Clarithromycin (Clarithromycin)

Die Verwendung der folgenden Medikamente zusammen mit Clarithromycin ist kontraindiziert im Zusammenhang mit der Möglichkeit, schwere Nebenwirkungen zu entwickeln

Cisaprid, Pimozid, Terfenadin, Astemizol

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit Cisaprid / Pimozid / Terfenadin / Astemizol wurde eine Erhöhung der Konzentration des letzteren im Blutplasma berichtet, was zu einer Verlängerung des Intervalls führen kann QT und das Auftreten von Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern, ventrikulärer Pirouetten-Tachykardie (siehe "Kontraindikationen"),

Alkaloide von Mutterkorn

Bei der kombinierten Verwendung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin sind die folgenden Wirkungen im Zusammenhang mit einer akuten Vergiftung mit Arzneimitteln der Ergotamin-Gruppe möglich: Gefäßkrampf, Ischämie von Gliedmaßen und anderen Geweben, einschließlich des zentralen Nervensystems. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").

Die Wirkung anderer Medikamente auf Clarithromycin

Die folgenden Medikamente haben eine nachgewiesene oder vermutete Wirkung auf die Konzentration von Clarithromycin. Im Fall ihrer kombinierten Verwendung mit Clarithromycin kann eine Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung erforderlich sein.

Präparate, die Induktoren von Isoenzym sind CYP3EIN (z.B, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut entsteint), kann den Stoffwechsel von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu einer subtherapeutischen Konzentration von Clarithromycin führen, was zu einer Verringerung seiner Wirksamkeit führt. Zusätzlich ist es notwendig, die Konzentration des CUR3A-Induktors im Blutplasma zu überwachen, die aufgrund der Hemmung des Isoenzyms ansteigen kann CYP3EIN Clarithromycin. Bei der kombinierten Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin kam es zu einem Anstieg der Rifabutinkonzentration im Plasma und zu einer Abnahme der Serumkonzentration von Clarithromycin mit einem erhöhten Uveitisrisiko.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, RifabutinRifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Systems, wie z Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin kann den Metabolismus von Clarithromycin beschleunigen und somit die Konzentration von Clarithromycin im Blutplasma erniedrigen und den therapeutischen Effekt schwächen und gleichzeitig die Konzentration von 14-OH-Clarithromycin-Metaboliten erhöhen, der ebenfalls mikrobiologisch aktiv ist. Da sich die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin in Bezug auf verschiedene Bakterien unterscheidet, kann die therapeutische Wirkung mit der kombinierten Verwendung von Clarithromycin und Enzyminduktoren abnehmen.

Etravirin

Die Konzentration von Clarithromycin nimmt mit der Anwendung von Etravirin ab, aber die Konzentration des aktiven Metaboliten von 14-OH-Clarithromycin erhöht sich.Da 14-OH-Clarithromycin eine geringe Aktivität gegen Infektionen aufweist MACDie Gesamtaktivität gegen diese Krankheitserreger kann sich daher für die Behandlung ändern MAC Alternative Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol in einer Dosis von 200 mg täglich und Clarithromycin in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich bei 21 gesunden Probanden führte zu einer Erhöhung der minimalen mittleren Gleichgewichtskonzentration von ClarithromycinC_Mindest) und AUC um 33% bzw. 18%. Gleichzeitig beeinflusste die gemeinsame Verabreichung die durchschnittliche Gleichgewichtskonzentration des aktiven Metaboliten von 14-OH-Clarithromycin nicht signifikant. Eine Korrektur der Clarithromycin-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol ist nicht erforderlich.

Ritonavir

Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass eine gemeinsame Einnahme von Ritonavir in einer Dosis von 200 mg alle acht Stunden und von Clarithromycin in einer Dosis von 500 mg alle 12 Stunden zu einer deutlichen Suppression des Metabolismus von Clarithromycin führte. Mit der gemeinsamen Verabreichung von Ritonavir C_mOh Clarithromycin um 31% erhöht, C_Mindest erhöht um 182% und AUC um 77% erhöht. Eine vollständige Unterdrückung der Bildung von 14-OH-Clarithromycin wurde festgestellt. Aufgrund des breiten therapeutischen Spektrums ist eine Dosisreduktion bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist es ratsam, die folgenden Optionen zur Dosisanpassung zu berücksichtigen: Bei einer Kreatinin-Clearance von 30-60 ml / min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50% reduziert werden. Ritonavir sollte nicht zusammen mit Clarithromycin in Dosen über 1 g / Tag eingenommen werden.

