Fluconazole - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Le fluconazole a montré une activité in vitro et dans des infections cliniques contre la plupart des micro-organismes suivants: Candida albicans, Candida glabrata (souches modérément sensibles), candidaparapsilose, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans. Fluconazole ont montré une activité in vitro contre les microorganismes suivants: Candida duhliniemis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae, mais la signification clinique de ceci est inconnue.

Avec administration intraveineuse fluconazole était actif sur divers modèles d'infections fongiques chez les animaux. L'activité du médicament dans les mycoses opportunistes, y compris celles provoquées par Candida spp., A été démontrée. (y compris candidose généralisée chez les animaux immunodéprimés); Cryptococcus neoformans (y compris les infections intracrâniennes); Microsporum spp. et Trychophyton spp. L'activité du fluconazole a également été établie dans les modèles de mycoses endémiques chez les animaux, y compris les infections causées par Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (y compris les infections intracrâniennes) et la capsulation d'Histoplasma chez les animaux immunitaires normaux et supprimés.

Le fluconazole est hautement spécifique des enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450. La thérapie avec le fluconazole à la dose de 50 mg / jour pendant 28 jours n'affecte pas la concentration de testostérone dans le plasma sanguin chez l'homme ni la concentration de stéroïdes chez la femme. l'âge de procréer. Fluconazole dans une dose de 200-400 mg / jour n'a pas un effet cliniquement significatif sur les niveaux de stéroïdes endogènes et leur réponse à la stimulation de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) chez les volontaires sains masculins.

Les mécanismes du développement de la résistance au fluconazole

La résistance au fluconazole peut se développer dans les cas suivants: une modification qualitative ou quantitative de l'enzyme cible du fluconazole (lanostérol 14-a-déméthylase), une diminution de l'accès à la cible du fluconazole ou une combinaison de ces mécanismes.

Des mutations ponctuelles dans le gène ERG11 codant pour l'enzyme cible conduisent à une modification de la cible et à une diminution de l'affinité pour les azoles. L'augmentation de l'expression du gène ERG 11 conduit à la production de concentrations élevées de l'enzyme cible, ce qui nécessite une augmentation de la concentration de fluconazole dans le liquide intracellulaire pour supprimer toutes les molécules d'enzyme dans la cellule.

Le deuxième mécanisme significatif de la résistance est l'excrétion active du fluconazole de l'espace intracellulaire en activant deux types de transporteurs impliqués dans l'excrétion active des médicaments de la cellule fongique. Ces transports comprennent le médiateur principal, codé par des gènes MDR (multirésistance aux médicaments), et la superfamille de la cassette de liaison à l'ATP de transport codée par les gènes CDR (gènes de résistance fongique Candida aux antimycotiques azolés).

L'hyperexpression du gène MDR conduit à une résistance au fluconazole, alors que la surexpression des gènes CDR peut conduire à une résistance à divers azoles. La résistance à Candida glabrata est habituellement médiée par la surexpression du gène CDR, qui conduit à la résistance à de nombreux azoles. Pour les souches dans lesquelles le minimum

concentration inhibitrice (CMI) est définie comme un intermédiaire (16-32 μg / mL), il est recommandé d'appliquer la dose maximale de fluconazole.

Candida krusei doit être considéré comme résistant au fluconazole. Le mécanisme de résistance est associé à une sensibilité réduite de l'enzyme cible à l'effet inhibiteur du fluconazole.

Pharmacocinétique

Le fluconazole est un inhibiteur sélectif des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4, fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19. La pharmacocinétique du fluconazole est similaire pour l'administration intraveineuse et l'ingestion. La concentration dans le plasma sanguin est proportionnelle à la dose et atteint un maximum (Cmax) de 0,5 à 1,5 heure après le jeûne du fluconazole, et la demi-vie (Tc) est d'environ 30 heures. 90% de la concentration à l'équilibre est atteinte 4-5 jours après le début du traitement (avec administration répétée du médicament une fois par jour).

L'introduction d'une dose de choc (au jour 1), deux fois la dose journalière habituelle, permet d'atteindre 90% de la concentration d'équilibre au 2ème jour. Le volume de distribution se rapproche de la teneur totale en eau dans le corps. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11-12%).

Le fluconazole pénètre bien dans tous les fluides corporels. Les concentrations de fluconazole dans la salive et les expectorations sont similaires à celles du plasma. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien sont d'environ 80% de ses concentrations dans le plasma sanguin.

Dans la couche cornée, l'épiderme, le derme et le liquide sudoral, des concentrations élevées dépassent les taux sériques. Fluconazole s'accumule dans la couche cornée.Lorsqu'il est administré à une dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après 12 jours est de 73 ug / g, et après 7 jours après l'arrêt du traitement, seulement 5,8 ug / g. Lorsqu'elle est appliquée à la dose de 150 mg une fois par semaine, la concentration de fluconazole dans la couche cornée au jour 7 est de 23,4 μg / g et, 7 jours après la deuxième dose, de 7,1 μg / g. La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois d'utilisation à la dose de 150 mg une fois par semaine est de 4,05 μg / g en bonne santé et de 1,8 μg / g chez les ongles atteints; 6 mois après l'achèvement du traitement fluconazole est encore déterminé dans les ongles. Le médicament est excrété principalement par les reins; environ 80 % de la dose administrée

se trouve dans l'urine inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Aucun métabolite circulant n'a été détecté.

Une longue demi-vie du plasma permet fluconazole une fois par jour ou une fois par semaine - avec d'autres indications.

