deux médicaments est nécessaire, la concentration de phénytoïne doit être surveillée et sa dose ajustée en conséquence pour assurer la concentration sérique thérapeutique.

Prednisone: Il y a un rapport sur le développement de l'insuffisance surrénalienne aiguë chez le patient après la transplantation du foie sur le fond de l'annulation du fluconazole après une cure de trois mois. Vraisemblablement, l'arrêt du traitement par fluconazole a provoqué une augmentation de l'activité de l'isoenzyme CYP3A4, qui a entraîné une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients recevant un traitement associant la prednisone et le fluconazole doivent être surveillés attentivement lorsque le fluconazole est retiré pour évaluer l'état du cortex surrénalien. .

Rifabutine: l'application simultanée de fluconazole et de rifabutine peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de ce dernier jusqu'à 80%. Avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de rifabutine, des cas d'uvéite sont décrits. Les patients recevant simultanément rifabutine et fluconazole, doit être soigneusement observé.

Saquinavir: zone sous la courbe "concentration-temps" augmente d'environ 50%, concentration maximale - de 55%, la clairance du saquinavir est réduite d'environ 50% en raison de l'inhibition du métabolisme hépatique de l'isoenzyme CYP3A4 et de l'inhibition de la P-glycoprotéine. Vous devrez peut-être ajuster la dose de saquinavir.

Sirolimus: augmentation de la concentration de sirolimus dans le plasma sanguin, vraisemblablement due à l'inhibition du métabolisme du sirolimus par l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4 et de la P-glycoprotéine. Cette association peut être appliquée avec une correction appropriée de la dose de sirolimus en fonction de l'effet / concentration.

Préparations à base de sulfonylurée fluconazole, avec admission simultanée, conduit à une augmentation de la demi-vie des préparations orales de sulfonylurée (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide). Les patients atteints de diabète sucré peuvent être prescrits en association avec le fluconazole et les sulfonylurées orales, mais cela devrait prendre en compte la possibilité de développer une hypoglycémie, un suivi régulier de la glycémie et, si nécessaire, un ajustement posologique des sulfonylurées.

Tacrolimus: l'application simultanée de fluconazole et de tacrolimus (vers l'intérieur) entraîne une augmentation des concentrations sériques de ce dernier jusqu'à 5 fois en inhibant le métabolisme du tacrolimus dans l'intestin via l'isoenzyme CYP3A4. Des modifications significatives de la pharmacocinétique des médicaments n'ont pas été observées avec le tacrolimus par voie intraveineuse. Les cas de néphrotoxicité sont décrits. Les patients qui prennent simultanément tacrolimus à l'intérieur et fluconazole, devrait être soigneusement observé. La dose de tacrolimus doit être ajustée en fonction du degré d'augmentation de sa concentration dans le sang.

Théophylline: avec une application simultanée de fluconazole à la dose de 200 mg pendant 14 jours, le taux moyen de clairance plasmatique de la théophylline est réduit de 18%. Dans l'administration de fluconazole aux patients recevant Théophylline à fortes doses, ou chez les patients présentant un risque accru de théophylline toxique, il convient d'observer les symptômes de surdose de théophylline et, si nécessaire, d'ajuster la thérapie en conséquence.

Tofacitinib: l'exposition au tofacitinib augmente avec sa combinaison avec des médicaments qui sont des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 et des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP2C19 (par exemple, fluconazole). Il peut être nécessaire de corriger la dose de tofacitinib.

Alcaloïde de Vinca: malgré le manque d'études ciblées, on suppose que fluconazole peut augmenter la concentration de vinca-alcaloïdes (par exemple, la vincristine et la vinblastine) dans le plasma sanguin et, par conséquent, entraîner une neurotoxicité, qui peut être due à l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4.

Vitamine A: il y a un rapport d'un cas de développement de réactions indésirables du système nerveux central (SNC) sous la forme d'une pseudotumeur du cerveau avec l'utilisation simultanée de tous les acides transrétiniques et fluconazole, qui ont disparu après l'arrêt du fluconazole. L'utilisation de cette combinaison est possible, mais il faut se souvenir de la possibilité de réactions indésirables du SNC.

Zidovudine: avec l'application simultanée de fluconazole, il y a une augmentation concentration maximale et surface sous la courbe "concentration-temps" zidovudine de 84% et 74%, respectivement. Cet effet est probablement dû à une diminution du métabolisme de ce dernier en son principal métabolite. Avant et après le traitement par fluconazole à la dose de 200 mg / jour pendant 15 jours, une augmentation significative de l'ASC de la zidovudine (20%) a été observée chez les patients atteints du SIDA et de l'ARC (complexe apparenté au SIDA). Les patients recevant cette combinaison devraient être observés pour identifier les effets secondaires de la zidovudine.

Voriconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): application simultanée de voriconazole (400 mg deux fois par jour le premier jour, puis 200 mg deux fois par jour pendant 2,5 jours) et de fluconazole (400 mg le premier jour, puis 200 mg par jour pendant 4 jours) conduit à une augmentation concentration maximale et surface sous la courbe "concentration-temps" voriconazole de 57% et 79%, respectivement. Il a été montré que cet effet persiste avec une réduction de la dose et / ou une diminution de la fréquence d'administration de l'un quelconque des médicaments. L'utilisation simultanée de voriconazole et de fluconazole n'est pas recommandée.

