Clarithromycin (Clarithromycin)

Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und den folgenden Arzneimitteln ist in Verbindung mit der Möglichkeit, schwere Nebenwirkungen zu entwickeln, kontraindiziert

Cisaprid, Pimozid, Terfenadin und Astemizol

Mit der gemeinsamen Verabreichung von Clarithromycin mit Cisaprid, Pimozid, Terfenadin, Astemisol berichteten über erhöhte Plasmakonzentrationen der letzteren, was zu einer Erhöhung des QT-Intervalls und dem Auftreten von Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und ventrikulärer Pirouetten-Tachykardie, führen kann (siehe Kontraindikationen).

Alkaloide von Mutterkorn

Bei der kombinierten Verwendung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin sind die folgenden Wirkungen im Zusammenhang mit einer akuten Vergiftung mit Arzneimitteln der Ergotamin-Gruppe möglich: Gefäßkrampf, Ischämie von Gliedmaßen und anderen Geweben, einschließlich des zentralen Nervensystems. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotalkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").

Die Wirkung anderer Medikamente auf Clarithromycin

Zubereitungen, die Induktoren von CYP3A sind (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut entsteint), kann den Stoffwechsel von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu einer subtherapeutischen Konzentration von Clarithromycin führen, was zu einer Verringerung seiner Wirksamkeit führt. Zusätzlich ist es notwendig, die Konzentration des SURCA-Induktors im Blutplasma zu überwachen, die aufgrund der Hemmung von CYP3A durch Clarithromycin zunehmen kann. Bei der kombinierten Anwendung von Rifabutin und Clarithromycin kam es zu einem Anstieg der Rifabutinkonzentration im Plasma und zu einer Abnahme der Serumkonzentration von Clarithromycin mit einem erhöhten Uveitisrisiko. Die folgenden Medikamente haben eine nachgewiesene oder vermutete Wirkung auf die Konzentration von Clarithromycin im Blutplasma; Im Fall ihrer kombinierten Verwendung mit Clarithromycin kann eine Dosisanpassung oder eine alternative Behandlung erforderlich sein.

Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin

Starke Induktoren des Cytochrom-P450-Systems, wie z Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin können den Metabolismus von Clarithromycin beschleunigen und somit die Konzentration von Clarithromycin im Plasma reduzieren und den therapeutischen Effekt schwächen und gleichzeitig die Konzentration des 14-OH-Clarithromycin-Metaboliten, der auch mikrobiologisch aktiv ist, erhöhen. Da sich die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14-OH-Clarithromycin in Bezug auf verschiedene Bakterien unterscheidet, kann die therapeutische Wirkung mit der kombinierten Verwendung von Clarithromycin und Enzyminduktoren abnehmen.

Etravirin

Die Konzentration von Clarithromycin nimmt mit der Anwendung von Etravirin ab, aber die Konzentration des aktiven Metaboliten von 14-OH-Clarithromycin erhöht sich. Da 14-OH-Clarithromycin eine geringe Aktivität gegen Mycobacterium avium complex (MAC) -Infektionen aufweist, kann sich die Gesamtaktivität gegen diese Pathogene ändern, weshalb eine alternative Behandlung für die MAC-Behandlung erwogen werden sollte.

Fluconazol

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol in einer Dosis von 200 mg täglich und Clarithromycin in einer Dosis von 1 g / Tag möglich eine Zunahme von Css und AUC von Clarithromycin um 33% bzw. 18%. Gleichzeitig beeinflusste die kombinierte Verabreichung die durchschnittliche Gleichgewichtskonzentration des aktiven Metaboliten von 14-OH-Clarithromycin nicht signifikant. Eine Korrektur der Clarithromycin-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol ist nicht erforderlich.

Ritonavir

Die gemeinsame Einnahme von Ritonavir in einer Dosis von 200 mg alle acht Stunden und von Clarithromycin in einer Dosis von 500 mg alle 12 Stunden führte zu einer deutlichen Suppression des Metabolismus von Clarithromycin. Mit der gemeinsamen Verabreichung von Ritonavir CmClarithromycin stieg um 31%, Css um 182% und AUC um 77%. Eine vollständige Unterdrückung der Bildung von 14-OH-Clarithromycin wurde festgestellt. Aufgrund der breiten therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisreduktion bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist es ratsam, folgende Optionen zur Dosisanpassung in Betracht zu ziehen: Bei einer Kreatinin-Clearance von 30-60 ml / min sollte die Clarithromycin-Dosis um 50% reduziert werden; Wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml / min beträgt, sollte die Clarithromycin-Dosis um 75% reduziert werden. Ritonavir sollte nicht zusammen mit Clarithromycin in Dosen über 1 g / Tag eingenommen werden.