Pharmacocinétique chez les enfants

Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus chez les enfants:

Âge	Dose	Demi-vie (heure)	AUC (μg / h / ml)
11 jours - 11 mois	Une fois dans / dans 3 mg / kg	23	110,1
5 ans - 15 ans	À plusieurs reprises - dans / dans 2 mg / kg	17,4*	67,4*
5 ans - 15 ans	À plusieurs reprises - iv 4 mg / kg	15,2*	139,1*
5 ans - 15 ans	Dose multiple - IV de 8 mg / kg	17,6*	196,7*

* l'indicateur marqué le dernier jour

Nourrissons prématurés (environ 28 semaines de développement) fluconazole ont été administrés par voie intraveineuse à une dose de 6 mg / kg tous les trois jours avant l'administration d'un maximum de 5 doses pendant que les enfants restaient dans l'unité de soins intensifs. La demi-vie moyenne était de 74 h (entre 44 et 185 h) le jour 1, avec une diminution du 7e jour en moyenne à 53 h (entre 30 et 131 h) et le 13 e jour en moyenne à 47 h (dans les les limites de 27-68 heures).

L'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) était de 271 μg / h / mL (entre 173 et 385 μg / h / mL) le jour 1, puis augmentait jusqu'à 490 μg / h / mL (entre 292 et 734 μg / h) ) le 7e jour et a diminué à une moyenne de 360 μg / h / mL (de l'ordre de 167-566 μg / h / mL) au 13e jour.

Le volume de distribution était de 1183 ml / kg (entre 1070 et 1470 ml / kg) le jour 1, puis a augmenté jusqu'à une moyenne de 1 184 ml / kg (plage 510-2130 ml / kg) au jour 7 et plus à 1328 ml / kg (entre 1040 et 1680 ml / kg) le 13e jour.

Pharmacocinétique chez les patients âgés

On a trouvé qu'avec une seule dose de 50 mg de fluconazole par voie orale chez des patients âgés de 65 ans et plus, dont certains recevaient des diurétiques en même temps, le Stach a été obtenu 1,3 heure après l'ingestion et était à 1,54 μg / ml L'ASC est de 76,4 ± 20,3 μg / h / ml et la demi-vie moyenne est de 46,2 heures. Les valeurs de ces paramètres pharmacocinétiques sont plus élevées que chez les patients jeunes, ce qui est probablement associé à une diminution de la fonction rénale caractéristique des personnes âgées. La réception simultanée des diurétiques n'a pas provoqué de changement prononcé dans AUC et Stach. Clairance de la créatinine (74 ml / min), le pourcentage de fluconazole excrété par les reins inchangé (0-24 heures, 22%) et la clairance rénale du fluconazole (0,124 ml / min / kg) chez les patients âgés est plus faible que chez les jeunes .

Les indications:

Application chez les adultes

cryptococcose, y compris la méningite cryptococcique et les infections d'autres endroits (p. ex., poumons, peau), tant chez les patients ayant une réponse immunitaire normale que chez les patients présentant différentes formes d'immunosuppression (y compris les patients infectés par le VIH à risque élevé de récidive). ) thérapie de soutien pour la prévention de la récurrence de la cryptococcose chez les patients infectés par le VIH avec un risque élevé de récurrence;

candidose généralisée, y compris candidémie, candidose disséminée et autres formes d'infection candidose invasive telles que infections péritonéales, endocardiques, oculaires, bronchopulmonaires et urinaires, y compris les patients atteints de tumeurs malignes en réanimation, les patients recevant des agents cytotoxiques ou immunosuppresseurs, ainsi que les patients avec d'autres facteurs prédisposant au développement de la candidose;

candidose des muqueuses, candidose oropharyngée, candidose œsophagienne, candidurie, candidose atrophique chronique de la cavité buccale (associée au port de prothèses), lorsque l'hygiène buccale ou le traitement local ne suffisent pas, candidose cutanéo-muqueuse chronique; prévention de la récidive de la candidose oropharyngée chez les patients infectés par le VIH avec un risque élevé de récidive;

prévention des infections fongiques chez les patients atteints de tumeurs malignes sur fond de chimiothérapie ou de radiothérapie;

Mycoses endémiques profondes (coccidiomycose et histoplasmose) chez les patients présentant une immunité normale.

Utiliser chez les enfants

traitement de la candidose des muqueuses (candidose oropharyngée et candidose œsophagienne);

candidose invasive;

méningite cryptococcique;

la prévention des infections candidosiques chez les patients dont le système immunitaire est affaibli;

traitement d'entretien pour prévenir la récurrence de la méningite cryptococcique chez les enfants à haut risque de récurrence.

Contre-indications

hypersensibilité au fluconazole, à d'autres composants du médicament ou à des substances azolées ayant une structure similaire au fluconazole;
l'administration simultanée de terfénadine pendant l'utilisation multiple du fluconazole à une dose de 400 mg / jour ou plus (voir la section «Interactions avec d'autres médicaments»);
l'utilisation simultanée avec des médicaments qui augmentent l'intervalle QT et métabolisés avec l'isoenzyme CYP3A4, comme le cisapride, astémizole, l'érythromycine, pimozide et quinidine (voir la section "Interactions avec d'autres médicaments"),

Soigneusement:

violation de la fonction hépatique;

altération de la fonction rénale;

l'apparition d'une éruption cutanée sur le fond du fluconazole chez des patients présentant une infection fongique superficielle et des infections fongiques invasives / systémiques;

application simultanée de terfénadine et de fluconazole à une dose inférieure à 400 mg / jour;

conditions potentiellement proarythmiques chez les patients présentant de multiples facteurs de risque (maladie cardiaque organique, perturbation de l'équilibre électrolytique et traitement d'accompagnement contribuant au développement de tels troubles).

