Darunavir - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Hilfsstoffe: verkieselte mikrokristalline Cellulose 389,166 mg / 583,750 mg, Siliciumdioxidkolloid 16,667 mg / 25000 mg, Crospovidon 25000 mg / 37,500 mg, Magnesiumstearat 2500 mg / 3,750 mg, Opadrai II orange 85F530007 16.667 mg / 25 mg.

Zusammensetzung von Otpadra II Orange 85F530007: Polyvinylalkohol teilweise hydrolysiert 6,6668 mg / 10,00 mg, Macrogol 3350 3,3667 mg / 5,05 mg, Talkum 2,4667 mg / 3,70 mg, Titandioxid 2,3667 mg / 3,55 mg, Aluminiumlack auf basierter Farbstoff Sonnenuntergang (15-18%) 1.550 mg / 2.325 mg, Aluminiumfirnis basierend auf dem Sonnenuntergangsfarbstoff (38-42%) 0,250 mg / 0,375 mg.

Beschreibung:

Für eine Dosierung von 400 mg. Ovale bikonvexe Tabletten mit einer mit einer Filmschale bedeckten Abschrägung, orange, auf der einen Seite mit "H" graviert und auf der anderen Seite mit "189" graviert. Auf dem Querschnitt ist der Kern der Tablette weiß oder fast weiß in der Farbe.

Für eine Dosierung von 600 mg. Ovale, bikonvexe Tabletten mit einer Filmhülle, orange, graviert "J" auf der einen Seite und graviert "7" auf der anderen Seite. Auf dem Querschnitt ist der Kern der Tablette weiß oder fast weiß in der Farbe.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antivirales [HIV] Mittel

ATX: & nbsp;

J.05.A.E. Proteaseinhibitoren

J.05.A.E.10 Darunavir

Pharmakodynamik:

Darunavir ist ein Inhibitor der Dimerisierung und katalytischen Aktivität der Protease des humanen Immunschwächevirus ichTyp (HIV-1). Das Arzneimittel hemmt selektiv die Spaltung von Polyproteinen Gag-Pol HIV in viral infizierten Zellen verhindert die Bildung von vollwertigen Viruspartikeln.

Darunavir bindet stark an die HIV-1-Protease (K_D 4,5 x 10^-12 M). Darunavir resistent gegen Mutationen, die eine Resistenz gegen Proteasehemmer verursachen. Darunavir hemmt keine der 13 untersuchten humanen Zellproteasen.

Pharmakokinetik:

Absorption

Nach oraler Verabreichung Darunavir schnell im Magen-Darm-Trakt absorbiert. Die maximale Konzentration von Darunavir im Plasma in Gegenwart einer niedrigen Ritonavir-Dosis wird in 2,5 bis 4,0 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von Darunavir (600 mg) betrug bei Einnahme etwa 37% und stieg in Gegenwart von Ritonavir (100 mg zweimal täglich) auf etwa 82%. Die allgemeine pharmakokinetische Wirkung von Ritonavir bestand in einer etwa 14-fachen Erhöhung der Darunavir-Konzentration im Plasma nach Einnahme von 600 mg Darunavir in Kombination mit Ritonavir (100 mg zweimal täglich).

Bei leerem Magen war die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart einer niedrigen Ritonavir-Dosis um 30% niedriger als bei Einnahme zu den Mahlzeiten. Folglich, Darunavir Es sollte während der Mahlzeiten mit Ritonavir eingenommen werden. Die Art der Nahrung beeinflusste die Konzentration von Darunavir im Plasma nicht.

Verteilung

Etwa 95% von Darunavir bindet an Plasmaproteine, vorwiegend mit einem Alpha-1-Säure-Glykoprotein.

Stoffwechsel

In Experimenten im vitro an menschlichen Lebermikrosomen wurde gezeigt, dass Darunavir wird hauptsächlich dem oxidativen Metabolismus unterworfen. Darunavir wird in der Leber weitgehend durch das Cytochrom P-450 System metabolisiert, fast ausschließlich durch Isoenzym CYP3EIN4. Eine Studie, in der gesunde Freiwillige nahmen ¹⁴C-Darunavir zeigte, dass der größte Teil der Radioaktivität im Plasma nach einer Einzeldosis von 400 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir auf das unveränderte Darunavir zurückzuführen war. Mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir wurden beim Menschen identifiziert; die Aktivität all dieser Metaboliten gegen Wildtyp-HIV betrug weniger als 1/10 derjenigen von Darunavir selbst.

Ausscheidung

Nach einer Einzeldosis von 400 mg ¹⁴C-Darunavir und 100 mg Ritonavir waren 79,5% und 13,9% der Radioaktivität wurden in Kot und Urin nachgewiesen. Der Anteil von unveränderter Darunavir betrug etwa 41,2 und 7,7% der Radioaktivität in Kot und Urin. Die endgültige Halbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir etwa 15 Stunden. Die Clearance von Darunavir nach intravenöser Verabreichung von 150 mg betrug 32,8 l / h (ohne Ritonavir) und 5,91 l / h in Gegenwart einer niedrigen Ritonavir-Dosis.

Spezielle Gruppen

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Analysen bei HIV-infizierten Patienten zeigten keine signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Darunavir in der Altersgruppe 18-75 Jahre (12 HIV-infizierte Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurden in diese Analyse eingeschlossen).

Sexuelle Unterschiede

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten bei HIV-infizierten Frauen etwas höhere (16.8%) Konzentrationen von Darunavir als bei HIV-infizierten Männern. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Ergebnisse der Studie mit ¹⁴C-Darunavir in Kombination mit Ritonavir zeigte, dass etwa 7,7% der akzeptierten Dosis von Darunavir unverändert im Urin ausgeschieden wurden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Pharmakokinetik von Darunavir nicht untersucht, aber die pharmakokinetische Analyse der Population zeigte keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Darunavir bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Serumkreatinin-Clearance von 30-60 ml / min, n = 20).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Darunavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie mit mehreren Dosen Darunavir in Kombination mit Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich wurde gezeigt, dass die stabilen pharmakokinetischen Parameter von Darunavirpatienten mit einer Lunge (Klasse A Child-Pugh) und mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Klasse B durch Child-Pugh) waren vergleichbar mit denen bei Gesunden. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurde nicht untersucht.

Indikationen:

Behandlung der HIV-Infektion bei erwachsenen Patienten (in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Medikamenten).

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegenüber Darunavir oder einem in der Zubereitung enthaltenen Hilfsstoff;

- schwerer Grad der Leberinsuffizienz (Klasse C nach Child-Pugh-Klassifikation);

- gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, deren Clearance hauptsächlich durch das Isoenzym des Cytochroms bestimmt wird P-450 3A4, und eine Erhöhung der Plasmakonzentration ist mit ernsten und / oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen verbunden (enger therapeutischer Bereich). Diese Medikamente beinhalten AstemizolAlfuzosin, Sildenafil (verwendet für die Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie), Terfenadin, Midazolam (oral), RifampicinTriazolam, Cisaprid, Pimozid, SertindolZubereitungen, die parfümierte Johanniskraut-Extrakte enthalten, Präparate mit Mutterkornalkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergomethrin), eine Kombination von Lopinavir / Ritonavir, Amiodaron, bepreidil, Chinidin, Lidocain mit systemischer Verabreichung, Simvastatin, Lovastatin, Quetiapin (siehe auch Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Drogen");

- Kinder unter 18 Jahren (für diese Darreichungsform).

Vorsichtig:

- Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und leichter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A und B);

- bei Patienten mit Allergien gegen Sulfonamide;

- Patienten im fortgeschrittenen Alter.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Es gab keine umfassenden Studien von Darunavir bei Schwangeren. Studien an Tieren haben die toxische Aktivität von Darunavir oder negative Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion und die Fruchtbarkeit nicht offenbart.