Orale hypoglykämische Mittel und Insulin

Bei der kombinierten Anwendung von Clarithromycin und oralen Antidiabetika und / oder Insulin kann eine ausgeprägte Hypoglykämie beobachtet werden. Vor dem Hintergrund der gleichzeitigen Aufnahme von Clarithromycin und einigen Medikamenten, die die Konzentration von Glucose reduzieren, wie z Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinide und Rosiglitazonkann es zu einer Hemmung des CYP3A-Isoenzyms mit Clarithromycin kommen, was zu einer Hypoglykämie führen kann. Eine sorgfältige Überwachung der Glukosekonzentration wird empfohlen.

Wirkung von Clarithromycin auf andere Drogen

Antiarrhythmika (Chinidin und Disopyramid)

Mögliches Auftreten von ventrikulären Tachykardien vom Typ "Pirouette" bei kombinierter Anwendung von Clarithromycin und Chinidin oder Disopyramid. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln sollte das Elektrokardiogramm regelmäßig überwacht werden, um das QT-Intervall zu erhöhen, und die Serumkonzentrationen dieser Arzneimittel sollten überwacht werden.

Wechselwirkungen, die durch das Isoenzym CYP3A verursacht werden

Die kombinierte Anwendung von Clarithromycin, von dem bekannt ist, dass es das CYP3A-Isoenzym inhibiert, und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch das CYP3A-Isoenzym metabolisiert werden, kann mit einer gegenseitigen Zunahme ihrer Konzentrationen einhergehen, was sowohl die therapeutischen als auch die Nebenwirkungen verstärken oder verlängern kann. Clarithromycin sollte bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die Substrate des Isoenzyms CYP3A sind, mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere wenn diese Arzneimittel einen engen therapeutischen Bereich haben (z. B. Carbamazepin) und / oder von diesem Enzym extensiv metabolisiert werden. Bei Bedarf sollte eine Dosisanpassung des Arzneimittels mit Clarithromycin durchgeführt werden. Wenn möglich, Überwachung der Serumkonzentrationen von Arzneimitteln, hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert.

Der Metabolismus der folgenden Medikamente / Klassen wird durch das gleiche Isoenzym CYP3A wie der Metabolismus von Clarithromycin durchgeführt, zum Beispiel Alprazolam, Carbamazepin, Cilostazol, CiclosporinDisopyramid, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazolindirekte Antikoagulantien (z. B. Warfarin), Chinidin, Rifabutin, Sildenafil, Tacrolimus, Triazolam und Vinblastin. Zu den CYP3A-Agonisten gehören auch die folgenden Arzneimittel, die für die gemeinsame Anwendung mit Clarithromycin kontraindiziert sind: AstemizolCisaprid, Pimozid, Terfenadin, Lovastatin, Simvastatin und Mutterkornalkaloide (siehe Abschnitt "Kontraindikationen"). Zu Arzneimitteln, die auf ähnliche Weise durch andere Isoenzyme innerhalb des Cytochrom-P450-Systems wechselwirken, Phenytoin, Theophyllin und Valproinsäure.

Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (Statine)

Die kombinierte Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen"), da diese Statine durch das CYP3A4-Isoenzym stark metabolisiert werden und die gleichzeitige Anwendung mit Clarithromycin ihre Serumkonzentrationen erhöht, was zu einem erhöhten Risiko für Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse führt. Es gibt Berichte über Rhabdomyolyse bei Patienten, die sich einer Rhabdomyolyse unterziehen Clarithromycin zusammen mit diesen Drogen. Wenn Clarithromycin angewendet werden muss, sollten Sie die Einnahme von Lovastatin oder Simvastatin für die Dauer der Therapie abbrechen. Clarithromycin sollte mit Vorsicht in der Kombinationstherapie mit Statinen verwendet werden. Im Falle der Notwendigkeit der gemeinsamen Aufnahme wird empfohlen, die niedrigste Dosis von Statin zu nehmen. Es ist notwendig, Statine zu verwenden, die unabhängig vom Metabolismus von CYP3A sind (z. B. Fluvastatin).