Grossesse et allaitement:

Des études adéquates et contrôlées sur les femmes enceintes n'ont pas été menées. Des cas de malformations congénitales multiples chez les nouveau-nés dont la mère a reçu du fluconazole à fortes doses (400-800 mg / jour) pour la coccidioïdomycose pendant la majeure partie ou la totalité du premier trimestre ont été signalés. Les troubles du développement suivants ont été notés: brachycéphalie, développement de la partie faciale du crâne, violation de la formation de la voûte crânienne, bouche de loup, flexion des fémurs, amincissement et allongement des côtes, arthrogrypose et malformations cardiaques congénitales. À l'heure actuelle, il n'existe aucun lien entre ces anomalies congénitales et le fluconazole à faible dose (150 mg une fois pour le traitement de la candidose vulvo-vaginale) au cours du premier trimestre de la grossesse. Pendant la grossesse, l'utilisation du fluconazole doit être évitée, sauf dans le cas d'infections fongiques graves et potentiellement mortelles, lorsque le bénéfice attendu du traitement pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception.

Le fluconazole se trouve dans le lait maternel à des concentrations proches du plasma, de sorte que sa nomination chez les femmes pendant l'allaitement n'est pas recommandée.

Dosage et administration:

Perfusion intraveineuse, injecté à un taux de pas plus de 200 mg / h.

La thérapie peut commencer avant les résultats des semis et d'autres tests de laboratoire. Cependant, le traitement antifongique doit être modifié en conséquence lorsque les résultats de ces études sont connus.

Lors du transfert d'un patient d'un apport intraveineux à un apport oral du médicament ou vice versa, un changement de dose quotidien n'est pas requis.

La solution de fluconazole pour administration intraveineuse contient une solution de chlorure de sodium à 0,9%, ce qui équivaut à 7,7 mmol de sodium dans chaque flacon de 50 ml. Par conséquent, chez les patients qui ont besoin de limiter l'apport de sodium ou de liquide, le taux d'administration de liquide doit être pris en compte.

La dose quotidienne de fluconazole dépend de la nature et de la gravité de l'infection fongique. Dans les infections nécessitant l'utilisation répétée d'un médicament antifongique, le traitement doit se poursuivre jusqu'à la disparition des signes cliniques ou biologiques d'une infection fongique active. Les patients atteints du SIDA et de méningite cryptococcique ou de candidose oropharyngée récurrente réclament habituellement un traitement de soutien.

Application chez les adultes

1. Dans la méningite cryptococcique et les infections cryptococciques d'autres localisations, 400 mg sont habituellement administrés le premier jour, puis le traitement se poursuit à la dose de 200 à 400 mg une fois par jour. Dans le cas du traitement des infections mettant la vie en danger, la dose quotidienne peut être augmentée à 800 mg. La durée du traitement des infections cryptococciques dépend de la présence d'un effet clinique et mycologique; Dans la méningite cryptococcique, le traitement dure habituellement au moins 6-8 semaines.

2. Pour prévenir la récurrence de la méningite cryptococcique chez les patients infectés par le VIH, après l'achèvement du traitement primaire complet, le traitement par fluconazole à la dose de 200 mg / jour peut se poursuivre indéfiniment.

3. Avec la candidémie, la candidose disséminée et d'autres infections candidoses invasives, la dose de saturation est de 800 mg par jour, la dose subséquente de 400 mg par jour. La recommandation générale pour la durée du traitement est de 2 semaines après le premier résultat négatif de l'hémoculture et la disparition des signes et symptômes de la candidémie. La durée du traitement dépend de l'efficacité clinique.

4. La dose de saturation dans le traitement de la candidose oropharyngée est de 200

400 mg le premier jour, la dose suivante: 100-200 mg par jour. La durée du traitement est de 7-21 jours (jusqu'à la rémission de la candidose oropharyngée est atteint). Les patients présentant une atteinte sévère du système immunitaire peuvent nécessiter une période de traitement plus longue.

Avec la candidose atrophique de la cavité buccale associée au port de prothèses dentaires, le médicament est généralement appliqué à la dose de 50 mg une fois par jour pendant 14 jours en association avec des antiseptiques locaux pour le traitement des prothèses.

La dose efficace pour la candidurie est de 200 à 400 mg par jour avec une durée de traitement de 7 à 21 jours. Les patients présentant une atteinte sévère du système immunitaire peuvent nécessiter une période de traitement plus longue.

La dose de saturation dans le traitement de la candidose œsophagienne est de 200 à 400 mg le premier jour, la dose suivante étant de 100 à 200 mg par jour. La durée du traitement est de 14-30 jours (jusqu'à la rémission de la candidose de l'oesophage est atteint). Les patients présentant une atteinte sévère du système immunitaire peuvent nécessiter une période de traitement plus longue.

Prévenir la récidive de la candidose oropharyngée chez les patients infectés par le VIH présentant un risque élevé de récurrence fluconazole appliquer 100-200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine pendant une durée indéterminée chez les patients présentant une immunité chronique faible.