Orale hypoglykämische Medikamente / Insulin

Bei der kombinierten Anwendung von Clarithromycin und oralen Antidiabetika und / oder Insulin kann eine ausgeprägte Hypoglykämie beobachtet werden. Vor dem Hintergrund der gleichzeitigen Aufnahme von Clarithromycin und einigen Medikamenten, die die Konzentration von Glucose reduzieren, wie z Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinide und Rosiglitazonkann eine Hemmung des Isoenzyms vorliegen CYP3EIN Clarithromycin, was zu einer Hypoglykämie führen kann. Eine sorgfältige Überwachung der Glukosekonzentration wird empfohlen.

Wirkung von Clarithromycin auf andere Drogen

Antiarrhythmika

Mögliches Auftreten von ventrikulären Tachykardien wie "Pirouette" bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Antiarrhythmika IA Klasse (Chinidin, Procainamid) und Klasse III (Dofetilid, Amiodaron, Sotalol). Wenn Clarithromycin gleichzeitig mit diesen Medikamenten eingenommen wird, sollte das Elektrokardiogramm zur Erhöhung des Intervalls regelmäßig überwacht werden QTund die Serumkonzentrationen dieser Medikamente sollten überwacht werden.

Wechselwirkungen, die durch Isoenzyme verursacht werden CYP3EIN

Gemeinsame Aufnahme von Clarithromycin, von dem bekannt ist, dass es Isoenzyme inhibiert CYP3EINund Drogen, die hauptsächlich durch Isoenzyme metabolisiert werden CYP3EIN, können mit einer gegenseitigen Zunahme ihrer Konzentrationen verbunden sein, die sowohl die therapeutischen als auch die Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können. Clarithromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die Arzneimittel erhalten, bei denen es sich um Isoenzyme handelt CYP3EINbesonders, wenn diese Medikamente einen engen therapeutischen Bereich haben (z. B. Carbamazepin) und / oder von diesem Enzym extensiv metabolisiert werden. Falls erforderlich, sollte eine Dosisanpassung des Arzneimittels mit Clarithromycin durchgeführt werden. Wenn möglich, Überwachung der Serumkonzentrationen von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch Isoenzym metabolisiert werden CYP3EIN.

Auch zu CYP3EIN Agonisten schließen die folgenden Arzneimittel ein, die zur gemeinsamen Verwendung mit Clarithromycin kontraindiziert sind: AstemizolCisaprid, Pimozid,

Terfenadin, Lovastatin, Simvastatin und Mutterkornalkaloide (siehe Abschnitt "Kontraindikationen"). Der Metabolismus der folgenden Medikamente / Klassen wird durch das gleiche Isoenzym durchgeführt CYP3EINwie der Metabolismus von Clarithromycin: Alprazolam, Carbamazepin, Cilostazol, CiclosporinDisopyramid, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazolindirekte Antikoagulantien (z. B. Warfarin), Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Tacrolimus, Triazolam und Vinblastin. Zu Arzneimitteln, die auf ähnliche Weise durch andere Isoenzyme innerhalb des Cytochrom-P450-Systems wechselwirken, Phenytoin, Theophyllin und Valproinsäure.

Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (Statine)

Wie andere Makrolid-Antibiotika, Clarithromycin erhöht die Konzentration von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (zB Lovastatin und Simvastatin). Die kombinierte Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt "Kontraindikationen"), da diese Statine größtenteils durch das Isoenzym metabolisiert werden CYP3EIN4, und die kombinierte Verwendung mit Clarithromycin erhöht ihre Serumkonzentrationen, was zu einem erhöhten Risiko von Myopathie führt. Wenn Clarithromycin angewendet werden muss, sollten Sie die Einnahme von Lovastatin oder Simvastatin für die Dauer der Therapie abbrechen.

Clarithromycin sollte in Kombinationstherapie mit Statinen mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle der Notwendigkeit der gemeinsamen Aufnahme wird empfohlen, die niedrigste Dosis von Statin zu nehmen. Es ist notwendig, Statine zu verwenden, die vom Isoenzym-Metabolismus unabhängig sind CYP3EIN (z.B, Fluvastatin).

Indirekte Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin und Clarithromycin ist eine Blutung möglich, ein deutlicher Anstieg der INR- und Prothrombinzeit. Im Falle der kombinierten Anwendung mit Warfarin oder anderen indirekten Antikoagulanzien ist es notwendig, die INR- und Prothrombinzeit zu überwachen.

Omeprazol

Clarithromycin (500 mg alle 8 Stunden) wurde an gesunden erwachsenen Probanden in Kombination mit Omeprazol (40 mg täglich) getestet. Mit der kombinierten Anwendung von Clarithromycin und Omeprazol stiegen die Plasmakonzentrationen von Omeprazol im Gleichgewicht an (C_max, AUC_0-24 und T_1/2 um 30%, 89% bzw. 34% erhöht). Der durchschnittliche pH-Wert im Magen für 24 Stunden betrug 5,2 bei der Einnahme von Omeprazol allein und 5,7 bei der Einnahme von Omeprazol zusammen mit Clarithromycin.