Indirekte Antikoagulanzien

Mit der gemeinsamen Gabe von Warfarin und Clarithromycin, Blutung, ist eine deutliche Erhöhung der international normalisierten Ratio (MNO) und der Prothrombinzeit möglich. Im Falle der kombinierten Anwendung mit Warfarin oder anderen indirekten Antikoagulanzien ist es notwendig, die INR- und Prothrombinzeit zu überwachen.

Omeprazol

Mit der kombinierten Verwendung von Clarithromycin und Omeprazol, eine Erhöhung der Gleichgewicht Plasmakonzentration von Omeprazol (C_max 5 AUC_0-24 und T_1/2 um 30%, 89% bzw. 34% erhöht). Der durchschnittliche pH-Wert des Magens für 24 Stunden betrug 5,2 bei Einnahme von Omeprazol allein und 5,7 bei der Einnahme von Omeprazol zusammen mit Clarithromycin.

Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil

Jeder dieser Phosphodiesterase-5-Inhibitoren wird zumindest teilweise durch CYP3A metabolisiert. Gleichzeitig kann CYP3A in Gegenwart von Clarithromycin inhibiert werden. Die kombinierte Anwendung von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil kann zu einer Erhöhung der hemmenden Wirkung auf Phosphodiesterase führen. Wenn Sie diese Medikamente zusammen mit Clarithromycin verwenden, sollten Sie die Möglichkeit in Betracht ziehen, die Dosis von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil zu reduzieren.

Theophyllin, Carbamazepin bei der kombinierten Anwendung von Clarithromycin und Theophyllin oder Carbamazepin ist eine Erhöhung der Konzentration dieser Medikamente im systemischen Kreislauf möglich.

Tolterodin

Der primäre Metabolismus von Tolterodin erfolgt über die 2D6 Cytochrom P450 Isoform (CYP2D6). In dem Teil der Bevölkerung, in dem das Isoenzym CYP2D6 fehlt, erfolgt der Metabolismus jedoch über CYP3A. In dieser Bevölkerungsgruppe führt die Suppression von CYP3A zu signifikant höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin. In einer Population mit einem niedrigen Metabolisierungslevel über CYP2D6 konnte eine Dosisreduktion von Tolterodin in Gegenwart von CYP3A-Inhibitoren, wie z Clarithromycin.

Benzodiazepine (z.B. Alprazolam, MidazolamTriazolam)

In Kombination mit Midazolam und Clarithromycintabletten (500 mg zweimal täglich) wurde eine AUC von Midazolam beobachtet: 2,7 Mal nach intravenöser Gabe von Midazolam und 7 Mal nach oraler Gabe. Es ist notwendig, eine gemeinsame orale Verabreichung von Midazolam und Clarithromycin zu vermeiden. Wenn zusammen mit Clarithromycin die intravenöse Form von Midazolam angewendet wird, sollte der Zustand des Patienten sorgfältig auf eine mögliche Dosisanpassung überwacht werden. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen sollten auch für andere Benzodiazepine gelten, die von CYP3A metabolisiert werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, deren Ausscheidung nicht von CYP3A (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam) ist eine klinisch signifikante Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.

Wenn zusammen verwendet, Clarithromycin und Triazolam mögliche Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS), wie Schläfrigkeit und Verwirrung. In diesem Zusammenhang wird empfohlen, bei einer gemeinsamen Anwendung die Symptome der ZNS-Störung zu verfolgen.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Colchicin

Colchicin ist ein Substrat sowohl für CYP3A als auch für Transporterproteine, P-Glycoprotein (Pgp). Es ist bekannt, dass Clarithromycin und andere Makrolide hemmen CYP3A und Pgp. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von Pgp und / oder CYP3A zu einer erhöhten Wirkung von Colchicin führen. Klinische Symptome einer Colchicin-Intoxikation sollten überwacht werden, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Todesfälle werden berichtet).

Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion sollte eine Dosis von Colchicin bei gleichzeitiger Anwendung mit Clarithromycin gesenkt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Colchicin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").

Digoxin

Es wird angenommen dass Digoxin ist das Substrat von Pgp. Es ist bekannt, dass Clarithromycin hemmt Pgp. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Digoxin kann die Hemmung von Pgp mit Clarithromycin zu einer Erhöhung der Wirkung von Digoxin führen. Die kombinierte Verwendung von Digoxin und Clarithromycin kann auch zu einer Erhöhung der Serum-Digoxinkonzentration führen. Bei der kombinierten Anwendung von Clarithromycin und Digoxin sollte die Konzentration von Digoxin im Blutserum sorgfältig überwacht werden (möglicherweise die Entwicklung von potenziell tödlichen Arrhythmien).

Zidovudin

Die gleichzeitige orale Verabreichung von Clarithromycin- und Zidovudintabletten bei erwachsenen HIV-infizierten Patienten kann zu einer Abnahme der Gleichgewichtskonzentration von Zidovudin führen. Weil das Clarithromycin beeinflusst die Absorption von Zidovudin bei oraler Einnahme, Wechselwirkungen können durch Einnahme weitgehend vermieden werden Clarithromycin und Zidovudin mit einem Intervall von 4 Stunden.

Phenytoin und Valproinsäure

Es gibt Daten über die Wechselwirkungen von CYP3A - Inhibitoren (einschließlich Clarithromycin) mit Arzneimitteln, die nicht durch CYP3A metabolisiert werden (Phenytoin und Valproinsäure). Für diese Medikamente wird in Kombination mit Clarithromycin empfohlen, ihre Serumkonzentrationen zu bestimmen, da es Berichte über deren Anstieg gibt.

Bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen

Atazanavir

Clarithromycin und Atazanavir sind beide Substrate und Inhibitoren von CYP3A. Es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Interaktion dieser Medikamente.Die kombinierte Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Atazanavir (400 mg einmal täglich) kann zu einem zweifachen Anstieg der Wirkung von Clarithromycin und einer Verringerung der Wirkung von 14-OH-Clarithromycin um 70% mit einer Zunahme führen in der AUC von Atazanavir um 28%. Aufgrund der breiten therapeutischen Breite von Clarithromycin ist eine Dosisreduktion bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml / min) sollte die Clarithromycin-Dosis um 50% reduziert werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min sollte die Clarithromycin-Dosis um 75% reduziert werden. unter Verwendung der geeigneten Form von Clarithromycin. Clarithromycin in Dosen über 1000 mg pro Tag, kann nicht in Verbindung mit Protease-Inhibitoren verwendet werden.

Blöcke von "langsamen" Kalziumkanälen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Blockern von "langsamen" Calciumkanälen, die durch das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (zB Verapamil, Amlodipin, Diltiazem), sollten Sie vorsichtig sein, da das Risiko einer arteriellen Hypotonie besteht. Die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin sowie Blockern von "langsamen" Kalziumkanälen können bei gleichzeitiger Anwendung zunehmen. Arterielle Hypotonie, Bradyarrhythmie und Laktatazidose sind bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Verapamil möglich.

Itraconazol

Clarithromycin und Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, die bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen bestimmen. Clarithromycin kann die Konzentration von Itraconazol im Plasma erhöhen, während Itraconazol kann die Plasmakonzentration von Clarithromycin erhöhen. Patienten gleichzeitig nehmen Itraconazol und Clarithromycin, sollten sorgfältig auf Anzeichen von erhöhten oder verlängerten pharmakologischen Wirkungen dieser Medikamente untersucht werden.

Saquinavir

Clarithromycin und Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A, die bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen bestimmen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) und Saquinavir (in Weichgelatinekapseln, 1200 mg dreimal täglich) ist eine Erhöhung der AUC und Css von Saquinavir um 177% bzw. 187% im Vergleich zur Verabreichung von Saquinavir allein. Die AUC- und Css-Werte von Clarithromycin waren etwa 40% höher als bei einer Clarithromycin-Monotherapie. Wenn diese zwei Arzneimittel zusammen für eine begrenzte Zeit in den oben erwähnten Dosen / Dosierungsformen verwendet werden, ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.