5. Pour la prévention de la candidose chez les patients atteints de tumeurs malignes sur fond de chimiothérapie ou de radiothérapie, la dose recommandée de fluconazole est de 50-400 mg une fois par jour, en fonction du degré de risque d'infection fongique. Pour les patients à haut risque d'infection généralisée, tels que les neutropénies sévères ou persistantes, la dose recommandée est de 400 mg une fois par jour. Fluconazole appliquer quelques jours avant le développement attendu de neutropénie et, après

sur

une augmentation du nombre de neutrophiles de plus de 1000 mm, le traitement se poursuit pendant 7 jours supplémentaires.

6. Avec koshchidioidomycosis, il peut être nécessaire d'utiliser le médicament à une dose de 200-400 mg / jour pendant jusqu'à 2 ans. La durée du traitement est déterminée individuellement; avec coccidioïdomycose il est de 11-24 mois; à l'histoplasmose - 3-17 mois (le passage à la forme orale est possible).Pour certaines infections, en particulier avec des lésions des méninges, une dose de 800 mg par jour peut être envisagée.

Utiliser chez les enfants

Comme pour les infections similaires chez les adultes, la durée du traitement dépend de l'effet clinique et mycologique. Pour les enfants, la dose quotidienne du médicament ne doit pas dépasser celle des adultes. La dose quotidienne maximale est de 400 mg. Fluconazole appliquer quotidiennement une fois par jour.

Quand candidose muqueuses le recommandé dose de fluconazole est

3 mg / kg / jour. Le premier jour, pour atteindre une concentration d'équilibre plus rapide, une dose de choc de 6 mg / kg peut être utilisée.

Pour le traitement de la candidose invasive et de la méningite cryptococcique chez les enfants, la dose recommandée est de 6 à 12 mg / kg / jour, selon la gravité de la maladie.

Pour supprimer la récurrence de la méningite cryptococcique chez les enfants infectés par le VIH, la dose recommandée de fluconazole est de 6 mg / kg / jour.

Pour la prévention des infections fongiques chez les enfants immunodéprimés, chez qui le risque développement de infection associée à neutropénie, développer en résultat

cytotoxique chimiothérapie ou la radiothérapie, le médicament est utilisé pour

3-12 mg / kg / jour en fonction de la manifestations et durée conservation de

neutropénie induite (voir Fig.dose pour les adultes, pour les enfants atteints d'insuffisance rénale - voir la dose pour les patients atteints d'insuffisance rénale).

Utilisation chez les enfants âgés de 4 semaines et moins

Chez les nouveau-nés fluconazole sortir lentement. Au cours des deux premières semaines de la vie, le médicament est administré à la même dose (en mg / kg) que chez les enfants plus âgés, mais à des intervalles de 72 heures. Ne pas dépasser la dose maximale de 12 mg / kg toutes les 72 heures. Les enfants âgés de 3 et 4 semaines la même dose est administrée à un intervalle de 48 heures. Ne pas dépasser la dose maximale de 12 mg / kg toutes les 48 heures.

Application chez les personnes âgées

En l'absence de signes d'insuffisance rénale, le médicament est utilisé à la dose habituelle. Les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml / min) du médicament sont corrigés, comme décrit ci-dessous.

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale

Avec une seule dose d'admission, des changements ne sont pas nécessaires. Chez les patients (y compris les enfants) atteints d'insuffisance rénale, l'administration répétée du médicament doit d'abord recevoir une dose de choc de 50 mg à 400 mg, après quoi la dose quotidienne (en fonction de l'indication) est établie selon le tableau suivant:

Clairance de la créatinine (ml / min)

Pourcentage de dose recommandée

>50

<50 (sans dialyse) Dialyse de routine

100%

50%

100% après chaque dialyse

Les patients sous dialyse régulière devraient recevoir 100% des

dose après chaque séance de dialyse. Les jours où la dialyse n'est pas effectuée, les patients doivent recevoir une dose réduite (en fonction de la clairance de la créatinine) du médicament. Utilisez chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Les données sur l'utilisation du fluconazole chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées. À cet égard, lorsque vous utilisez fluconazole dans cette catégorie de patients, vous devriez être prudent.

Effets secondaires:

La tolérance aux médicaments est généralement très bonne.

Au cours des études cliniques et post-commercialisation (*) portant sur le fluconazole, les effets indésirables suivants ont été observés:

Du système nerveux: maux de tête, étourdissements *, convulsions *, changement de goût *, paresthésie, insomnie, somnolence, tremblements.

De la part du système digestif: douleurs abdominales, diarrhée, flatulence, nausée, dyspepsie *, vomissements *, sécheresse de la muqueuse buccale, constipation.

De la part du système hépatobiliaire: hépatotoxicité, parfois mortelle, augmentation de la concentration de bilirubine, transaminases sériques (alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (ACT), phosphatase alcaline, dysfonctionnement hépatique * * hépatite, nécrose hépatocellulaire * * ictère , cholestase, lésion hépatocellulaire.

Pour la peau: éruption cutanée, alopécie *, lésions cutanées exfoliatives *, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aiguë généralisée.

A partir des organes hématopoïétiques et du système lymphatique *: leucopénie, y compris neutropénie et agranulocytose, thrombocytopénie, anémie.

Du système immunitaire *: anaphylaxie (y compris angioedème, œdème du visage, urticaire, démangeaisons).

Système cardio-vasculaire *: augmentation de l'intervalle QT sur l'ECG, tachycardie ventriculaire du type "pirouette" (torsades de pointes) (voir rubrique "Instructions spéciales").

Du côté du métabolisme *: augmentation de la concentration de cholestérol et de triglycérides dans le plasma sanguin, hypokaliémie.

Du système musculo-squelettique: myalgie.