Sildenafil, TadalafilVardenafil

Jeder dieser Phosphodiesterase-Hemmer wird zumindest teilweise unter Beteiligung eines Isoenzyms metabolisiert CYP3EIN. Zur gleichen Zeit, Isoenzym CYP3EIN kann in Gegenwart von Clarithromycin gehemmt werden. Die kombinierte Anwendung von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil kann zu einer Erhöhung der Hemmwirkung auf Phosphodiesterase führen. Wenn diese Arzneimittel zusammen angewendet werden, sollten Sie die Möglichkeit in Betracht ziehen, die Dosis von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil zu reduzieren.

Theophyllin, Carbamazepin

Mit der kombinierten Anwendung von Clarithromycin und Theophyllin oder Carbamazepin ist eine Erhöhung der Konzentration dieser Medikamente im systemischen Kreislauf möglich.

Tolterodin

Der primäre Metabolismus von Tolterodin erfolgt durch 2D6 Isoform von Cytochrom P450 (CYP2D6). Jedoch, in dem Teil der Bevölkerung, der von Isoenzym beraubt ist CYP2D6 findet der Metabolismus durch Isoenzym statt CYP3EIN. In dieser Population Unterdrückung des Isoenzyms CYP3EIN führt zu deutlich höheren Konzentrationen von Tolterodin im Blutserum. In einer Population mit niedrigem Metabolismus über Isoenzym CYP2D6, eine Dosisreduktion von Tolterodin in Gegenwart von Inhibitoren des Isoenzyms CYP3EIN, sowie Clarithromycin.

Benzodiazepine (z.B. Alprazolam, MidazolamTriazolam)

In Kombination mit Midazolam und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) kam es zu einem Anstieg AUC Midazolam: 2,7-mal nach intravenöser Verabreichung von Midazolam und 7-mal nach oraler Verabreichung. Es ist notwendig, eine gemeinsame orale Verabreichung von Midazolam und Clarithromycin zu vermeiden. Wenn zusammen mit Clarithromycin die intravenöse Form von Midazolam angewendet wird, sollte der Zustand des Patienten sorgfältig auf eine mögliche Dosisanpassung überwacht werden. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen sollten auch für andere Benzodiazepine gelten, die durch das Isoenzym metabolisiert werden CYP3EINeinschließlich Triazolam, Alprazolam. Für Benzodiazepine, deren Ausscheidung nicht vom Isoenzym abhängt CYP3EIN (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam) ist eine klinisch signifikante Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich. Bei der kombinierten Anwendung von Clarithromycin und Triazolam kann das zentrale Nervensystem (ZNS) betroffen sein, beispielsweise Schläfrigkeit und Verwirrtheit. In diesem Zusammenhang wird empfohlen, bei einer gemeinsamen Anwendung die Symptome der ZNS-Störung zu verfolgen. Wechselwirkung mit anderen Drogen Colchicine

Colchicin ist ein Substrat als Isoenzym CYP3EINund das für die Ausscheidung des Arzneimittels verantwortliche Trägerprotein P-Glykoprotein (Pgp). Es ist bekannt, dass Clarithromycin und andere Makrolide hemmen Isoenzym CYP3EIN und Pgp. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin Hemmung Pgp und / oder CYP3EIN kann zu einer verstärkten Wirkung von Colchicin führen. Post-Marketing-Berichte über Fälle von Colchicin-Vergiftung während seiner gleichzeitigen Verabreichung mit Clarithromycin sind häufiger bei älteren Patienten registriert. Einige dieser Fälle traten bei Patienten mit Nierenversagen auf. Wie berichtet, endete in einigen Fällen ein tödlicher Ausgang.

Es sollte die Entwicklung der klinischen Symptome einer Colchicin-Vergiftung überwachen. Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion sollte eine Dosis von Colchicin bei gleichzeitiger Anwendung mit Clarithromycin gesenkt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Colchicin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").

Digoxin

Es wird angenommen dass Digoxin ist ein Substrat für Pgp. Es ist bekannt, dass Clarithromycin hemmt Pgp. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Digoxin Hemmung Pgp Clarithromycin kann zu einer Erhöhung der Wirkung von Digoxin führen. Die gemeinsame Aufnahme von Digoxin und Clarithromycin kann auch zu einer Erhöhung der Serum-Digoxinkonzentration bei Patienten führen. Bei einigen Patienten traten klinische Symptome einer Digoxin-Vergiftung auf, einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Bei der kombinierten Anwendung von Clarithromycin und Digoxin sollte die Konzentration von Digoxin im Serum sorgfältig überwacht werden.