Die Kombination von Darunavir / Ritonavir-Medikamenten kann schwangeren Frauen nur dann verabreicht werden, wenn der erwartete Nutzen ihrer Verwendung für eine potenzielle Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch eindringen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass das Medikament in die Milch eindringt. Angesichts der Möglichkeit einer HIV-Übertragung in der Muttermilch sowie des Risikos schwerer Nebenwirkungen bei Säuglingen aufgrund der Exposition gegenüber Darunavir erhalten HIV-infizierte Frauen Darunavir, sollte auf das Stillen verzichten.

Dosierung und Verabreichung:

Innerhalb. Eine Droge Darunavir sollte immer in Kombination mit einer niedrigen Dosis von Ritonavir als Mittel zur Verbesserung seiner pharmakokinetischen Eigenschaften sowie in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verordnet werden. Die Möglichkeit der Verschreibung von Ritonavir sollte vor Beginn der Therapie mit Darunavir / Ritonavir in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten zur Einnahme des Medikaments konsultiert werden Darunavir mit einer niedrigen Dosis von Ritonavir spätestens 30 Minuten nach dem Ende der Mahlzeit.

Nach Beginn der Therapie mit dem Medikament Darunavir Patienten sollten die Therapie nicht ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt ändern oder abbrechen.

Erwachsene Patienten:

Patienten, die noch keine HIV-Proteaseinhibitoren erhalten haben	Patienten, die zuvor HIV-Proteasehemmer erhielten
	*Keine Mutationen, die Resistenz gegen Darunavir verursachen :**	mindestens eine Mutation haben, die Resistenz gegen Darunavir verursacht
800 mg einmal täglich in Kombination mit 100 mg Ritonavir während des Essens	800 mg einmal täglich in Kombination mit 100 mg Ritonavir während des Essens	600 mg zweimal täglich in Kombination mit 100 mg Ritonavir während des Essens

* Mutationen, die Resistenz gegen Darunavir verursachen: V11I, V32ich, L33F, ich47V, ich50V, ich54M, ich54L, T74R, L76V, ich84V und L89V

Für Patienten, die zuvor HIV-Proteaseinhibitoren erhalten haben, werden genotypische Assays empfohlen.

Wenn es jedoch nicht möglich ist, genotypische Tests durchzuführen, sollten Patienten, die zuvor keine HIV-Proteasehemmer erhalten haben, eine Kombination von Darunavir / Ritonavir einmal täglich 800 mg / 100 mg einnehmen, und Patienten, die zuvor Proteasehemmer erhalten haben, werden empfohlen die Kombination von Darunavir / Ritonavir 2 mal täglich 600 mg / 100 mg.

Die Art der Nahrung hat keinen Einfluss auf die Absorption von Darunavir. Ritonavir (100 mg) wird als Verstärker der Pharmakokinetik von Darunavir verwendet.

Ältere Patienten

Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten sind begrenzt. Daher sollte die Kombination von Darunavir / Ritonavir bei Patienten dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Informationen zum Einsatz der Kombinationstherapie Darunavir / Ritonavir für schwere Verletzungen der Leberfunktion fehlt; daher ist es nicht möglich, spezifische Empfehlungen für die Dosierung zu geben.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind Dosisänderungen in der Kombination von Darunavir / Ritonavir nicht erforderlich.

Nebenwirkungen:

Die häufigsten Nebenwirkungen während der klinischen Studien und nach der Markteinführung waren: Durchfall, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhoe, Hepatitis und Fieber.

Nebenwirkungen werden in Übereinstimmung mit der System-Organ-Klassifikation und mit der Verteilung entsprechend der Häufigkeit des Auftretens gebracht. In jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: Sehr oft (≥ 1/10 Fälle), häufig (≥ 1/100 und <1/10 Fälle) selten (≥ 1/1000 und <1/100 Fälle), selten (≥ 1/10000 und <1/1000 Fälle) und die Frequenz ist unbekannt (aus den verfügbaren Daten kann die Frequenz nicht geschätzt werden).

System-Organ-Klasse Häufigkeitskategorie	Nebenwirkung
Infektiöse und parasitäre Krankheiten
Selten	Herpetische Infektion.
Verstöße von	Blut und Lymphsystem
Selten	Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie und Leukopenie.
Selten	Eosinophilie.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten	Syndrom der Wiederherstellung der Immunität, (medikamentöse) Überempfindlichkeit.
Störungen des endokrinen Systems
Selten	Hypothyreose, erhöhte Konzentration von Schilddrüsen-stimulierendem Hormon im Blut.
Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung
Häufig	Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipodystrophie, Lipoatrophie), Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie.
Selten	Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, vermindertes / erhöhtes Körpergewicht, Hyperglykämie, Insulinresistenz, verminderte Lipoproteinkonzentrationen mit hoher Dichte, erhöhter Appetit, Polydipsie, erhöhte Lactatdehydrogenaseaktivität im Blut.
Störungen der Psyche
Häufig	Schlaflosigkeit.
Selten	Depression, Orientierungslosigkeit, Angst, Schlafstörungen, abnormale Träume, "alptraumhafte" Träume, verminderte Libido.
Selten	Verwirrung, Stimmungswandel, Angst.
Störungen aus dem Nervensystem
Häufig	Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel.
Selten	Benommenheit, Parästhesien, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörungen, Gedächtnisstörungen, Benommenheit.
Selten	Ohnmacht, Krämpfe, Altersgefühl, Störung des Rhythmus der Schlafphasen.
Störungen seitens des Sehorgans
Selten	Hyperämie der Bindehaut, Trockenheit der Augenschleimhaut.
Selten	Sehbehinderung.
Störungen durch die Organe des Hörens und des Gleichgewichts
Selten	Schwindel.
Herzkrankheit
Selten	Myokardinfarkt, Angina pectoris, QT Zahnvergrößerung auf einem Elektrokardiogramm, Tachykardie.
Selten	Akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Herzklopfen.
Gefäßerkrankungen
Selten	Erhöhter Blutdruck, "Hitzewallungen".
Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe
Selten	Kurzatmigkeit, Husten, Nasenbluten, Halsschmerzen.
Selten	Rhinorrhoe.
Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt
Häufig	Durchfall.
Häufig	Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, erhöhte Aktivität der Amylase im Blut, Verdauungsstörungen, Blähungen, Blähungen.
Selten	Pankreatitis, Gastritis, gastroösophagealen Reflux, Aphthous Stomatitis, Wünsche nach Erbrechen, Trockenheit der Mundschleimhaut, Beschwerden im Bauch, Verstopfung, erhöhte Lipase-Aktivität, Aufstoßen, Empfindlichkeit in der Mundhöhle beeinträchtigt.
Selten	Stomatitis, Erbrechen mit Blut, Cheilitis, Trockenheit der Lippenschleimhaut, Plaque auf der Zunge.
Störungen aus der Leber der Gallenwege
Häufig	Erhöhte Aktivität der Alanin-Aminotransferase.
Selten	Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Lebersteatose, Hepatomegalie, erhöhte Transaminaseaktivität, erhöhte Aktivität der Aspartataminotransferase, erhöhte Bilirubinkonzentration im Blut, erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase im Blut, erhöhte Aktivität der Gammaglutamyltransferase.
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig	Hautausschlag (einschließlich makulärer, makulopapulöser, erythematöser und juckender), Juckreiz.
Selten	Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Pigmentation der Nägel.
Selten	Drogenausschlag mit Eosinophilie und systemischen Manifestationen (DRESS-Syndrom), Stephen-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie.
Frequenz unbekannt	Toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exustematöse Pustulose.
Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes
Selten	Myalgie, Osteonekrose, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Osteoporose, erhöhte Aktivität der Kreatinphosphokinase im Blut.
Selten	Muskuloskeletale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit.
Störungen der Nieren und der Harnwege
Selten	Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, renale Steinkrankheit, erhöhte Kreatinin-Konzentration im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie.
Selten	Verringerte renale Clearance von Kreatinin.
Verletzungen der Genitalien und der Brustdrüse
Selten	Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.
Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort
Häufig	Asthenie, Müdigkeit.
Selten	Fieber, Brustschmerzen, periphere Ödeme, Unwohlsein, Fieber, Reizbarkeit, Schmerzen.
Selten	Schüttelfrost, schlechte Gesundheit, Xerosis der Haut.