Autre: faiblesse, asthénie, fatigue, fièvre, augmentation

transpiration, vertige.

Chez certains patients, en particulier avec des maladies graves telles que le SIDA ou le cancer, des modifications de la numération globulaire, de la fonction rénale et hépatique ont été observées avec le fluconazole et des médicaments similaires (voir rubrique "Instructions spéciales"). traitement non installé.

Surdosage:

Des cas d'overdose de fluconazole ont été rapportés, et dans un cas, un patient de 42 ans infecté par le virus de l'immunodéficience humaine a présenté des hallucinations et un comportement paranoïaque après avoir pris 8200 mg de fluconazole. Le patient a été hospitalisé; son état est revenu à la normale dans les 48 heures.

Symptômes: nausée, vomissement, diarrhée, dans les cas graves, convulsions, hallucinations, comportement paranoïaque.

Traitement: traitement symptomatique (y compris mesures de soutien et lavage gastrique).

Le fluconazole est excrété principalement par les reins, de sorte que la diurèse forcée, probablement, peut accélérer l'élimination du médicament. La séance d'hémodialyse de 3 heures réduit la concentration de fluconazole dans le plasma sanguin d'environ 50%.

Interaction:

Une administration unique ou multiple de fluconazole à la dose de 50 mg n'affecte pas le métabolisme de la phénazone lorsqu'ils sont pris simultanément.

L'utilisation simultanée du fluconazole avec les médicaments suivants est contre-indiquée:

Cisapride: avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de cisapride, des réactions indésirables du coeur, y compris une tachycardie ventriculaire du type "pirouette" (torsade de pointes), sont possibles. L'utilisation de fluconazole à la dose de 200 mg / jour et de cisapride à la dose de 20 mg quatre fois par jour entraîne une augmentation marquée des concentrations plasmatiques de cisapride et une augmentation de l'intervalle QT sur l'ECG. L'administration simultanée de cisapride et de fluconazole est contre-indiquée.

Terfénadine: avec l'utilisation simultanée d'agents antifongiques azolés et de terfénadine, des arythmies graves peuvent survenir à la suite d'une augmentation de l'intervalle QT. Lorsque le fluconazole a été pris à la dose de 200 mg / jour, il n'y a pas eu d'augmentation de l'intervalle QT; cependant, l'utilisation du fluconazole à des doses de 400 mg / jour entraîne une augmentation significative de la concentration de terfénadine dans le plasma. L'administration simultanée de fluconazole à la dose de 400 mg / jour ou plus avec la terfénadine est contre-indiquée (voir la section

"Contre-indications"), Le traitement par le fluconazole à des doses inférieures à 400 mg / jour en association avec la terfénadine doit être surveillé attentivement.

Astémisop: l'administration concomitante de fluconazole et d'astémizole ou d'autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 peut s'accompagner d'une augmentation des concentrations sériques de ces agents. Des concentrations réduites d'astémizole dans le plasma sanguin peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT et, dans certains cas, ; cas de développement d'une tachycardie ventriculaire du type "pirouette" (torsade de pointes). L'utilisation simultanée d'astémizole et de fluconazole est contre-indiquée. Pimozide: Bien qu'aucune étude in vitro ou in vivo n'ait été réalisée, l'utilisation simultanée du fluconazole et du pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide. À son tour, une augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement de l'intervalle QT et, dans certains cas, le développement d'une tachycardie ventriculaire de type «pirouette» (torsade de pointes). L'utilisation simultanée de pimozide et de fluconazole est contre-indiquée.

Quinidine: Bien qu'aucune étude in vitro ou in vivo n'ait été réalisée, l'utilisation simultanée du fluconazole et de la quinidine peut également entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de la quinidine est associée à la prolongation de l'intervalle QT et, dans certains cas, au développement d'une tachycardie ventriculaire de type pirouette. L'utilisation simultanée de la quinidine et du fluconazole est contre-indiquée. Euituumiyin: l'application simultanée de fluconazole et d'érythromycine entraîne potentiellement un risque accru de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, tachycardie ventriculaire du type «pirouette» et, par conséquent, arrêt cardiaque soudain. de fluconazole et d'érythromycine est contre-indiqué.

Tofacitinib: l'exposition au tofacitinib augmente avec sa combinaison avec des médicaments qui sont des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 et des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP2C19 (par exemple, fluconazole). Il peut être nécessaire de corriger la dose de tofacitinib.

Des précautions doivent être prises et, éventuellement, des ajustements de dose doivent être faits en utilisant les médicaments suivants et le fluconazole:

Médicaments affectant le fluconazole:

Hydrochlorothiazide: application multiple d'hydrochlorothiazide simultanément avec

Le fluconazole entraîne une augmentation de 40% de la concentration de fluconazole dans le plasma. L'effet de ce degré d'expression n'exige pas de modifier le régime posologique du fluconazole chez les patients recevant des diurétiques en même temps, mais le médecin devrait en tenir compte.

Rifamines: l'application simultanée de fluconazole et de rifampicine entraîne une diminution de 25% de l'ASC et une diminution de 20% de la demi-vie du fluconazole. Chez les patients qui prennent simultanément rifampicine, il est nécessaire d'examiner l'opportunité d'augmenter la dose de fluconazole.