Zidovudin

Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und Zidovudin bei Erwachsenen mit HIV-infizierten Patienten kann zu einer Abnahme der Gleichgewichtskonzentration von Zidovudin führen. Weil das Clarithromycin beeinflusst die Absorption von Zidovudin bei Einnahme, Wechselwirkungen können durch Einnahme weitgehend vermieden werden Clarithromycin und Zidovudin mit einem Intervall von 4 Stunden.

Eine ähnliche Wechselwirkung wurde bei HIV-infizierten Kindern, die eine Kindersuspension von Clarithromycin mit Zidovudin oder Didesoxyinosin einnahmen, nicht beobachtet. Weil das Clarithromycin kann die Resorption von Zidovudin bei gleichzeitiger Verabreichung an Erwachsene bei Erwachsenen stören, ist diese Wechselwirkung mit der Verwendung von Clarithromycin intravenös kaum möglich.

Phenytoin und Valproinsäure

Es gibt Daten über die Wechselwirkungen von Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN (einschließlich Clarithromycin) mit Arzneimitteln, die nicht durch Isoenzym metabolisiert werden CYP3EIN (Phenytoin und Valproinsäure). Für diese Medikamente wird in Kombination mit Clarithromycin empfohlen, ihre Serumkonzentrationen zu bestimmen, da es Berichte über deren Anstieg gibt.

Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen

Atazanavir

Clarithromycin und Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren des Isoenzyms CYP3EIN. Es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Wechselwirkung dieser Medikamente. Die kombinierte Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Atazanavir (400 mg einmal täglich) kann zu einer zweifachen Erhöhung der Wirkung von Clarithromycin und einer Verringerung der Wirkung von Clarithromycin führen 14-OH-Clarithromycin um 70%, mit einer Zunahme AUC Atazanavir um 28%.

Aufgrund der breiten therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisreduktion bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml / min) sollte die Clarithromycin-Dosis um 50% reduziert werden. Bei Patienten mit einer QC von weniger als 30 ml / min sollte die Clarithromycin-Dosis um 75% unter Verwendung der geeigneten Darreichungsform von Clarithromycin reduziert werden. Clarithromycin in Dosen über 1000 mg pro Tag, kann nicht in Verbindung mit Protease-Inhibitoren verwendet werden.

Blöcke von "langsamen" Kalziumkanälen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Blockern von "langsamen" Calciumkanälen, die durch das Isoenzym metabolisiert werden CYP3EIN4 (z.B. Verapamil, Amlodipin, Diltiazem), sollten Sie vorsichtig sein, da das Risiko einer arteriellen Hypotonie besteht. Die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin sowie Blockern von "langsamen" Kalziumkanälen können bei gleichzeitiger Anwendung zunehmen. Arterielle Hypotonie, Bradyarrhythmie und Laktatazidose sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Verapamil möglich.

Itraconazol

Clarithromycin und Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren des Isoenzyms CYP3EIN, die die bidirektionale Wechselwirkung von Drogen bestimmt. Clarithromycin kann die Konzentration von Itraconazol im Blutplasma erhöhen, während Itraconazol kann die Plasmakonzentration von Clarithromycin erhöhen. Patienten nehmen gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin, sollten sorgfältig auf Anzeichen von erhöhten oder verlängerten pharmakologischen Wirkungen dieser Medikamente untersucht werden.

Saquinavir

Clarithromycin und Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren des Isoenzyms CYP3EIN, die die bidirektionale Wechselwirkung von Drogen bestimmt. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinavir (in Weichgelatinekapseln, 1200 mg dreimal täglich) bei 12 gesunden Probanden verursachte einen Anstieg AUC und C_max Saquinavir um 177% bzw. 187% verglichen mit der Verabreichung von Saquinavir allein. Wert AUC und C_mOh Clarithromycin war etwa 40% höher als bei einer Monotherapie mit Clarithromycin. Wenn diese zwei Arzneimittel zusammen für eine begrenzte Zeit in den oben erwähnten Dosen / Formulierungen verwendet werden, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Die Ergebnisse einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen unter Verwendung von Saquinavir in Weichgelatinekapseln entsprechen möglicherweise nicht den Wirkungen, die mit Saquinavir in Hartgelatinekapseln beobachtet wurden. Die Ergebnisse der Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit einer Saquinavir-Monotherapie entsprechen möglicherweise nicht den unter Saquinavir / Ritonavir-Therapie beobachteten Wirkungen. Wenn Sie Saquinavir zusammen mit Ritonavir einnehmen, wirkt sich dies auf die potenzielle Wirkung von Ritonavir aus Clarithromycin.

Verapamil

Bei einer gemeinsamen Aufnahme mit Clarithromycin sind arterielle Hypotonie, Bradyarrhythmie, Laktatazidose möglich.