Beschreibung einiger Nebenwirkungen

Ausschlag. In klinischen Studien wurde hauptsächlich ein leichter bis mittelschwerer Hautausschlag beobachtet. Der Hautausschlag manifestierte sich normalerweise während der ersten vier Behandlungswochen und verschwand mit fortgesetzter Anwendung des Arzneimittels. Wenn Sie schwere Hautreaktionen entwickeln, lesen Sie den Abschnitt "Spezielle Anweisungen".

In klinischen Studien bei Patienten, die zuvor behandelt wurden, trat der Hautausschlag, unabhängig von seiner Ursache, häufiger mit der Aufnahme von Behandlungsregimen auf Darunavir und Raltegravir, als wenn man Darunavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir einnimmt. Der Ausschlag, der durch die Einnahme der Droge verursacht wurde, erschien mit einer ähnlichen Häufigkeit. Der in klinischen Studien entwickelte Hautausschlag war mild und mäßig und führte nicht zum Abbruch der Therapie.

Lipodystrophie. Kombinierte antiretrovirale Therapie verursacht Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei Patienten mit HIV. Lipodystrophie manifestierte sich in Form von Verlust von peripherem und facialem subkutanem Fett, erhöhtem intraabdominalem und viszeralem Fett, Brustdrüsenhypertrophie und Akkumulation von dorsozervikalem Fett ("Rinderhöcker").

Störungen aus dem Stoffwechsel. Kombinierte antiretrovirale Therapie verursacht Stoffwechselstörungen wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlactatämie.

Störung des Bewegungsapparates. Bei der Verwendung von Proteaseinhibitoren wurde eine erhöhte Aktivität von Kreatinphosphokinase, Myalgie, Myositis und Rhabdomyolyse (selten) beobachtet, insbesondere in Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren. Osteonekrose wurde insbesondere bei Patienten mit erkannten Risikofaktoren mit einer HIV-Erkrankung in einem späteren Stadium oder für eine lange Zeit unter einer kombinierten antiretroviralen Therapie berichtet. Die Häufigkeit von Osteonekrose ist unbekannt.

Syndrom der Wiederherstellung der Immunität. Bei Patienten mit HIV und schwerer Immunschwäche können zu Beginn der kombinierten antiretroviralen Therapie entzündliche Reaktionen auf asymptomatische oder residuale Infektionen auftreten. Es gab auch Autoimmunkrankheiten (zB Morbus Basedow). Die Zeit bis zum Ausbruch der Krankheit kann jedoch variieren, und solche Krankheiten können Monate nach dem Beginn der Therapie beginnen.

Blutung bei Patienten mit Hämophilie. Bei Patienten mit Hämophilie, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten, nahm die Häufigkeit von spontanen Blutungen zu.

Patienten mit Co-Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus und / oder C. Bei Patienten mit diesen Infektionen war ein Anstieg der hepatischen Transaminase-Aktivität häufiger als bei Patienten ohne gleichzeitige virale Hepatitis B oder C.

Überdosis:

Informationen zur akuten Überdosierung bei gleichzeitiger Einnahme von Darunavir in Kombination mit Ritonavir beim Menschen sind begrenzt. Gesunde Freiwillige wurden einmal zu 3200 mg Darunavir in Form einer Lösung und bis zu 1600 mg in Form von Tabletten in Kombination mit Ritonavir genommen, wobei keine nachteiligen Wirkungen festgestellt wurden.

Behandlung. Das spezifische Gegenmittel ist unbekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte eine allgemeine unterstützende Therapie mit Überwachung der grundlegenden physiologischen Parameter durchgeführt werden. Bei entsprechenden Indikationen für den Entzug von nicht resorbiertem Arzneimittel ist es notwendig, Erbrechen einzuleiten. Sie können sich auch bewerben Aktivkohle. Darunavir überwiegend an Plasmaproteine bindet, ist daher eine signifikante Entfernung des Wirkstoffes durch Dialyse unwahrscheinlich.

Interaktion:

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren des Isoenzyms CYP3EIN4. Gleichzeitige Anwendung einer Kombination von Darunavir / Ritonavir und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch Isoenzym metabolisiert werden CYP3EIN4 kann zu einer Erhöhung der Konzentrationen solcher Arzneimittel im Plasma führen, was wiederum die Ursache für die Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkung sowie die Ursache von Nebenwirkungen sein kann.

Die Kombination von Darunavir / Ritonavir sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, deren Clearance weitgehend durch das Isoenzym bestimmt wird CYP3EIN4 und erhöhte Konzentrationen davon im Plasma können schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorrufen (enger therapeutischer Bereich). Diese Medikamente beinhalten Astemizol, Alfuzosin, Sildenafil (verwendet für die Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie), Terfenadin, Midazolam (oral), RifampicinTriazolam, Cisaprid, Pimozid, SertindolZubereitungen, die parfümierte Johanniskraut-Extrakte enthalten, Präparate mit Mutterkornalkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergomethrin), eine Kombination von Lopinavir / Ritonavir, Amiodaron, bepreidil, Chinidin, Lidocain mit systemischer Verabreichung, Simvastatin, Lovastatin, Quetiapin.

Rifampicin ist ein starker Induktor von Enzymen CYP450. Die Kombination von Darunavir / Ritonavir sollte nicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden, da in solchen Fällen die Konzentration von Darunavir im Plasma signifikant verringert werden kann. Eine Folge davon kann ein Verlust der therapeutischen Wirkung des Arzneimittels sein Darunavir.

Die Kombination von Darunavir / Ritonavir sollte nicht gleichzeitig mit Zubereitungen verwendet werden, die Johanniskraut-Extrakt von perforiertem enthalten (Hypericum perforatum), da dies mit einer signifikanten Abnahme der Konzentration von Darunavir im Plasma einhergehen kann, wodurch die therapeutische Wirkung des Medikaments verschwinden kann Darunavir.

Empfehlungen für die gleichzeitige Verwendung mit anderen antiretroviralen Medikamenten

Nukleosid / Nukleotid Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Didanosin

Die Kombination von Darunavir / Ritonavir (600/100 mg 2-mal täglich) mit Didanosin kann ohne Dosisanpassung angewendet werden.

Wie Didanosin Es wird empfohlen, es auf nüchternen Magen zu verwenden, es kann 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Einnahme der Darunavir / Ritonavir-Kombination, die zu den Mahlzeiten eingenommen wird, eingenommen werden.

Tenofovir

Die Ergebnisse der Studie zur Wechselwirkung zwischen Tenofovir (Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg / Tag) und der Kombination von Darunavir / Ritonavir (300 mg / 100 mg zweimal täglich) zeigten, dass die Konzentration von Tenofovir im Plasma um 22% anstieg. Diese Änderung ist klinisch nicht signifikant. Mit der gleichzeitigen Anwendung von Tenofovir und Darunavir änderte sich die renale Ausscheidung beider Medikamente nicht. Tenofovir hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Konzentration von Darunavir im Plasma. Wenn die Kombination gleichzeitig angewendet wird Darunavir Eine Dosisanpassung von Ritonavir und Tenofovir ist nicht erforderlich.

Andere nukleoside Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Andere nukleoside Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (Zidovudin, Zalcitabin, Emtricitabin, Stavudin, Lamivudin und Abacavir) werden hauptsächlich durch die Nieren eliminiert, und daher ist die Wahrscheinlichkeit ihrer Wechselwirkung mit der Darunavir / Ritonavir-Kombination vernachlässigbar.

Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Etravirin

Bei der Untersuchung der Wechselwirkung einer Kombination von Darunavir / Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) und Etravirin wurde eine Abnahme der Etravirinkonzentration um 37% festgestellt, und es wurden keine signifikanten Veränderungen der Konzentration von Darunavir beobachtet. Die Kombination von Darunavir / Ritonavir kann jedoch zweimal täglich mit 200 mg Etravirin ohne Dosisänderung verabreicht werden.