Médicaments affectés par le fluconazole:

Le fluconazole est un puissant inhibiteur du cytochrome P450 de l'isoenzyme CYP2C9 et un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4. En outre, il existe un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques et d'autres médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 en cas d'administration simultanée avec le fluconazole. À cet égard, il convient de veiller à l'utilisation simultanée de ces médicaments, et si nécessaire, de telles associations, les patients doivent être sous étroite surveillance médicale. Il convient de garder à l'esprit que l'effet inhibiteur du fluconazole persiste pendant 4-5 jours après l'arrêt du médicament en raison d'une demi-vie prolongée.

Alfentanil: diminution de la clairance et du volume de distribution, augmentation de la demi-vie de l'alfentanil. Peut-être est-ce dû à l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4 par le fluconazole. Alfventanyl ajustement de la posologie peut être nécessaire. Amitriptyline, nortriptyline: effet accru. La concentration de 5-nortriptyline et / ou de S-amitriptyline peut être mesurée au début du traitement d'association avec le fluconazole et une semaine après l'initiation. Si nécessaire, ajuster la dose d'amitriptyline / nortriptyline.

Amphotéricine B: Dans les études sur les souris (y compris l'immunosuppression), les résultats suivants ont été observés: léger effet additif antifongique dans l'infection systémique causée par Candida albicans, absence d'interaction avec l'infection intracrânienne causée par Cryptococcus neoformans et antagonisme dans l'infection systémique causée par Aspergillus fumigatus . La signification clinique de ces résultats n'est pas claire.

Anticoagulants: comme les autres antifongiques - dérivés azolés, fluconazole, avec une application simultanée de warfarine, augmente le temps de prothrombine (de 12%), ce qui peut entraîner un saignement (hématomes, saignements de nez et tractus gastro-intestinal, hématurie, méléna). Les patients sous anticoagulants coumariniques doivent constamment surveiller le temps de prothrombine. En outre, l'opportunité de corriger la dose de warfarine doit être évaluée.

Azithromycine: avec l'application simultanée du fluconazole en une dose unique de 800 mg d'azithromycine en une dose unique de 1200 mg, aucune interaction pharmacocinétique prononcée entre les deux médicaments n'a été établie.

Beziodiazetes (action courte): après la prise de midazolam, fluconazole

augmente significativement la concentration des effets midazolam et psychomoteurs (plus prononcé lorsque le fluconazole est administré par voie orale que par voie intraveineuse). Si un traitement concomitant par benzodiazépines est nécessaire chez les patients fluconazole, doit être observée en vue d'une réduction correspondante de la dose de benzodiazépine. Avec l'administration simultanée d'une dose unique de triazolam, fluconazole augmente l'ASC du triazolam d'environ 50%, Cmax de 25-32% et Tsh de 25-50% en raison de l'inhibition du métabolisme du triazolam. Vous devrez peut-être ajuster la dose de triazolam.

Carbamazépine: Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et augmente

concentration sérique de carbamazépine de 30%. Il est nécessaire de prendre en considération le risque du développement de la toxicité de la carbamazépine. Il est nécessaire d'évaluer la nécessité de corriger la dose de carbamazépine en fonction de la concentration / effet.

Bloqueurs des canaux Kalyi: certains antagonistes des canaux calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4. Fluconazole augmente l'exposition systémique des antagonistes des canaux calciques. Il est recommandé de contrôler le développement des effets secondaires.

Cyclosporine: Chez les patients ayant un rein transplanté, l'utilisation du fluconazole à la dose de 200 mg / jour entraîne une augmentation lente de la concentration de cyclosporine. Cependant, avec l'administration répétée de fluconazole à une dose de 100 mg / jour, les changements dans la concentration de cyclosporine dans les receveurs de moelle osseuse n'ont pas été observés. Avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de cyclosporine, il est recommandé de surveiller la concentration de cyclosporine dans le sang.

Cyclophosphamide: avec l'utilisation simultanée de cyclophosphamide et de fluconazole, il y a une augmentation des concentrations sériques de bilirubine et de créatinine. Cette association est acceptable compte tenu du risque d'augmentation des concentrations de bilirubine et de créatinine.

Fentanyl: un cas d'issue fatale a été rapporté, possiblement associé à l'administration simultanée de fentanyl et de fluconazole. On suppose que les violations sont associées à une intoxication au fentanyl. Il a été montré que fluconazole prolonge significativement le temps d'excrétion du fentanyl. Il convient de garder à l'esprit qu'une augmentation de la concentration de fentanyl peut entraîner une inhibition de la fonction respiratoire.

Halofantrine: fluconazole peut augmenter la concentration d'halophanthine dans le plasma sanguin en rapport avec l'inhibition de l'isoenzyme CYP3A4. L'utilisation simultanée de fluconazole et d'halofantrine peut augmenter le risque de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsade de pointes) et, par conséquent, arrêter. L'utilisation simultanée de fluconazole et d'halofantrine n'est pas recommandée.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: lorsque le fluconazole est simultanément utilisé avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 (tels que atorvastatine et simvastatine) ou l'isoenzyme CYP2D6 (telle que fluvastatine), le risque de développer une myopathie et une rhabdomyolyse augmente. S'il est nécessaire de traiter simultanément ces médicaments, les patients doivent être observés pour identifier les symptômes de la myopathie et de la rhabdomyolyse. Il est nécessaire de surveiller la concentration de la créatinine kinase. Dans le cas d'une augmentation significative de la concentration de créatinine kinase ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie ou de rhabdomyolyse, le traitement par les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être interrompu.