Des études sur l'interaction des formes orales du fluconazole avec l'administration simultanée de nourriture, de cimétidine, d'antiacides et après irradiation corporelle totale pour la préparation de la greffe de moelle osseuse ont montré que ces facteurs n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'absorption du fluconazole.

Les interactions ci-dessus ont été établies avec l'application répétée de fluconazole; les interactions avec les médicaments à la suite d'une dose unique de fluconazole sont inconnues.

Les médecins devraient prendre en compte que l'interaction avec d'autres médicaments n'a pas été spécifiquement étudiée, mais c'est possible.

Instructions spéciales:

On a signalé des cas de surinfection causés par Candidose albicans souches Candidose, qui ont souvent une résistance naturelle au fluconazole (par exemple, Candidose Krusei). Dans de tels cas, une thérapie antifongique alternative peut être nécessaire.

Dans de rares cas, l'utilisation du fluconazole s'est accompagnée de modifications toxiques du foie, y compris de décès, principalement chez les patients atteints de maladies concomitantes graves. Dans le cas des effets hépatotoxiques associés à l'utilisation du fluconazole, leur dépendance apparente à la dose quotidienne totale du médicament, la durée du traitement, le sexe et l'âge du patient n'ont pas été notés. L'effet hépatotoxique du médicament était habituellement réversible; les signes de disparition ont disparu après l'arrêt du traitement. Les patients qui, au moment du traitement médicamenteux, sont affaiblis par des tests de la fonction hépatique, doivent être surveillés afin d'identifier les signes de lésions hépatiques plus graves. S'il y a des signes cliniques ou des symptômes de dommages au foie pouvant être associés à l'utilisation du fluconazole, le médicament doit être jeté.

Comme avec l'utilisation d'autres azoles, fluconazole dans de rares cas, peut provoquer des réactions anaphylactiques.

Pendant le traitement par le fluconazole, des lésions cutanées exfoliatives se sont rarement manifestées chez les patients, comme le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. Les patients atteints du sida sont plus susceptibles de développer de graves réactions cutanées avec de nombreux médicaments. Lorsque le patient développe une infection fongique superficielle de l'éruption au cours du traitement, qui peut être associée à l'utilisation de fluconazole, le médicament doit être mis au rebut. Lorsque des éruptions cutanées surviennent chez des patients atteints d'infections fongiques invasives ou systémiques, elles doivent être surveillées de près et interrompues en cas de lésions bulleuses ou d'érythème exsudatif multiforme.

L'administration concomitante de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg / jour et de terfénadine doit être effectuée sous étroite surveillance (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Comme les autres azoles, fluconazole peut provoquer une augmentation de l'intervalle QT sur l'ECG. Lors de l'utilisation de fluconazole, l'augmentation de l'intervalle QT et scintillement ou flottement Les ventricules étaient très rares chez les patients atteints de maladies sévères avec de multiples facteurs de risque, tels qu'une cardiopathie organique, un déséquilibre électrolytique et une thérapie concomitante contribuant au développement de tels troubles. Par conséquent, chez ces patients avec des conditions potentiellement proarythmiques, fluconazole Avec précaution.

Les patients atteints de maladies du foie, du cœur et des reins sont invités à consulter un médecin avant d'utiliser le médicament. Lorsque fluconazole 150 mg est utilisé pour la candidose vaginale, les patients doivent être avertis que l'amélioration des symptômes survient généralement après 24 heures, mais il faut souvent plusieurs jours pour disparaître complètement. Si les symptômes persistent pendant plusieurs jours, consultez un médecin.

La preuve de l'efficacité du fluconazole dans le traitement d'autres mycoses endémiques telles que la paracoccidioïdomycose, la sporotrichose et l'histoplasmose est limitée, ce qui ne permet pas de déterminer des recommandations posologiques spécifiques. Fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C9 et un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP3UNE4. Le fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19. Avec une thérapie simultanée avec des médicaments ayant un profil thérapeutique étroit, les isoenzymes métabolisées CYP2C9, CYP2C19 et CYP3UNE4, la prudence est recommandée.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Lors de l'utilisation du médicament, la possibilité de développer des étourdissements et des convulsions.

Forme de libération / dosage:Poudre pour suspension pour administration orale 50 mg / 5 ml ou 200 mg / 5 ml.

Emballage:

Poudre pour la préparation d'une suspension pour l'ingestion de 50 mg / 5 ml ou 200 mg / 5 ml dans une bouteille en plastique (HDPE) avec un bouchon à vis qui protège les enfants de l'accès et se compose de pièces externes (HDPE) et internes (PP) avec un revêtement enduit de polymère, et également équipé d'un anneau en plastique pour contrôler la première ouverture. Pour 1 bouteille avec une cuillère de mesure en plastique et des instructions pour une utilisation dans un paquet en carton.

Conditions de stockage:

À des températures ne dépassant pas 30 ° C, hors de la portée des enfants.

La suspension prête à l'emploi doit être stockée à une température ne dépassant pas 30 ° C, ne pas congeler.

Durée de conservation:

3 années.

La suspension prête à l'emploi doit être utilisée dans les 14 jours.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:N ° N013546 / 01

Date d'enregistrement:23.11.2007

Le propriétaire du certificat d'inscription: Pfizer Inc. Pfizer Inc. Etats-Unis

Fabricant: & nbsp

PFIZER, Inc. Etats-Unis

Représentation: & nbspPfizer H. Si. Pi. sociétéPfizer H. Si. Pi. société

Date de mise à jour de l'information: & nbsp28.04.2015

Instructions illustrées

Instructions

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