Efavirenz

Es wurde eine Untersuchung der Wechselwirkung zwischen der Darunavir / Ritonavir-Kombination (300 mg / 100 mg zweimal täglich) und Andefavirenz (600 mg einmal täglich) durchgeführt. In Gegenwart von Efavirenz war die Konzentration von Darunavir im Plasma um 13% verringert. Andererseits stieg die Plasmakonzentration von Efavirenz bei gleichzeitiger Anwendung mit der Darunavir / Ritonavir-Kombination um 21%. Diese Interaktion ist klinisch nicht relevant und daher Darunavir / Ritonavir und Efavirenz kann gleichzeitig ohne Korrektur der Dosen der Drogen verwendet werden.

Nevirapin

Die Ergebnisse der Studie zur Wechselwirkung zwischen der Darunavir / Ritonavir-Kombination (400 mg / 100 mg zweimal täglich) und Nevirapin (200 mg zweimal täglich) zeigten, dass die Plasmakonzentrationen von Darunavir nicht von der Anwesenheit von Nevirapin abhängig waren. Bei gleichzeitiger Anwendung mit der Darunavir / Ritonavir-Kombination erhöhte sich die Nevirapin-Plasmakonzentration um 27% (im Vergleich zur Kontrollgruppe). Diese Interaktion wird als klinisch unbedeutend angesehen, und daher die Kombination von Darunavir / Ritonavir und Nevirapin kann gleichzeitig verwendet werden, ohne ihre Dosen zu ändern.

Rilpivirin

Die Ergebnisse der Studie zur Wechselwirkung zwischen Darunavir / Ritonavir (800 mg / 100 mg einmal täglich) und Rilpivirin (150 mg einmal täglich) zeigten keine klinisch signifikante Wirkung auf die Konzentration von Darunavir. Die Rilpivirinkonzentration stieg um 130%. bei gleichzeitiger Anwendung der Darunavir / Ritonavir-Kombination. Diese Interaktion wird als klinisch unbedeutend angesehen, und daher die Kombination von Darunavir / Ritonavir und Rilpivirin kann gleichzeitig verwendet werden, ohne ihre Dosen zu ändern.

Proteaseinhibitoren

Ritonavir

Im Allgemeinen zeigte sich der Effekt der Verbesserung der Pharmakokinetik von Darunavir Ritonavir in der Tatsache, dass die Konzentrationen von Darunavir im Plasma nach zweimaliger Einnahme von Darunavir (600 mg) und 100 mg Ritonavir zweimal täglich um das etwa 14-fache anstiegen. Folglich das Medikament Darunavir sollte in Kombination mit einer niedrigen Dosis von Ritonavir als Verstärker der Pharmakokinetik von Darunavir angewendet werden.

Die Kombination von Lopinavir / Ritonavir

Die Ergebnisse der Studie zur Wechselwirkung zwischen der Darunavir / Ritonavir - Kombination (1200 mg / 100 mg zweimal täglich) oder 1200 mg Darunavir ohne Ritonavir und der Kombination von Lopinavir / Ritonavir (400 mg / 100 mg zweimal täglich oder 533 mg / 133,3) mg zweimal täglich) zeigte, dass in Gegenwart von Lopinavir / Ritonavir die Konzentration von Darunavir im Plasma um 40% sank. Es wird nicht empfohlen, eine Kombination von Lopinavir / Ritonavir gleichzeitig mit der Kombination von Darunavir / Ritonavir zu verwenden.

Saquinavir

Die Untersuchung der Interaktion von Darunavir (400 mg zweimal täglich), Saquinavir (1000 mg zweimal täglich) und Ritonavir (100 mg zweimal täglich) zeigte, dass die Konzentration von Darunavir im Plasma in Gegenwart von Saquinavir und Ritonavir um 26% anstieg; Auf der anderen Seite beeinflusste die Kombination von Darunavir / Ritonavir nicht die Konzentration von Saquinavir im Plasma. Es wird nicht empfohlen, sich zu bewerben Saquinavir gleichzeitig mit der Droge Darunavir unabhängig von der Verwendung einer kleinen zusätzlichen Dosis von Ritonavir.

Atazanavir

Die Untersuchung der Wechselwirkung zwischen der Darunavir / Ritonavir-Kombination (400 mg / 100 mg zweimal täglich) und Atazanavir (300 mg einmal täglich) zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung keine signifikante Veränderung der Konzentrationen von Darunavir und Atazanavir im Plasma. Atazanavir kann gleichzeitig mit der Darunavir / Ritonavir-Kombination angewendet werden.

Indinavir

In einer Studie zur Wechselwirkung zwischen Darunavir / Ritonavir (400 mg / 100 mg zweimal täglich) und Indinavir (800 mg zweimal täglich) nahm die Konzentration von Darunavir im Plasma in Gegenwart von Indinavir und Ritonavir um 24% zu; In Gegenwart der Darunavir / Ritonavir-Kombination erhöhten sich die Plasmakonzentrationen von Indinavir um 23%. In Kombination mit einer Kombination von Darunavir / Ritonavir kann die Dosis von Indinavir bei Patienten, die es nicht vertragen, von 800 mg zweimal täglich reduziert werden zu 600 mg zweimal täglich.

Raltegravir

Derzeit ist die Wirkung von Raltegravir auf die Plasmakonzentrationen von Darunavir klinisch nicht signifikant. Darunavir zusammen mit einer niedrigen Dosis von Ritonavir und Raltegravir kann ohne Dosisanpassung verwendet werden.

Andere Proteasehemmer

Bis heute, die Interaktion zwischen der Kombination Darunavir / Ritonavir und andere HIV-Proteasehemmer als Lopinavir, Saquinavir, Atazanavir und Indinavir, und daher sollten die hier nicht aufgeführten HIV-Proteaseinhibitoren nicht gleichzeitig mit der Darunavir / Ritonavir-Kombination angewendet werden.

Rezeptor-Antagonisten CCR5

Wenn eine Kombination von Darunavir / Ritonavir Maraviroc sollte in einer Dosierung von 150 mg 2 mal täglich verabreicht werden. In einer Studie zur Wechselwirkung zwischen der Darunavir / Ritonavir-Kombination (600 mg / 100 mg zweimal täglich) und Maraviroc (150 mg zweimal täglich) stieg die Konzentration von Maraviroc auf 305%. Die Auswirkungen von Maraviroc auf die Konzentration von Darunavir / Ritonavir wurden nicht beobachtet.

Empfehlungen für die gleichzeitige Verwendung mit Präparaten anderer Klassen

Antiarrhythmika (beprideal, systemisch Lidocain. Chinidin, Amiodaron. Flecainid. Propafenon)

Die Kombination von Darunavir / Ritonavir kann die Serumkonzentrationen von Bepridil, Lidocain, Chinidin, Amiodaron, Flecainid und Propafenon erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Kombination und aufgeführten Antiarrhythmika wird empfohlen, die Konzentrationen dieser Wirkstoffe im Plasma sorgfältig zu überwachen und wenn möglich zu überwachen.

Digoxin

In allen Studien zur Interaktion von Darunavir / Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) und einer Einzeldosis Digoxin (0,4 mg) wurde eine Erhöhung der Endkonzentration von Digoxin im Plasma auf 77% nachgewiesen. Es wird empfohlen, eine Mindestdosis Digoxin zu verabreichen und die Serumkonzentration zu messen, um den gewünschten klinischen Effekt bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir / Ritonavir zu erzielen.

Antikoagulanzien

Die Kombination von Darunavir / Ritonavir kann die Konzentration von Warfarin im Plasma beeinflussen. Bei gleichzeitiger Verwendung von Warfarin und dieser Kombination wird empfohlen, die international normalisierte Beziehung zu überwachen.

Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin)

Phenobarbital und Phenytoin sind Induktoren von Enzymen CYP450. Die Kombination von Darunavir / Ritonavir wird nicht in Kombination mit diesen Arzneimitteln empfohlen, da dies zu einer signifikanten Abnahme der Konzentration von Darunavir im Plasma und folglich zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung führen kann. Die Untersuchung der Wechselwirkung zwischen Darunavir / Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) und Carbamazepin (200 mg zweimal täglich) zeigte, dass sich die Konzentration von Darunavir in diesem Fall nicht ändert, während die Konzentration von Ritonavir um 49% abnimmt. Die Konzentration von Carbamazepin ist um 45% erhöht. Dosisanpassungen für Darunavir / Ritonavir sind nicht erforderlich. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir / Ritonavir und Carbamazepin erforderlich ist, sollten Patienten wegen möglicher Nebenwirkungen von Carbamazepin beobachtet werden. Die Carbamazepin-Konzentrationen sollten gemessen werden, und die Dosis sollte entsprechend den klinischen Manifestationen angepasst werden. Daher können Carbamazepin-Dosen bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir / Ritonavir um 25-50% reduziert werden.

Antidepressiva (TrazodonDesipramin)

Die gemeinsame Anwendung von Darunavir / Ritonavir mit Trazodon und Desipramin kann zu einer Erhöhung der Konzentration von Trazodon und Desipramin im Plasma führen. Dies kann Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie, Ohnmacht verursachen. Falls erforderlich, sollte die gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel und von Darunavir / Ritonavir vorsichtig sein und die Möglichkeit in Betracht ziehen, kleinere Dosen von Trazodon und Desipramin zu verwenden.

Quetiapin

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir / Ritonavir und Quetiapin ist kontraindiziert, da die mit Quetiapin einhergehende Toxizität zunimmt. Ein Anstieg der Konzentration von Quetiapin kann zu Koma führen.

Benzodiazepine (Midazolam parenteral)

Die kombinierte Anwendung von Darunavir / Ritonavir mit parenteral verabreichtem Midazolam kann die Konzentration von Midazolam im Plasma erhöhen.In Kombination sollten eine sorgfältige klinische Überwachung und Notfallmaßnahmen bei Atemdepression oder längerer Sedierung durchgeführt werden. Berücksichtigen Sie die Möglichkeit, die Midazolam-Dosis zu reduzieren, insbesondere bei längerer Therapie. Die Anwendung von Darunavir / Ritonavir mit oralem Midazolam ist kontraindiziert.

Neuroleptika (Risperidon, Thiorazadin)

Wenn Neuroleptika mit Darunavir / Ritonavir kombiniert werden, können ihre Konzentrationen im Plasma ansteigen, was zur gleichzeitigen Anwendung niedrigerer Dosen von Antipsychotika führt.

Anti-Malaria-Medikamente

Bei der Untersuchung der Wechselwirkung zwischen der Darunavir / Ritonavir-Kombination (600/100 mg zweimal täglich) und der Kombination von Artemether / Lumefantrin (80/480 mg, 6 Dosen, die nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden eingenommen wurden) Lumefantrine 2,75-mal, während sich die Wirkung von Darunavir nicht änderte. Die Wirkung von Artemether und seinem aktiven Metaboliten, Dihydroartemizin, nahm um 16% bzw. 18% ab. Kombination der Droge Darunavir und Artemether / Lumefantrin kann ohne Dosisanpassung verwendet werden. Aufgrund der erhöhten Exposition von Lumefantrin sollte diese Kombination jedoch mit Vorsicht angewendet werden.

Colchicin

Wenn Colchicin zusammen mit Darunavir / Ritonavir angewendet wird, kann sich die Colchicin-Konzentration im Plasma erhöhen. Das folgende Schema zur Änderung der Dosis von Colchicin wird empfohlen.Für die Behandlung von Exazerbationen von Gicht bei Patienten, die eine Kombination erhalten

Darunavir / Ritonavir, die empfohlene Dosis von Colchicin beträgt 0,6 mg (1 Tablette), gefolgt von 0,3 mg (eine halbe Tablette) nach 1 Stunde. Der Verlauf der Behandlung sollte nicht früher als 3 Tage später wiederholt werden. Zur Vermeidung von Exazerbationen bei Patienten, die die Darunavir / Ritonavir-Kombination erhalten, beträgt die empfohlene Dosis von Colchicin 0,3 mg jeden zweiten oder jeden zweiten Tag. Für die Behandlung von familiärem Mittelmeerfieber bei Patienten, die die Kombination von Darunavir / Ritonavir erhalten, sollte die Höchstdosis von Colchicin 0,6 mg einmal täglich (oder 0,3 mg zweimal täglich) betragen. Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sollten nicht verschrieben werden Colchicin in Kombination mit Darunavir / Ritonavir.

Blöcke von "langsamen" Kalziumkanälen

Die Konzentrationen im Plasma von "langsamen" Kalziumkanalblockern (z. B. Felodipin, Nifedipin, Nicardipin) können bei gleichzeitiger Anwendung mit einer Kombination von Darunavir / Ritonavir ansteigen. In solchen Situationen ist es notwendig, den Zustand der Patienten genau zu überwachen.

Clarithromycin

Die Untersuchung der Wechselwirkung zwischen der Darunavir / Ritonavir-Kombination (400 mg / 100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zeigte, dass die Konzentration von Clarithromycin im Plasma um 57% anstieg, während die Konzentration von Darunavir unverändert blieb. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird empfohlen, die Dosis von Clarithromycin zu reduzieren.

Dexamethason

Dexamethason, wenn es in den Blutstrom injiziert wird, induziert Isoenzym CYP3EIN4 in der Leber, was zu einer Abnahme der Konzentration im Plasma von Darunavir führt. Dies kann zu einer Verringerung seiner therapeutischen Wirkung führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dexamethason und Darunavir ist Vorsicht geboten.

Boszentan

Bei gleichzeitiger Anwendung von Bosentan und der Kombination von Darunavir / Ritonavir kann die Konzentration von Bosentan im Plasma ansteigen. Patienten, die eine Kombination erhalten Darunavir / Ritonavir für mindestens 10 Tage, die Anfangsdosis von Bosentan ist 62,5 mg jeden zweiten Tag oder jeden zweiten Tag, je nach individueller Verträglichkeit. Für Patienten, die empfangen Bosentan und Beginn der Therapie mit Darunavir / Ritonavir wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen Bosentan mindestens 36 Stunden vor Beginn der Therapie mit Darunavir / Ritonavir. Mindestens 10 Tage nach Beginn der Therapie mit Darunavir / Ritonavir sollte Bosentan in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit jeden zweiten oder jeden zweiten Tag in einer Dosierung von 62,5 mg eingenommen werden.

Fluticason, Budesonid

Bei gleichzeitiger Anwendung von inhaliertem Fluticason und der Kombination von Darunavir / Ritonavir die Konzentration von Fluticason im Plasma kann ansteigen. Eine ähnliche Wechselwirkung kann mit der Verwendung anderer Corticosteroide beobachtet werden, die durch das Enzym P450 mit einem Isoenzym metabolisiert werden CYP3EINB. Budesonid. Es ist ratsam, Arzneimittel zu verwenden, die eine Alternative zu Fluticason sind und kein Substrat darstellen CYP3EIN4 (z.B. Beclomethason).

Antivirale Medikamente mit direkter Wirkung

Boceprevir

In der Studie über die Interaktion zwischen einer Kombination Darunavir / Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) und Boceprevirov (800 mg 3-mal täglich), die Wirkung von Darunavir sank um 44%, und die Wirkung von Bocepreviir um 32% verringert. Daher ist es nicht empfehlenswert, eine Kombination von zu verwenden Darunavir / Ritonavir zusammen mit Bocetrevir.

Telaprevir

In Studien zur Wechselwirkung zwischen Darunavir / Ritonavir (600 mg / 100 mg zweimal täglich) und Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden) nahm die Wirkung von Darunavir um 40% ab und die Wirkung von bodyprevir nahm um 35% ab. Daher wird nicht empfohlen, die Kombination von Darunavir / Ritonavir zusammen mit Telaprevir zu verwenden.