Lozautai: Le fluconazole inhibe le métabolisme du losartan en son métabolite actif

(E-3174), qui est responsable de la plupart des effets associés à l'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine-P. Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire. Méthadone: fluconazole peut augmenter la concentration plasmatique de méthadone. Un ajustement de la dose de méthadone peut être nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): La Cmax et l'ASC du flurbiprofène sont augmentées de 23 % et 81 %, respectivement. De même, Cmax et AUC

de l'isomère pharmacologiquement actif [8 - (+) - ibuprofène] ont augmenté respectivement de 15% et 82% avec l'utilisation simultanée du fluconazole et de l'ibuprofène racémique (400 mg).

Avec l'utilisation simultanée du fluconazole à la dose de 200 mg / jour et du célécoxib à la dose de 200 mg, la Cmax et l'ASC du célécoxib sont respectivement augmentées de 68% et de 134%. Dans cette combinaison, une réduction de la dose de célécoxib peut être réduite de moitié.

Malgré le manque de recherche ciblée fluconazole peut augmenter l'exposition systémique d'autres AINS métabolisés par l'isoenzyme CYP2C9 (p. naproxène, lornoxicam, meloxicam, diclofénac). Vous devrez peut-être ajuster la dose d'AINS.

Avec l'utilisation simultanée d'AINS et de fluconazole, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter et de contrôler les événements indésirables et la toxicité associés aux AINS.

Contraceptifs oraux: avec l'application simultanée d'un contraceptif oral combiné avec du fluconazole à la dose de 50 mg, il n'y a pas d'effet significatif sur le taux hormonal, alors qu'avec une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole, l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel 40% et 24% respectivement, et avec 300 mg de fluconazole une fois par semaine, l'ASC de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone augmente respectivement de 24% et 13%. Ainsi, l'utilisation répétée de fluconazole à ces doses est peu susceptible d'affecter l'efficacité du contraceptif oral combiné.

Phénytoïne: l'utilisation simultanée de fluconazole et de phénytoïne peut s'accompagner d'une augmentation cliniquement significative de la concentration de phénytoïne. Si l'utilisation simultanée des deux médicaments est nécessaire, la concentration de phénytoïne doit être surveillée et sa dose ajustée en conséquence pour assurer la concentration sérique thérapeutique.

Prednisone: Il ya un rapport sur le développement de l'insuffisance surrénalienne aiguë chez le patient après une transplantation hépatique sur le fond de l'annulation du fluconazole après un traitement de trois mois.Parfois, l'arrêt du traitement par le fluconazole est causé par une augmentation de l'activité de l'isoenzyme CYP3A4, qui a conduit à une augmentation du métabolisme de la prednisone.

Les patients recevant une association médicamenteuse avec la prednisone et le fluconazole doivent faire l'objet d'une surveillance médicale étroite avec le retrait du fluconazole afin d'évaluer l'état du cortex surrénalien.

Rifabutine: l'application simultanée de fluconazole et de rifabutine peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de ce dernier jusqu'à 80%. Avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de rifabutine, des cas d'uvéite sont décrits. Patients recevant simultanément rifabutine et fluconazole, doit être soigneusement observé.

Saquinavir: l'AUC augmente d'environ 50%, la Cmax de 55%, la clairance du saquinavir diminue d'environ 50% en raison de l'inhibition du métabolisme hépatique de l'isoenzyme CYP3A4 et de l'inhibition de la P-glycoprotéine. Vous devrez peut-être ajuster la dose de saquinavir.

Sirolimus: augmentation de la concentration de sirolimus dans le plasma sanguin, vraisemblablement due à l'inhibition du métabolisme du sirolimus par inhibition de l'isoenzyme CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Cette combinaison peut être appliquée avec une correction appropriée de la dose de sirolimus en fonction de l'effet / concentration.

Préparations de sulfonylurée. fluconazole, avec admission simultanée, conduit à une augmentation de la demi-vie des préparations orales de sulfonylurée (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide). Les patients diabétiques peuvent recevoir conjointement du fluconazole et des sulfonylurées orales, mais la possibilité de développer une hypoglycémie doit être envisagée, de plus, un contrôle régulier du glucose dans le sang et, si nécessaire, une correction de la dose de sulfonylurée.

Tacrolimus: l'application simultanée de fluconazole et de tacrolimus (vers l'intérieur) entraîne une augmentation des concentrations sériques de ce dernier jusqu'à 5 fois en inhibant le métabolisme du tacrolimus dans l'intestin via l'isoenzyme CYP3A4. Des modifications significatives de la pharmacocinétique des médicaments n'ont pas été observées avec le tacrolimus par voie intraveineuse. Les cas de néphrotoxicité sont décrits. Les patients prenant simultanément tacrolimus et fluconazole, doit être soigneusement observé. La dose de tacrolimus doit être ajustée en fonction du degré d'augmentation de sa concentration dans le sang.

Zidovudine: en association avec le fluconazole, il y a une augmentation de la Cmax et de l'ASC de la zidovudine de 84% et de 74%, respectivement. Cet effet est probablement dû à une diminution du métabolisme de ce dernier en son principal métabolite. Avant et après le traitement par fluconazole à la dose de 200 mg / jour pendant 15 jours, les patients atteints du SIDA et du complexe lié au SIDA (ARC) présentaient une augmentation significative de l'ASC de la zidovudine (20%).

Les patients recevant cette combinaison devraient être observés pour identifier les effets secondaires de la zidovudine.