Präparate aus der Gruppe der Statine

Im Stoffwechsel von Statinen, wie z Simvastatin, Rosuvastein und LovastatinEine wichtige Rolle spielt das Isoenzym CYP3EINDaher können ihre Plasmakonzentrationen signifikant erhöht werden, wenn sie gleichzeitig mit einer Kombination von Darunavir / Ritonavir angewendet werden. Erhöhte Konzentrationen von Statinen können Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, verursachen.In Anbetracht dessen wird die gleichzeitige Anwendung von Darunavir / Ritonavir mit Lovastatin, Rosuvastin oder Simvastatin nicht empfohlen.

Die Untersuchung der Wechselwirkung zwischen Atorvastatin (10 mg einmal täglich) und der Kombination von Darunavir / Ritonavir (300 mg / 100 mg zweimal täglich) zeigte, dass in dieser Situation die Konzentration von Atorvastatin im Plasma nur 15% niedriger war als bei Monotherapie mit Atorvastatin (40 mg einmal täglich). Wenn es notwendig ist, gleichzeitig Atorvastatin und eine Kombination von Darunavir / Ritonavir zu verwenden, wird empfohlen, mit einer Dosis von 10 mg Atorvastatin einmal täglich zu beginnen. Dann können Sie die Dosis von Atorvastatin schrittweise erhöhen, wobei Sie sich auf den klinischen Effekt der Therapie konzentrieren. Die Kombination von Darunavir / Ritonavir (600 mg / 100 mg zweimal täglich) erhöht die Konzentration von Pravastatin im Plasma nach der Einnahme einer Dosis dieses Arzneimittels (40 mg) um etwa 80%, aber nur bei einem Teil der Patienten. Wenn ja Um Pravastatin und Darunavir / Ritonavir gemeinsam zu verschreiben, wird empfohlen, mit der Einnahme von Pravastatin aus niedrigstmöglichen Dosen zu beginnen und die Dosen vor dem Auftreten des klinischen Effekts zu erhöhen, um die Manifestation der Nebenwirkungen des Arzneimittels zu kontrollieren. Die Untersuchung der Wechselwirkung zwischen der Darunavir / Ritonavir-Kombination (600 mg / 100 mg zweimal täglich) und Rosuvastatin (10 mg einmal täglich) zeigte eine Erhöhung der Konzentration von Rosuvastatin. Wenn es notwendig ist, gleichzeitig Rosuvastatin und eine Kombination von Darunavir / Ritonavir zu verwenden, wird empfohlen, mit der niedrigsten Rosuvastatindosis zu beginnen und die Dosis allmählich zu erhöhen, um einen klinischen Effekt zu erzielen, wobei die Sicherheit der Therapie ständig überwacht wird.

Blocker₂-gistaminovyh Rezeptoren und Protonenpumpenhemmer

Die Anwendung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) oder Ranitidin (150 mg zweimal täglich) zusammen mit der Kombination von Darunavir / Ritonavir (400 mg / 100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Konzentration von Darunavir im Plasma. Angesichts dieser Daten kann die Kombination von Darunavir / Ritonavir gleichzeitig mit Antagonisten von H verwendet werden₂- Rezeptoren und Protonenpumpenhemmer, ohne die Dosis eines dieser Medikamente zu ändern.

Inhalative Beta-Adrenomimetika (Salmeterol)

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und der Kombination von Darunavir / Ritonavir wird nicht empfohlen, da dies das Risiko von Nebenwirkungen von Salmeterol aus dem kardiovaskulären System erhöhen kann. Intervallverlängerung QTHerzklopfen und Sinustachykardie.

Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus)

Die Konzentrationen im Plasma von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus können zunehmen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit einer Kombination von Darunavir / Ritonavir angewendet werden. In diesen Situationen wird empfohlen, die Konzentration von Immunsuppressiva im Plasma zu überwachen.

Ketoconazol. Itraconazol, Clotrimazol und Voriconazol

Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol und Voriconazol sind starke Inhibitoren des Isoenzyms CYP3EIN4, sowie seine Substrate. Die systemische Anwendung von Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol und Voriconazol zusammen mit der Kombination von Darunavir / Ritonavir kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Darunavir führen. Auf der anderen Seite kann diese Kombination die Plasmakonzentrationen von Ketoconazol oder Itraconazol erhöhen. Dies wurde durch eine Studie der Wechselwirkung zwischen Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) und einer Kombination von Darunavir / Ritonavir (400 mg / 100 mg zweimal täglich) in bestätigt die Konzentrationen von Ketoconazol und Darunavir stiegen um 212% bzw. 42%. Wenn eine Kombination von Darunavir / Ritonavir gleichzeitig mit Ketoconazol oder Itraconazol erforderlich ist, sollte die Tagesdosis von Letzterem 200 mg nicht überschreiten. Die Konzentrationen von Voriconazol im Plasma können in Kombination mit Darunavir / Ritonavir abnehmen. Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit Darunavir / Ritonavir angewendet werden, ist eine gleichzeitige Anwendung nur möglich, wenn der potenzielle Nutzen der Anwendung von Voriconazol das potenzielle Risiko übersteigt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clotrimazol und der Kombination von Darunavir / Ritonavir ist Vorsicht geboten, und es wird empfohlen, den Patienten ständig zu überwachen.

Betablocker (Metoprolol, Timolol)

Die gemeinsame Anwendung von Betablockern und die Kombination von Darunavir / Ritonavir kann zu einer Erhöhung der Konzentration von Betablockern führen. In Kombination mit diesen Arzneimitteln sollte die Kombination und Darunavir / Ritonavir mit Vorsicht und sorgfältiger klinischer Überwachung angewendet werden, und a Dosisreduktion von Beta-Blockern kann auch erforderlich sein.

Methadon

In einer Studie über die Wirkung der Kombination von Darunavir / Ritonavir (600/100 mg 2-mal täglich) auf eine stabile Erhaltungstherapie mit Methadon, eine 16% ige Abnahme der Konzentration Rim Plasma. Basierend auf pharmakokinetischen und klinischen Ergebnissen ist eine Dosisanpassung von Methadon während des Beginns der Therapie mit Darunavir / Ritonavir nicht erforderlich. Es wird jedoch empfohlen, eine klinische Überwachung durchzuführen, da bei einigen Patienten eine Erhaltungstherapie eine Korrektur erfordert.

Buprenorphin / Naloxon

Ergebnisse der Kombination Darunavir / Ritonavir mit Buprenorphin / Naloxon zeigte keinen Effekt von Darunavir / Ritonavir auf die Konzentration von Buprenorphin in Kombination. Die Konzentration des aktiven Metaboliten Buprenorphin - Norbuprenorphin stieg um 46%. Eine Korrektur der Buprenorphin-Dosis war nicht erforderlich. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Darunavir / Ritonavir und Buprenorphin empfohlen wird, führen Sie eine gründliche klinische Überwachung durch.

Östrogenhaltige orale Kontrazeptiva

Die Ergebnisse der Studie über die Wechselwirkung zwischen der Kombination Darunavir / Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) und Ethinylestradiol und Norethisteron zeigen, dass die konstanten Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norethisteron um 44% bzw. 14% reduziert sind. Daher wird empfohlen, alternative nicht-hormonelle Verhütungsmethoden zu verwenden.

Inhibitoren der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE-5)

Bei der Behandlung von erektiler Dysfunktion

Eine Studie untersuchte die Sildenafil-Konzentrationen nach Einnahme einer Dosis dieses Arzneimittels (100 mg) und nach gleichzeitiger Einnahme von 25 mg Sildenafil mit der Darunavir / Ritonavir-Kombination (400 mg / 100 mg zweimal täglich). Die Konzentrationen von Sildenafil waren in beiden Situationen ähnlich. Bei der Anwendung von PDE-5-Hemmern zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der Kombination von Darunavir / Ritonavir ist Vorsicht geboten. Wenn es notwendig ist zu verwenden Darunavir und Ritonavir gleichzeitig mit Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil sollte eine Einzeldosis Sildenafil 48 Stunden lang 25 mg nicht überschreiten, eine Einzeldosis Vardenafil sollte nicht mehr als 2,5 mg innerhalb von 72 Stunden betragen und eine Einzeldosis Tadalafil sollte 10 nicht überschreiten mg innerhalb von 72 Stunden.

Bei der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht ermittelt. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen von Sildenafil (einschließlich Sehstörungen, arterielle Hypotonie, verlängerte Erektion und Ohnmacht). Daher ist die gleichzeitige Anwendung der Kombination von Darunavir / Ritonavir und Sildenafil bei der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert. Zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil bei gleichzeitiger Anwendung mit einer Kombination Darunavir / Ritonavir ist die Dosis von Tadalafil erforderlich. Für Patienten, die eine Kombination erhalten Darunavir / Ritonavir für mindestens eine Woche, sollte die Anfangsdosis von Tadalafil 20 mg einmal täglich mit einer möglichen Erhöhung auf 40 mg einmal täglich auf der Grundlage der individuellen Verträglichkeit sein. Für Patienten, die empfangen Tadalafil und initiieren Therapie mit einer Kombination von Darunavir / Ritonavir, sollten Sie abbrechen Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Beginn der Therapie mit der Darunavir / Ritonavir-Kombination und gleichzeitige Anwendung von Tadalafil sollte während der Einleitung der Therapie mit der Darunavir / Ritonavir-Kombination vermieden werden.1 Woche nach Beginn der Therapie mit einer Kombination von Darunavir / Ritonavir Tadalafil sollte einmal täglich in einer Dosierung von 20 mg I wieder aufgenommen werden, wobei eine mögliche Erhöhung auf 40 mg einmal täglich je nach individueller Verträglichkeit möglich sein sollte.

Rifabutin

Rifabutin ist ein Substrat von Enzymen CYP450. Bei der Untersuchung der Interaktion von Darunavir / Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) und Rifabutin (150 mg jeden zweiten Tag) stieg die Konzentration von Darunavir um 57%. Basierend auf dem Darunavir / Ritonavir-Sicherheitsprofil erfordert eine Erhöhung der Darunavir-Konzentration in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung für Darunavir / Ritonavir. Interaktionsstudien zeigten vergleichbare Konzentrationen mit 300 mg Rifabutin einmal täglich und 150 mg jeden zweiten Tag in Kombination mit Darunavir / Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) sowie eine Erhöhung der Konzentration des aktiven Metaboliten 25-O-Deacetyltribabutin. Wenn diese Kombination verschrieben wird, müssen die Patienten die Dosis von Rifabutin um 75% der üblichen Dosis von 300 mg pro Tag und eine erhöhte Kontrolle der Nebenwirkungen von Rifabutin reduzieren.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Die Studie der Wechselwirkung zwischen Paroxetin (20 mg einmal täglich) oder Sertralin (50 mg einmal täglich) und einer Kombination von Darunavir / Ritonavir (400 mg / 100 mg zweimal täglich), dass die Konzentration von Darunavir im Plasma nicht von der Anwesenheit abhängt von Sertralin oder Paroxetin. Bei einer Kombination von Darunavir / Ritonavir nahmen die Plasmakonzentrationen von Sertralin und Paroxetin dagegen um 49 bzw. 39% ab. In jenen Fällen, in denen selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer gleichzeitig mit dem Medikament angewendet werden müssen Darunavir und Ritonavir ist es notwendig, die Dosis dieser Inhibitoren basierend auf der klinischen Bewertung der antidepressiven Wirkung sorgfältig auszuwählen. Darüber hinaus sollten Patienten, die eine stabile Dosis von Sertralin oder Paroxetin erhalten, die mit einer Kombination von Darunavir / Ritonavir behandelt werden, sorgfältig die Schwere der zugrunde liegenden Wirkung des Antidepressivums überwachen.

Spezielle Anweisungen:

Patienten sollten darüber informiert werden, dass moderne antiretrovirale Medikamente die HIV-Infektion nicht heilen und die Übertragung von HIV nicht verhindern. Patienten sollten die Notwendigkeit angemessener Vorsichtsmaßnahmen erklären.

Ältere Patienten: Informationen zur Behandlung mit der Kombination von Darunavir / Ritonavir-Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sind sehr begrenzt. Bei der Behandlung solcher Patienten mit einem Arzneimittel ist Vorsicht geboten Darunavirweil sie häufiger eine Leberfunktionsstörung haben und häufig an Begleiterkrankungen leiden oder eine Begleittherapie erhalten.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug etwa 37% und stieg nach zweimal täglicher Einnahme von Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir auf etwa 82% an. Der Gesamteffekt der Verbesserung der Pharmakokinetik von Darunavir mit Ritonavir war eine etwa 14-fache Erhöhung der Plasma-Dirunavir-Konzentration nach Einnahme einer Dosis dieses Arzneimittels (600 mg) in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Also, das Medikament Darunavir Es sollte nur in Kombination mit einer niedrigen Dosis von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker eingenommen werden.

Eine Erhöhung dieser Dosis von Ritonavir führt nicht zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration von Darunavir im Plasma, weshalb eine Erhöhung der Ritonavir-Dosis nicht empfohlen wird.

Pillen Darunavir enthalten gelben Farbstoff "sunset sunset" (E110) und können daher allergische Reaktionen hervorrufen.

Schwere Hautreaktionen

Bei 0,4% der Patienten mit Darunavir wurden schwere Hautreaktionen festgestellt, die mit Fieber und / oder einem Anstieg der hepatischen Transaminaseaktivität einhergehen können. Das Steven-Johnson-Syndrom wurde selten beobachtet (<0,1%). In der Zeit nach dem Inverkehrbringen wurde eine toxische epidermale Nekrolyse sehr selten beobachtet (<0,01%). Wenn Anzeichen oder Symptome von schweren Hautreaktionen auftreten (schwerer Ausschlag oder Hautausschlag, begleitet von Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Schmerzen in den Muskeln oder Gelenken, Blasen, Mundhöhle, Konjunktivitis, Hepatitis und / oder Eosinophilie), Einnahme des Arzneimittels Darunavir muss sofort eingestellt werden.

Ein Hautausschlag (aller Art) wurde bei 10,3% der Patienten beobachtet Darunavir. Der Ausschlag war meist leicht oder mäßig und wurde oft während der ersten vier Behandlungswochen beobachtet und nahm mit fortgesetzter Therapie ab. In 0,5% der Fälle war der Ausschlag die Ursache für den Entzug der Darunavir / Ritonavir-Kombination.

Hautausschläge waren häufiger bei Patienten, die beide nahmen Raltegravir und eine Kombination von Darunavir / Ritonavir im Vergleich zu Patienten, die getrennt erhalten wurden Raltegravir und eine Kombination von Darunavir / Ritonavir. Der Hautausschlag, dessen Auftreten mit der Einnahme des Medikaments verbunden war, trat in allen drei Gruppen mit der gleichen Häufigkeit auf. Der Hautausschlag war leicht und mäßig ausgeprägt und beschränkte die Therapie nicht. Der Ausschlag war nicht der Grund für die Abschaffung der Therapie.

Darunavir enthält eine Sulfonamidgruppe. Geplanter Termin Darunavir Patienten mit Allergien gegen Sulfonamide sollten mit Vorsicht angewendet werden. In klinischen Studien zu Darunavir / Ritonavir war das Ausmaß und die Inzidenz von Hautausschlag bei Patienten mit und ohne eine Vorgeschichte von Allergien gegen Sulfonamide ähnlich.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Patienten mit Lebererkrankungen

Daten zur Anwendung von Darunavir / Ritonavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen nicht vor; daher ist es nicht möglich, spezifische Empfehlungen für die Dosierung zu geben. Basierend auf den Daten, dass stabile pharmakokinetische Parameter bei der Anwendung von Darunavir bei Personen mit leichter und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion mit denen gesunder Personen vergleichbar sind, ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht erforderlich.