Voriconazole (inhibiteur des isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): administration orale simultanée de voriconazole (400 mg toutes les 12 heures le premier jour, puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 2,5 jours) et de fluconazole (400 mg le premier jour, suivi de 200 mg / jour pendant 4 jours) chez 8 hommes en bonne santé ont entraîné une augmentation de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l'ASC du voriconazole en moyenne de 57% (intervalle de confiance 90%: 20%, 107%) et 79% ( Intervalle de confiance de 90%: 40%, 128%), respectivement. Une réduction de la dose et / ou de la fréquence d'utilisation du voriconazole et du fluconazole, qui éliminerait ces effets, n'a pas été établie. Patients recevant simultanément voriconazole et fluconazole, doit être soigneusement observé ..

Instructions spéciales:

Des cas de surinfection provoqués par des souches de Candida autres que Candida albicans, qui ont souvent une résistance naturelle au fluconazole (par exemple, Candida krusei), ont été signalés. Dans de tels cas, une thérapie antifongique alternative peut être nécessaire.

Dans de rares cas, l'utilisation du fluconazole s'est accompagnée de modifications toxiques du foie, y compris de décès, principalement chez les patients atteints de maladies concomitantes graves. Dans le cas des effets hépatotoxiques associés à l'utilisation du fluconazole, leur dépendance apparente à la dose quotidienne totale du médicament, la durée du traitement, le sexe et l'âge du patient n'ont pas été notés. L'effet hépatotoxique du médicament était habituellement réversible; les signes de disparition ont disparu après l'arrêt du traitement. Les patients qui, au moment du traitement médicamenteux, sont affaiblis par des tests de la fonction hépatique, doivent être surveillés afin d'identifier les signes de lésions hépatiques plus graves. S'il y a des signes cliniques ou des symptômes de dommages au foie pouvant être associés à l'utilisation du fluconazole, le médicament doit être jeté.

Comme avec l'utilisation d'autres azoles, fluconazole dans de rares cas, peut provoquer des réactions anaphylactiques.

Au cours du traitement par le fluconazole, des lésions cutanées exfoliatives apparaissent rarement chez les patients, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. Les patients atteints du SIDA sont plus susceptibles de développer des réactions cutanées sévères avec de nombreux médicaments. Lorsqu'un patient développe une éruption cutanée pendant le traitement d'une infection fongique superficielle pouvant être associée à l'utilisation de fluconazole, le médicament doit être jeté. Lorsque des éruptions cutanées apparaissent chez des patients atteints d'infections fongiques invasives ou systémiques, elles doivent être surveillées attentivement et interrompues en cas de lésions bulleuses ou d'érythème exsudatif multiforme.

L'utilisation simultanée du fluconazole à des doses inférieures à 400 mg / jour et de la terfénadine doit être surveillée attentivement.

Comme les autres azoles, fluconazole peut provoquer une augmentation de l'intervalle QT sur l'ECG. Avec le fluconazole, une augmentation de l'intervalle QT et une fibrillation ou un flutter des ventricules étaient très rares chez les patients atteints de maladies graves avec des facteurs de risque multiples tels que cardiopathie organique, troubles de l'équilibre électrolytique et traitement d'accompagnement contribuant au développement de tels troubles.Par conséquent, chez ces patients avec des conditions potentiellement proarythmiques, fluconazole Avec précaution.

Les patients atteints de maladies du foie, du cœur et des reins sont invités à consulter un médecin avant d'utiliser le médicament. Lorsque fluconazole 150 mg est utilisé pour la candidose vaginale, les patients doivent être avertis que l'amélioration des symptômes survient généralement après 24 heures, mais il faut souvent plusieurs jours pour disparaître complètement. Si les symptômes persistent pendant plusieurs jours, vous devriez consulter votre médecin.

La solution pour perfusion de fluconazole est compatible avec les solutions suivantes:

20% de solution de dextrose

La solution de Ringer

La solution de Hartmann

solution de chlorure de potassium dans le dextrose

Solution à 4,2% de bicarbonate de sodium

aminofusine

Solution à 0,9% de chlorure de sodium.

Le fluconazole peut être injecté dans le système de perfusion avec l'une des solutions énumérées ci-dessus. Bien que les cas d'incompatibilité spécifique du fluconazole avec d'autres agents ne soient pas décrits, il n'est toutefois pas recommandé de le mélanger avec d'autres médicaments avant la perfusion.

La preuve de l'efficacité du fluconazole dans le traitement d'autres mycoses endémiques telles que la paracoccidioïdomycose, la sporotrichose et l'histoplasmose est limitée, ce qui ne permet pas de déterminer des recommandations posologiques spécifiques. Fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C9 et un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4. Fluconazole est également un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19. En cas de traitement simultané avec des médicaments ayant un profil thérapeutique étroit, les isoenzymes métabolisées CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, la prudence est recommandée.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Les patients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent des véhicules ou lorsqu'ils travaillent avec des machines, car des étourdissements et des convulsions peuvent survenir pendant le traitement par le fluconazole.

Forme de libération / dosage:

Solution pour perfusions 2 mg / ml.

Emballage:A 50 ml dans des flacons de verre incolore I de classe hydrolytique, hermétiquement fermés avec des bouchons en caoutchouc, sertis avec de l'aluminium ou des bouchons combinés.

Pour 1, 2, 5 ou 10 flacons avec les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C. Ne pas congeler.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002673

Date d'enregistrement:23.10.2014

Le propriétaire du certificat d'inscription:TECHNOLOGIE DES DROGUES, LTD. TECHNOLOGIE DES DROGUES, LTD. Russie

Fabricant: & nbsp

R-PHARM, JSC Russie

Représentation: & nbspR-PHARM, JSC R-PHARM, JSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp22.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Fluconazole (Fluconazole)