Hepatotoxizität

Bei Anwendung der Kombination von Darunavir / Ritonavir wird Hepatitis beobachtet, die durch die Einnahme von Medikamenten (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) verursacht wird. Eine Hepatitis wurde bei 0,5% der Patienten beobachtet, die die Kombinationstherapie von Darunavir / Ritonavir erhielten. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, inkl. Bei chronisch aktiver Hepatitis B oder C besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen der Leber.

Vor der Verschreibung der Kombinationstherapie von Darunavir / Ritonavir und während der Behandlung müssen geeignete Laborparameter überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, den Anstieg der ACT / ALT-Aktivität bei Patienten mit chronischer Hepatitis, Zirrhose oder bei Patienten mit erhöhter Transaminase-Aktivität vor Beginn der Therapie und insbesondere in den ersten Monaten der kombinierten Therapie mit Darunavir / Ritonavir.

Im Falle von Leberfunktionsstörungen oder Verschlechterung ihrer Schwere (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme Aktivität und / oder Symptome wie Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit in der Leber, Hepatomegalie) in Betracht gezogen werden die Möglichkeit, die Therapie mit Darunavir / Ritonavir zu unterbrechen oder abzusagen.

Patienten mit Nierenerkrankungen

Nieren spielen eine unbedeutende Rolle bei der Clearance von Darunavir, und daher ist bei Patienten mit Nierenerkrankungen die Gesamtclearance von Darunavir praktisch nicht reduziert. Darunavir und Ritonavir haben einen hohen Grad an Bindung an Plasmaproteine, und daher spielt Hämodialyse oder Peritonealdialyse keine signifikante Rolle bei der Entfernung dieser Medikamente aus dem Körper.

Patienten mit Hämophilie

Bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit HIV-Proteasehemmern behandelt wurden, wurden vermehrt Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen berichtet. Einige dieser Patienten erhielten Gerinnungsfaktor VIII. In mehr als der Hälfte der beschriebenen Fälle wurde die Behandlung mit HIV-Proteaseinhibitoren ohne Unterbrechung fortgesetzt oder nach einer vorübergehenden Suspension wieder aufgenommen. Es wurde ein kausaler Zusammenhang zwischen der Behandlung von HIV-Proteaseinhibitoren und einer erhöhten Blutung bei Hämophiliepatienten vermutet, der Mechanismus einer solchen Verbindung ist jedoch nicht belegt. Patienten mit Hämophilie, die die Kombination von Darunavir / Ritonavir erhalten, sollten über die Möglichkeit einer erhöhten Blutung informiert werden.

Hyperglykämie

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie einschließlich HIV-Proteaseinhibitoren erhielten, wurden neu diagnostizierte Fälle von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Verschlechterung des aktuellen Diabetes mellitus beschrieben. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie schwer und in einigen Fällen von einer Ketoazidose begleitet. Viele Patienten hatten Begleiterkrankungen, von denen einige eine Behandlung mit Arzneimitteln erforderten, die die Entwicklung von Diabetes oder Hyperglykämie fördern.

Umverteilung von Fett und Stoffwechselstörungen

Die kombinierte antiretrovirale Therapie kann bei HIV-infizierten Patienten zu einer Umverteilung des Fettgewebes (Lipodystrophie) führen. Zurzeit liegen keine Daten zu den langfristigen Folgen dieses Phänomens vor, und sein Mechanismus ist weitgehend unklar. Es wurde eine Hypothese über die Beziehung zwischen viszeraler Lipomatose und HIV-Proteaseinhibitoren sowie zwischen Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren von HIV geäußert. Das erhöhte Risiko einer Lipodystrophie ist mit Faktoren wie dem Alter sowie einer Langzeittherapie mit antiretroviralen Medikamenten und den damit verbundenen Stoffwechselstörungen verbunden. In klinischen Studien an HIV-infizierten Patienten, die antiretrovirale Medikamente erhalten, ist darauf zu achten körperliche Zeichen der Fettumverteilung. Es wird empfohlen, den Gehalt an Serumlipiden und Nüchternblutzucker zu messen. Störungen des Fettstoffwechsels sollten mit geeigneten Medikamenten behandelt werden.

Syndrom der Immunreaktivierung

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann es zu Beginn einer kombinierten antiretroviralen Therapie zu einer entzündlichen Reaktion des Körpers auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen kommen, die zu ernsthaften klinischen Komplikationen oder einer Verschlechterung der Symptome führen können. Typischerweise werden solche Reaktionen in den ersten Wochen oder Monaten der kombinierten antiretroviralen Therapie beobachtet. Beispiele umfassen Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und / oder lokale mycobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis (Carinii) jiroveci. Es ist notwendig, die Schwere von irgendwelchen Entzündungssymptomen zu bestimmen und eine geeignete Therapie durchzuführen.

Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barre-Syndrom) wurden vor dem Hintergrund der Wiederherstellung der Immunität beobachtet, jedoch variierte die Zeit der primären Manifestationen, und die Krankheit konnte viele Monate nach Beginn der Therapie auftreten und einen atypischen Verlauf haben.

Osteonekrose

Die Ätiologie der Osteonekrose gilt als multifaktoriell (einschließlich der Verwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwerer Immundefizienz, hoher Body-Mass-Index), Fälle von Osteonekrose wurden bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und / oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie berichtet ( ARVT). Den Patienten sollte geraten werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteife oder Bewegungsschwierigkeiten haben.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren des Isoenzyms CYP3EIN4. Gleichzeitige Anwendung einer Kombination von Darunavir / Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch Isoenzym metabolisiert werden CYP3EIN4, kann zu einer Erhöhung der Konzentration solcher Medikamente im Plasma führen, so dass ihre therapeutischen und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können.

Darunavir wird durch ein Enzym metabolisiert CYP3EIN4. Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die eine HIV-Aktivität induzieren, kann die Clearance von Darunavir erhöhen, was zu einer Abnahme der Konzentration von Darunavir im Plasma führt. Gleichzeitiger Empfang von Darunavir mit Inhibitoren CYP3EIN4 kann die Clearance von Darunavir reduzieren, was zu einer Erhöhung der Konzentration von Darunavir im Plasma führt.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Es gab keine Studien, um die Wirkung von Darunavir / Ritonavir-Kombination auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Mechanismen zu steuern, zu untersuchen. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass bei einigen Patienten während der Behandlung Schwindel beobachtet wurde, einschließlich der Einnahme der Darunavir / Ritonavir-Kombination. Wenn Schwindel auftritt, sollten Sie diese Aktivitäten nicht durchführen.

Formfreigabe / Dosierung:

Filmtabletten, 400 mg und 600 mg.

Verpackung:

Bei der Herstellung auf Heteroos Laos Limited

Für 60 Tabletten in einer Flasche aus Polyethylen hoher Dichte, mit einem Kunststoffdeckel, vor versehentlichem Öffnen durch Kinder geschützt. Die Flasche wird zusammen mit der medizinischen Gebrauchsanweisung in eine Pappschachtel gelegt.

Bei der Herstellung, beim Verpacken und Verpacken auf die Offene Gesellschaft "MAKIZ-PHARMA"

60 Tabletten in einer Dose aus Niederdruck-Polyethylen (HDPE), verschlossen mit einer Abdeckung mit einer ersten Öffnungskontrolle oder in einer Bank, die aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) eingeführt wurde, verschlossen mit einer Kappe aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) mit einem Steuerung erste Autopsie.

Freier Platz in der Bank, falls erforderlich, mit absorbierendem medizinischem Absorptionsmittel aus Baumwolle füllen.

1 Bank zusammen mit Anweisungen für den Einsatz in einer Packung Karton.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 des Jahres.

Verwenden Sie nicht nach dem Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002513

Datum der Registrierung:26.06.2014 / 29.05.2015

Haltbarkeitsdatum:26.06.2019

Datum der Stornierung:2019-06-26

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Heterose Labs LimitedHeterose Labs Limited Indien

Hersteller: & nbsp;

HETERO LABS, Begrenzt Indien

MAKIZ-PHARMA, LLC Russland

Darstellung: & nbsp;Heterose Labs LimitedHeterose Labs LimitedIndien

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;18.03.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Darunavir (Darunavir)